劉 桂，李萬(wàn)浪，巫佳明

(廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院胃腸外科，廣西 柳州 545006)

進(jìn)展期胃癌圍術(shù)期三聯(lián)序貫區(qū)域化療的效果

劉 桂，李萬(wàn)浪，巫佳明

(廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院胃腸外科，廣西 柳州 545006)

目的 探討進(jìn)展期胃癌圍術(shù)期三聯(lián)序貫區(qū)域化療的臨床效果。方法回顧性分析2005-2007年85例進(jìn)展期(Ⅱ、Ⅲ期)胃癌患者的臨床資料，根據(jù)患者意愿非隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組。治療組44例術(shù)前經(jīng)數(shù)字減影血管造影(DSA)選擇性動(dòng)脈插管化療1～2次，1周后行胃癌根治術(shù)(D2)，術(shù)中施行腹腔溫?zé)峁嘧⒒煵仓没煴?，術(shù)后1～2周經(jīng)化療泵行灌注化療。對(duì)照組41例行胃癌根治術(shù)(D2)+術(shù)后全身靜脈化療。比較兩組的根治性切除率，術(shù)后并發(fā)癥，局部復(fù)發(fā)率，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，1、3及5年生存率。結(jié)果兩組間術(shù)后并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療組根治性切除率、局部復(fù)發(fā)、肝轉(zhuǎn)移和腹腔轉(zhuǎn)移率(88.6%、18.2%、15.9%和22.7%)與對(duì)照組(58.5%、39.0%、36.6%和43.9%)分別比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療組3、5年生存率為81.8%、56.8%，高于對(duì)照組的51.2%、34.1%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論胃癌圍術(shù)期三聯(lián)序貫化療安全可行，可顯著減少局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高生存率。

胃癌；三聯(lián)序貫區(qū)域化療；圍術(shù)期

胃癌是我國(guó)消化道常見惡性腫瘤，盡管其發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，但仍然位列常見癌癥死亡率第二位。外科手術(shù)切除是唯一可以根治胃癌的方法，但因胃癌不易早期診斷，確診時(shí)大多數(shù)病患多處于進(jìn)展期，表現(xiàn)為局部外侵或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，故預(yù)后甚差。盡管手術(shù)方式不斷改進(jìn)，胃癌術(shù)后5年生存率仍然徘徊于20%～30%[1]。近來(lái)，如何聯(lián)合根治手術(shù)以外的治療方法，提高胃癌的治療效果，改善患者的預(yù)后，成為胃癌綜合治療的研究熱點(diǎn)。本院2005-2007年對(duì)Ⅱ、Ⅲ期胃癌行圍術(shù)期三聯(lián)序貫區(qū)域化療，取得良好效果，現(xiàn)將其治療結(jié)果分析如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組共85例，所有患者karnofsky評(píng)分＞90分，術(shù)前均行胃鏡活檢證實(shí)為胃癌，血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能正常，并經(jīng)增強(qiáng)CT檢查進(jìn)行臨床分期，根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)胃癌TNM分期(2010年第7版)證實(shí)為進(jìn)展期胃癌(T2-4N1-3M0)Ⅱ、Ⅲ期，排除肝、肺等遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移、腹水、上消化道大出血等并發(fā)癥；排除既往放療、化療者。根據(jù)患者知情同意的原則，非隨機(jī)分為治療組44例，其中男性34例，女性10例，年齡34～73歲，平均56.9歲；腺癌19例，黏液腺癌16例，未分化癌9例；臨床分期中Ⅱ期21例，Ⅲ期23例。對(duì)照組41例，其中男性29例，女性12例，年齡42～75歲，平均57.8歲；腺癌23例，黏液腺癌11例，未分化癌7例；臨床分期中Ⅱ期22例，Ⅲ期19例。兩組患者的年齡、組織學(xué)類型、TNM分期等因素比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組完善檢查后經(jīng)數(shù)字減影血管造影(DSA)行選擇性動(dòng)脈插管化療。采用Seldinger法經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈插管，根據(jù)腫瘤部位不同導(dǎo)管超選至胃左動(dòng)脈(賁門、胃體小彎側(cè))、胃右動(dòng)脈(胃體小彎側(cè)、胃竇)、胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈(胃竇)，經(jīng)導(dǎo)管注入化療藥物(吡柔比星40 mg/m2、奧沙利鉑130 mg/m2和5-氟脲嘧啶750 mg/m2，均稀釋至60 ml)。根據(jù)患者情況兩周內(nèi)行胃癌根治術(shù)(D2)。術(shù)畢關(guān)腹前，將無(wú)菌蒸餾水3 000 ml加入順鉑100 mg，加熱至43℃后分次灌入腹腔，腹腔內(nèi)放置溫度計(jì)監(jiān)測(cè)灌注液溫度，灌注液的溫度持續(xù)保持在41℃～43℃，維持30 min后吸出灌注液。選擇胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈或胃右動(dòng)脈殘端逆行插管至腹腔干動(dòng)脈置泵，經(jīng)管內(nèi)注入亞甲藍(lán)觀察著色范圍調(diào)整插管深度，殘端結(jié)扎固定。導(dǎo)管連接泵體埋于切口旁腹直肌前鞘前方。術(shù)后7～10 d，根據(jù)病患情況經(jīng)化療泵注入化療藥物(吡柔比星40 mg/m2、奧沙利鉑130 mg/m2和5-氟脲嘧啶750 mg/m2，均稀釋至60 ml)。1個(gè)月為一個(gè)療程，共6個(gè)療程。對(duì)照組延續(xù)傳統(tǒng)治療方法，行胃癌根治術(shù)(D2)，術(shù)后7～10 d行全身靜脈化療(吡柔比星40 mg/m2d1、奧沙利鉑130 mg/m2d1和5-氟脲嘧啶400 mg/m2d1-5，3周為一個(gè)療程，共6個(gè)療程)。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組根治性切除率，術(shù)后并發(fā)癥，局部復(fù)發(fā)率，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，1年、3年及5年生存率。

1.4 隨訪 本組病例除死亡外均隨訪滿5年。主要觀察患者的腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況及生存情況。以胃鏡及活檢病理檢查、腹部CT或胸片等檢查發(fā)現(xiàn)消化道、淋巴結(jié)、鄰近及遠(yuǎn)處臟器出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移征象時(shí)即認(rèn)定腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。術(shù)后2年內(nèi)6個(gè)月復(fù)查1次，2年后每年復(fù)查一次。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 兩組患者在根治性切除率、術(shù)后局部復(fù)發(fā)率、肝臟轉(zhuǎn)移率和腹腔轉(zhuǎn)移率方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組除術(shù)后1年生存率外，術(shù)后3年、5年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者根治性切除率、術(shù)后復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率和生存率比較[例(%)]

2.2 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較 治療組術(shù)后發(fā)生吻合口瘺1例，十二指腸殘端瘺1例，肺炎2例，不全性粘連性腸梗阻2例，并發(fā)癥發(fā)生率為13.6%。對(duì)照組術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺2例，胰瘺1例，肺炎1例，不全性粘連性腸梗阻4例，并發(fā)癥發(fā)生率為19.5%。兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 0.533，P=0.466)。所有并發(fā)癥經(jīng)非手術(shù)治療痊愈，無(wú)手術(shù)或住院死亡。

3 討論

進(jìn)展期胃癌傳統(tǒng)的治療觀念多為胃癌根治手術(shù)加術(shù)后行常規(guī)靜脈化療，但療效不盡如人意。其原因與進(jìn)展期胃癌手術(shù)根治切除率低，腫瘤細(xì)胞種植及胃癌術(shù)后原發(fā)腫瘤病灶周圍動(dòng)靜脈、淋巴管在手術(shù)過(guò)程中已離斷，手術(shù)后致密的粘連包裹形成，化療藥物在殘留的微小癌灶周圍難以達(dá)到有效的治療濃度有關(guān)。而區(qū)域性化療的理論基礎(chǔ)是：顯著提高腫瘤區(qū)域內(nèi)化療藥物的濃度，增加化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞直接的細(xì)胞毒作用，從而明顯提高治療效果，降低化療藥物的全身毒副反應(yīng)[2]。

3.1 術(shù)前區(qū)域動(dòng)脈灌注化療的作用 術(shù)前新輔助化療應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌于20世紀(jì)80年代發(fā)展起來(lái)，至今已經(jīng)多方證實(shí)，對(duì)降低胃癌患者患病時(shí)間，提高根治性切除率，提高5年生存率，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)有確切療效[3]。但術(shù)前全身靜脈化療因受藥物劑量限制，病灶局部濃度低，全身毒副作用較大，影響患者術(shù)后恢復(fù)，因而有較多局限性。而術(shù)前區(qū)域動(dòng)脈灌注化療因具有：①局部用藥減少了非靶向器官藥物接觸，全身毒性反應(yīng)輕；②大劑量聯(lián)合沖擊化療，腫瘤區(qū)域藥物濃度高，且作用于靶向組織的時(shí)間延長(zhǎng)，藥物利用率提高，從而增強(qiáng)直接殺傷作用；③高濃度化療藥物產(chǎn)生血管炎性反應(yīng)，影響腫瘤血供，導(dǎo)致缺血性壞死改變，并能減少術(shù)中播散；④藥物回流至門靜脈進(jìn)入肝臟，有助于預(yù)防肝轉(zhuǎn)移和早期治療[4]等優(yōu)點(diǎn)，倍受臨床青睞。杜自忠等[5]在臨床研究中證實(shí)，術(shù)前區(qū)域動(dòng)脈灌注化療并未引起患者嚴(yán)重毒副反應(yīng)，未延誤手術(shù)的進(jìn)行，未增加手術(shù)并發(fā)癥，且介入化療后胃癌根治性切除率明顯提高。因此，術(shù)前區(qū)域動(dòng)脈灌注化療在胃癌綜合治療中不失為一種有效的治療方法。

3.2 術(shù)中腹腔溫?zé)峁嘧⒒煹淖饔?國(guó)內(nèi)外的研究指出，胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移以腹膜種植多見，占術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例30%～50%，是多數(shù)胃癌根治術(shù)后病患致死的直接原因[6-7]。在胃癌根治術(shù)中，因局部解剖游離時(shí)癌細(xì)胞殘留，肉眼難以發(fā)現(xiàn)，清掃淋巴結(jié)時(shí)活性癌細(xì)胞經(jīng)離斷的淋巴管溢入腹腔，門脈系血管出血導(dǎo)致癌細(xì)胞污染腹腔，術(shù)中擠壓牽拉病灶導(dǎo)致侵犯胃壁漿膜層的癌細(xì)胞脫落進(jìn)入腹腔[8]。這些脫落進(jìn)入腹腔的活性癌細(xì)胞在手術(shù)損傷的腹膜間皮下結(jié)締組織裸露區(qū)著床、生長(zhǎng)，成為腹膜復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的根源。而腹腔溫?zé)峁嘧⒒熥鳛橐环N綜合療法，其作用機(jī)理為：①腹腔內(nèi)給藥，利用化療藥物分子量和親脂性的不同，使腹腔內(nèi)給藥的藥物濃度高出經(jīng)血管內(nèi)給藥的數(shù)倍，提高腫瘤部位化療藥物的有效濃度，將癌細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間浸泡于高濃度化療藥物之中，化療藥物與癌細(xì)胞直接接觸，提高化療藥物的效應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力。②低滲液改變了癌細(xì)胞膜的通透性，促進(jìn)化療藥物進(jìn)入癌細(xì)胞，增加藥物與癌細(xì)胞DNA結(jié)合，抑制癌細(xì)胞DNA的修復(fù)及合成，增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力。③利用腫瘤組織與正常組織對(duì)熱的耐受程度不同，灌注液加溫至43℃～45℃對(duì)正常組織無(wú)損害，而腫瘤組織受溫?zé)嵝?yīng)作用后，不能象正常組織那樣通過(guò)擴(kuò)張血管來(lái)散熱,且由于導(dǎo)致腫瘤內(nèi)微小血管栓塞，造成癌細(xì)胞缺氧、酸中毒或營(yíng)養(yǎng)攝入障礙，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞變性、壞死。④灌洗液反復(fù)沖刷，對(duì)腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞起到機(jī)械性清除作用，亦可大大減少腫瘤種植、復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)。⑤化療藥物經(jīng)腹膜吸收后，經(jīng)門脈入肝，對(duì)癌細(xì)胞的肝臟轉(zhuǎn)移亦起到防治作用，且化療藥物經(jīng)肝臟代謝，減輕了藥物的全身毒副作用。張竝等[10]研究表明，腹腔溫?zé)峁嘧⒒熢谖丛黾有g(shù)后并發(fā)癥的同時(shí)，降低腫瘤細(xì)胞的腹膜種植率、減少?gòu)?fù)發(fā)、提高生存率和改善生活質(zhì)量等方面有明顯的療效。

3.3 術(shù)后化療泵區(qū)域灌注化療的作用 術(shù)后全身化療可殺滅脫落腫瘤細(xì)胞，抑制亞臨床病灶的繁殖，對(duì)提高胃癌術(shù)后患者生存期有益[11]，但療效不盡如人意。而局部復(fù)發(fā)和肝臟轉(zhuǎn)移是影響胃癌術(shù)后生存率的重要因素[6-7]。本研究根據(jù)腫瘤細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，抗癌藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用呈濃度依賴性，局部濃度增加一倍，殺滅腫瘤細(xì)胞的數(shù)量可增加10倍，藥物作用時(shí)間越長(zhǎng)，療效越好[12]。通過(guò)術(shù)中埋置動(dòng)脈化療泵，經(jīng)藥泵注入化療藥后提高原瘤床、吻合口、殘胃區(qū)域藥物濃度，并通過(guò)肝門靜脈系統(tǒng)及淋巴回流，在肝內(nèi)及瘤床淋巴回流區(qū)域形成高濃度化療浴場(chǎng)，有效治療和抑制肝臟及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，降低局部復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移幾率，提高化療療效。趙增順等[13]在對(duì)比胃癌術(shù)后區(qū)域性化療與全身化療之間的效果時(shí)得出結(jié)論，區(qū)域化療組對(duì)提高5年生存率及降低局部復(fù)發(fā)、肝轉(zhuǎn)移率明顯優(yōu)于全身化療組。且由于給藥范圍局限及肝臟的代謝作用，化療藥物在末梢循環(huán)內(nèi)的濃度低，減低了化療藥物的毒副作用，提高患者的生活質(zhì)量。

實(shí)際操作過(guò)程中，在進(jìn)展期胃癌圍術(shù)期通過(guò)術(shù)前區(qū)域動(dòng)脈灌注化療提高患者的根治性切除率、術(shù)中腹腔溫?zé)峁嘧⒒熃档湍[瘤細(xì)胞的腹膜種植率、術(shù)后經(jīng)藥泵灌注化療降低局部復(fù)發(fā)和肝臟轉(zhuǎn)移概率。將三者作用優(yōu)勢(shì)加以合理利用，結(jié)果顯示可顯著提高患者預(yù)后。因本研究樣本例數(shù)尚少，胃癌圍術(shù)期三聯(lián)序貫區(qū)域化療能否成為進(jìn)展期胃癌有效、合理的治療方案尚需前瞻性臨床研究。

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Effect of triple sequential chemotherapy during the perioperative period of advanced gastric cancer

LIU Gui,LIWan-lang,WU Jia-ming
Department of Gastrointestinal Surgery,the Second Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology,Liuzhou 545005,Guangxi,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical effect of triple sequential chemotherapy during the perioperative period of advanced gastric cancer.MethodsEighty-five advanced gastric patients(StageⅡand stageⅢ)who underwent the operation between 2005 and 2007 in our hospital were included in this retrospective study.They were divided into treatment group(44 cases)and control group(41 cases)according to the wish of patients.Patients in the treatment group underwent one or two times of selective arterial chemotherapy by DSA one week before D2 lymphadenectomy.Moreover,they were executed the intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy and installed chemotherapy pump during the operation.Then infusion chemotherapy by chemotherapy pump were carry out one or two weeks after surgery.Instead,patients in the control group underwent the D2 lymphadenectomy and postoperative systemic venous chemotherapy.Curative resection rate,postoperative complications,local recurrence rate,distant metastasis rate and 1,3 and 5 year survival rate in each group were compared.ResultsThere were no significant difference between two groups at postoperative complications(P＞0.05).There were significant differences(P＜0.05)between two groups at curative resection rate(88.6%vs 58.5%),local recurrence rate(18.2%vs 39.0%),liver metastasis rate(15.9%vs 36.6%),peritoneal metastasis rate(22.7%vs 43.9%),3 year survival rate(81.8%vs 51.2%)and 5 year survival rate(56.8%vs 34.1%).ConclusionTriple sequential chemotherapy was safe and feasible which would significantly reduce local recurrence rate and distant metastasis rate and improve survival rate during the perioperative period of advanced gastric cancer

Gastric cancer;Triple sequential chemotherapy;Perioperative period

R735.2

A

1003—6350(2014)15—2205—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.15.0858

2013-11-22)

劉 桂。E-mail：liugui9217@163.com