張志堅(jiān)，葛永瓊，肖靜，鄒耀兵，江思德，張建新，唐明山

（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 401320）

血漿同型半胱氨酸水平與腦梗死后輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

張志堅(jiān)，葛永瓊，肖靜，鄒耀兵，江思德，張建新，唐明山

（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 401320）

目的探討腦梗死(CI)后輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)與空腹血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平的關(guān)系，并分析影響認(rèn)知功能障礙和血漿Hcy水平的相關(guān)因素。方法收集重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院2011年1月至2012年12月門診及住院的腦梗死后MCI患者76例(MCI組)，同期收集單純腦梗死患者45例(CI組)，并設(shè)健康對(duì)照35例(對(duì)照組)。檢測(cè)入選對(duì)象的Hcy水平、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血糖、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)、葉酸(FA)、維生素B12(VitB12)、血肌酐(Scr)、血尿酸(UA)等指標(biāo)。結(jié)果FA、VitB12、UA均為Hcy影響因素(OR值分別為0.74、0.86、0.53，P＜0.05)。MCI組患者的血漿Hcy水平為(17.65±5.6)μmol/L，明顯高于CI組的(10.75±3.5)μmol/L和對(duì)照組的(6.23±1.1)μmol/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；血漿Hcy水平對(duì)預(yù)測(cè)腦卒中患者是否發(fā)生MCI有一定的價(jià)值(ROC曲線下面積為0.825，95%CI為0.758～0.893，P＜0.01)；Logistic回歸分析顯示，SBP、血漿CRP、UA、LDL-C、FA、VitB12、Hcy均是老年腦梗死后MCI的影響因素（OR值分別為：1.65、1.25、1.11、1.40、0.84、0.98、3.58，P＜0.05或P＜0.01)。結(jié)論老年腦梗死后MCI形成有多種影響因素，其中血漿同型半胱氨酸水平可能在其中占有重要地位。

同型半胱氨酸；老年人；認(rèn)知障礙；腦梗死；多元回歸分析

隨著經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展和社會(huì)長(zhǎng)足的進(jìn)步，人們對(duì)健康的需求不斷提高，對(duì)生活質(zhì)量的要求越來越高，而作為與腦血管疾病、認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)退行性變等疾病密切相關(guān)的同型半胱氨酸(Homocysteine， Hcy)這一生物代謝重要的中間產(chǎn)物也得到了極大的關(guān)注。卒中后認(rèn)知功能障礙(MCI)是腦血管疾病常見并發(fā)癥之一，發(fā)病率為20%～30%[1-2]。認(rèn)知障礙影響腦卒中患者社會(huì)適應(yīng)能力及神經(jīng)功能的康復(fù)，目前卒中后認(rèn)知障礙得到越來越多的重視。本研究旨在探討血漿Hcy對(duì)老年初發(fā)腦卒中后MCI的作用及預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2011年1月至2012年12月在重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的老年(≥65歲)腦梗死(CI)患者(近1年內(nèi)初發(fā)腦梗死者)389例。所有患者均符合全國(guó)腦血管病會(huì)議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診。從中篩選單純腦梗死45例為單純腦梗死組(CI組)；76例腦梗死合并MCI患者為MCI組，按1999年P(guān)etersen等[4]提出的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)主訴是周圍人訴說有記憶障礙；(2)他覺有明顯記憶障礙；(3)記憶以外的認(rèn)知功能正常；(4)對(duì)日常生活無影響；(5)未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(6)簡(jiǎn)明智力狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State examination，MMSE)得分：文盲15～19分，小學(xué)程度18～22分，中學(xué)及以上22～28分。篩選體檢中心老年健康體檢者35例為對(duì)照組(無高血壓、糖尿病及嚴(yán)重心腦肝腎等疾病、惡性腫瘤、抑郁狀態(tài)、大量飲酒等)。所有患者未服用影響Hcy藥物2個(gè)月以上，如葉酸、VitB12等。本研究通過醫(yī)院倫理學(xué)會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集對(duì)所有患者進(jìn)行詳細(xì)病史記錄，詳細(xì)體格檢查(身高、體質(zhì)量、血壓等)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)＝體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。

1.2.2 血液標(biāo)本采集及相關(guān)指標(biāo)測(cè)定所有研究對(duì)象均于清晨空腹抽取肘前靜脈血，分別檢測(cè)空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、Hcy、維生素B12(VitB12)、葉酸(FA)。Hcy采用高效液相色譜分析法檢測(cè)(BACKMANYNCHRON-1800儀器)；HbAlc采用HA-8160全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀；FPG檢測(cè)采用日立7600C全自動(dòng)生化分析儀；FA采用微粒子酶聯(lián)免疫分析法測(cè)定；VitB12采用陰離子捕獲技術(shù)微粒子酶聯(lián)免疫分析法測(cè)定(美國(guó)貝曼公司)；一般生化指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀(德國(guó)西門子2400全自動(dòng)生化分析儀)測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)判斷是否符合正態(tài)分布；符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)其多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；影響Hcy因素的分析采用多元線性回歸分析，并以受試者工作曲線(ROC)預(yù)測(cè)其診斷價(jià)值，對(duì)可影響腦卒中后MCI的危險(xiǎn)因素行Logistic分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征及相關(guān)生化指標(biāo)三組研究對(duì)象在性別、年齡、教育程度、BMI、舒張壓(DBP)、TC、TG、ALT、AST、GGT、BUN、Scr、HbA1c、FPG、2 hPG方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。CI組及MCI組SBP、CRP、UA、HDL-C、LDL-C、FA、VitB12、Hcy均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)。CI組及MCI組之間DBP、TC、TG、HDL-C、Scr、ALT、AST、GGT、HbA1c、FPG、2 hPG差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。MCI組FA、VitB12水平明顯低于對(duì)照組和CI組(P＜0.05)。MCI組CRP、LDL-C、UA、Hcy水平明顯高于對(duì)照組和CI組(P＜0.01)。而CI組Hcy較對(duì)照組比較明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。以Hcy為應(yīng)變量進(jìn)行多元線性回歸分析顯示，F(xiàn)A、VitB12、UA均為Hcy影響因素(OR值分別為0.74，0.86，0.53，P＜0.05)。

表1 三組的一般臨床特征和相關(guān)生化指標(biāo)比較(±s)

表1 三組的一般臨床特征和相關(guān)生化指標(biāo)比較(±s)

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05,bP＜0.01；與CI組比較，cP＜0.05,dP＜0.01。

指標(biāo)男/女(例)年齡(歲)教育程度(年) BMI(kg/m2) SBP(mmHg) DBP(mmHg) ALT(U/L) AST(U/L) GGT(U/L) CRP(mg/L) Scr(μmol/L) UA(mmol/L) BUN(mmol/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-L(mmol/L) FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L) HbA1c(%) FA(ug/L) VitB12(ng/L) Hcy(μmol/L)對(duì)照組(n=35) 24/11 66.5±4.3 6.5±2.2 22.8±4.0 129±19 72±5 30±3 35±4 31±5 1.57±0.03 59±23 235±35 5.3±1.5 1.65±0.58 4.56±0.85 1.78±0.24 1.54±0.60 4.65±0.71 6.38±1.51 4.78±0.35 15.23±1.03 604±59 6.23±1.1 CI組(n=45) 30/15 67.8±3.9 6.3±2.0 23.2±4.3 132±17 75±6 31±5 33±5 32±8 5.26±0.21b72±25 358±65a5.9±2.3 1.75±0.55 4.65±0.98 2.03±0.45a1.25±0.31a4.71±0.65 6.88±1.42 5.01±0.24 13.91±0.86 597±72 10.75±3.5aMCI組(n=76) 52/24 66.3±4.1 6.4±2.5 22.3±4.2 145±20bd78±8 33±6 34±6 30±6 12.04±1.25bd74±28 405±51bc6.0±2.6 1.73±0.63 4.69±1.03 3.04±0.87bc1.05±0.12b4.56±0.55 6.67±1.13 4.89±0.29 7.31±0.95bd468±39bd17.65±5.6bd

2.2 血漿Hcy水平與腦梗死后MCI的關(guān)系以Hcy預(yù)測(cè)腦梗死后MCI的ROC為0.825，SE=0.035，95%CI為0.758～0.893，P＜0.01，顯示Hcy對(duì)腦梗死后MCI具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，見圖1。

圖1 血漿Hcy水平預(yù)測(cè)腦卒中后MCI的ROC曲線

2.3 腦梗死合并MCI的多因素分析SBP、CRP、UA、LDL-C、FA、VitB12、Hcy均為腦梗死合并MCI的危險(xiǎn)因素(均P＜0.05)。其中Hcy回歸系數(shù)β值最大，為0.39，OR值最高，為3.58，見表2。

表2 腦梗死患者合并MCI多因素Logistic回歸分析

3 討論

隨著經(jīng)濟(jì)、社會(huì)的不斷發(fā)展，老年人生活質(zhì)量問題得到不斷重視。國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)資料表明輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患病率逐年增高，若不盡早關(guān)注并給予相應(yīng)處理，將會(huì)逐漸加重，從而影響老年人生活質(zhì)量，同時(shí)增加家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)[5]。高Hcy血癥近年來得到醫(yī)學(xué)界的高度重視，它與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、彌漫性動(dòng)脈硬化等關(guān)系密切；同時(shí)也是腦血管病、血管性認(rèn)知功能障礙、血管性癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-8]。Vermeer等[9]在一項(xiàng)前瞻性研究中對(duì)血Hcy水平與無癥狀腦梗死和白質(zhì)損害橫斷關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)無癥狀腦梗死和白質(zhì)損害程度和皮質(zhì)白質(zhì)損害范圍與Hcy顯著相關(guān)，說明Hcy可以通過一定途徑影響認(rèn)知功能。本研究Logistic回歸分析結(jié)果表明血中Hcy水平升高是腦卒中后MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而ROC曲線分析則發(fā)現(xiàn)Hcy對(duì)老年腦卒中后MCI有82.5%的預(yù)測(cè)值，說明血中Hcy升高對(duì)腦卒中后MCI發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

Hcy水平受很多因素的影響，遺傳及各種生理病理因素均能引起血中Hcy水平的變化。Hcy代謝過程中涉及眾多催化酶，如甲烯四氫葉酸還原酶、甲硫氨酸合成酶、胱硫醚綜合酶等，當(dāng)其編碼基因缺陷都會(huì)影響Hcy代謝障礙，從而影響血中Hcy水平，常見的如MTHFR基因多態(tài)性、CβS基因多態(tài)性及蛋氨酸合成酶基因多態(tài)性等[10-11]。而生理因素中包括年齡、腎小球?yàn)V過率、各種激素水平、飲食結(jié)構(gòu)都可影響Hcy水平。而吸煙、飲酒、FA、維生素B6、維生素B12缺乏，腎功能不全、甲狀腺功能減退、糖尿病等病理因素也可影響Hcy水平；其次某些藥物如酰胺咪嗪、異煙肼、煙酸、苯妥英鈉等也可影響Hcy水平[12]。本研究通過Logistic分析顯示SBP、CRP、UA、LDL-C、FA、VitB12、Hcy均為腦卒中后MCI相關(guān)危險(xiǎn)因素，但Hcy回歸系數(shù)最大(β值=0.69)，OR值3.64，說明Hcy水平在腦卒中后MCI中起到極重要的作用。

Hcy導(dǎo)致MCI涉及多方面的機(jī)制：(1)Hcy的興奮性毒性[13-14]，Hcy是一種興奮性氨基酸，Hcy及其代謝產(chǎn)物都是離子型(N-甲基-D-天冬氨酸受體)及其代謝型谷氨酸受體的激動(dòng)劑。Hcy與該N-甲基-D-天冬氨酸受體結(jié)合后引起大量鈣內(nèi)流，導(dǎo)致鈣超載，使線粒體及激活蛋白酶、磷酸酯酶、NO合成酶、核酸酶等受損，導(dǎo)致細(xì)胞代謝障礙，功能受損。(2)氧化應(yīng)激：高濃度Hcy能減少抗氧化劑含量，升高氧自由基、過氧化氫、丙二醛含量[15]；同時(shí)高濃度Hcy下，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB與DNA結(jié)合明顯增強(qiáng)，加速細(xì)胞凋亡的發(fā)生[16]；損傷細(xì)胞能量代謝，降低三羧酸循環(huán)相關(guān)酶含量，大腦皮層細(xì)胞突觸Na-K+-ATP酶活性明顯降低[17]。(3)損傷血管：Hcy可促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇氧化，導(dǎo)致血管壁增厚；導(dǎo)致血管舒縮功能紊亂；促進(jìn)腦動(dòng)脈硬化；抑制蛋白C-血栓調(diào)節(jié)素的抗凝活性，促進(jìn)血栓形成；引起腦室旁脫髓鞘改變，從而損傷認(rèn)知功能[18]。(4)抑制甲基化：Hcy濃度升高后使細(xì)胞內(nèi)S-腺苷半胱氨酸增加，S-腺苷甲硫氨酸含量降低，導(dǎo)致體內(nèi)甲基化酶活性降低，抑制體內(nèi)眾多重要的甲基化作用。引起磷酸化P-tau蛋白增多、加速β淀粉狀蛋白形成、下調(diào)早老素基因表達(dá)，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能受損[19-20]。

綜上所述，Hcy是MCI中一個(gè)重要的物質(zhì)，高Hcy血癥為腦卒中后MCI的重要的危險(xiǎn)因素。在治療腦卒中患者時(shí)，除將神經(jīng)功能恢復(fù)、肢體功能康復(fù)等作為基本治療外，也應(yīng)高度重視血漿Hcy水平。

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Correlation between plasma total homocysteine and mild cognitive impairment in senile patients with cerebral infarction.

ZHANG Zhi-jian,GUO Yong-qiong,XIAO Jing,ZOU Yao-bing,JIANG Si-de,ZHANG Jian-xin,TANG

Ming-shan.
Department of Neurology,the People's Hospital of Ba'nan District,Chongqing 401320,CHINA

ObjectiveTo explore the correlation between fasting plasma total homocysteine(Hcy)level and mild cognitive impairment(MCI)in senile patients with cerebral infarction(CI)and the relationship between MCI and Hcy level.MethodsSeventy-six senile CI patients with MCI in our hospital from January 2011 to December 2012 were recruited as the MCI group,while 45 senile CI patients were recruited as the CI group.35 healthy elders were recruited as the control group.The parameters of C-reactive protein(CRP),Hcy,total glyceride(TG),total cholesterol (TC),low density lipoprotein-C(LDL-C),high density lipoprotein-C(HDL-C),Serun creatinine(SCr),Hemoglobin A1c(HbA1c),fasting plasma glucose(FPG),2 h plasma glucose(2 hPG),folic acid(FA)and vitamin B12(VitB12)were detected.ResultsLogistic regression analysis showed that FA,VitB12and UA(OR value:0.74,0.86,0.53,P＜0.05) were independent risk factors of Hcy.Patients in MCI group had a higher level of Hcy than that in CI group and control group[(17.65±5.6)μmol/L vs(10.75±3.5)μmol/L and(6.23±1.1)μmol/L,P＜0.01].ROC curve showed that Hcy level was valuable in predicting the occurrence of mild cognitive impairment in senile patients with CI(AUC 0.825, 95%CI 0.758～0.893，P＜0.01).Logistic regression analysis showed that SBP,CRP,UA,LDL-C,FA,VitB12and Hcy [OR value:1.65,1.25,1.11,1.40,0.84,0.98,3.58,(P＜0.05 or P＜0.01)]were independent risk factors of mild cognitive impairment in senile CI patients.ConclusionThere were multiple factors that could induce mild cognitive impairment in senile patients with CI mellitus,in which Hcy level might play an important role.

Homocysteine;Senile;Cognitive impairment;Cerebral infarction;Logistic regression analysis

R743.33

A

1003—6350（2014）17—2510—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.17.0983

2014-03-10)

重慶市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目（編號(hào)：2011-2-527）；“天士力杯”腦血管病科學(xué)研究基金項(xiàng)目(編號(hào)：TSL2011040)

唐明山。E-mail：tungms@126.com。