楊露 孫宏偉 柳星 秦寶麗

·綜述·

晚期胃癌一線化療的治療進(jìn)展

楊露 孫宏偉 柳星 秦寶麗

胃癌是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因之一。晚期胃癌患者進(jìn)行化療, 能夠緩解癥狀并獲得生存益處。雖然目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案推薦, 但近年來(lái)一些新藥的應(yīng)用, 為晚期胃癌的臨床研究提供了新途徑。本文就晚期胃癌一線化療的治療進(jìn)展作一綜述。

胃腫瘤；化學(xué)治療；進(jìn)展

胃癌是全球病死率最高的癌癥之一,也是消化道最常見(jiàn)的惡性腫瘤。晚期胃癌患者, 手術(shù)已不再起主要作用, 化療是最佳選擇, 通過(guò)化療顯著提高患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間［1］。2013年NCCN指南指出, 晚期胃癌首選兩藥聯(lián)合方案,三種細(xì)胞毒藥物亦可選。DCF方案(多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶)、DCF改良方案、ECF方案(表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶)、ECF改良方案、氟尿嘧啶類(lèi)(氟尿嘧啶或卡培他濱或S-1)聯(lián)合順鉑、伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶等均為晚期胃癌一線化療的推薦方案。

1 經(jīng)典化療方案

在20世紀(jì)80年代, FAM(氟尿嘧啶+多柔比星+絲裂霉素)被認(rèn)為是晚期胃癌治療的金標(biāo)準(zhǔn), 在臨床廣泛應(yīng)用［2］。隨后, 幾項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)分別對(duì)FAM和FAMTX、FAMTX和ECF、FAMTX和ELF和CF、ECF和MCF［3］的療效進(jìn)行了比較。同MCF和FAMTX方案相比, ECF方案的生活質(zhì)量和中位生存期均有提高, 因而被晚期胃癌患者廣泛應(yīng)用。

2 新一代一線化療方案

2. 1 紫衫烷(taxanes) 紫杉烷包括多西他賽和紫杉醇。多西他賽(docetaxel,TXT)為細(xì)胞周期特異性藥物。V325實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)多中心III期臨床試驗(yàn), 隨機(jī)將445例晚期胃癌患者分成CF組和DCF組, 分別接受化療［4］。結(jié)果顯示DCF方案的疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)明顯延長(zhǎng)(DCF=5.6個(gè)月, CF=3.7個(gè)月, P＜0.001), 中位生存期(MOS)也優(yōu)于CF組(DCF=9.2個(gè)月, CF=8.6個(gè)月, P=0.02), 有效率(RR)明顯高于CF組(DCF=37%, CF=25%)。目前, 針對(duì)各種DCF改良方案, 在晚期胃癌的臨床試驗(yàn)中也得到驗(yàn)證, 具有更好的耐受性［5,6］。

紫杉醇在胃癌的治療中廣泛應(yīng)用, 但目前沒(méi)有III期臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)紫杉醇一線治療晚期胃癌的療效。

2. 2 奧沙利鉑(oxaliplalin,L-OHP) 奧沙利鉑為第三代鉑類(lèi)抗腫瘤藥, 胃腸道反應(yīng)較順鉑輕, 骨髓抑制較卡鉑輕, 因此受到廣泛重視。REAL-2實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)多中心III期臨床研究, 比較卡培他濱(XELODA)或5-Fu以及L-OHP或DDP治療晚期胃癌和食管癌的療效［7］。研究者將1003例初治晚期胃食管癌患者隨機(jī)分為四組, 分別接受EOF(表柔比星+L-OHP+5-Fu)、EOX(表柔比星+L-OHP+XELODA)、ECF(表柔比星+DDP+5-Fu)、ECX(表柔比星+DDP+XELODA)四種方案的化療。研究顯示, 兩個(gè)含L-OHP的化療方案同含DDP的方案相比, RR與MOS均無(wú)顯著差異。另外, 德國(guó)研究組進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)III期臨床試驗(yàn), 將220例晚期胃癌患者隨機(jī)分為FLP組(5-Fu+四氫葉酸+DDP)和FLO組(5-Fu+四氫葉酸+L-OHP), 分別接受化療［8］。研究結(jié)果顯示, FLO方案的TTP明顯延長(zhǎng)(FLO=5.8個(gè)月, FLP=3.9 個(gè)月), RR高于FLP方案(FLO=34%, FLP=25%), 兩組的MOS則不存在顯著差異。2013年NCCN指南, 將FOLFOX方案作為晚期胃癌一線治療的1類(lèi)推薦。

2. 3 伊立替康( Irinotecan,CPT-11) 伊立替康是細(xì)胞周期S期特異性藥。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)V306, 將337例初治的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者, 隨機(jī)分成兩組, 分別接受ILF方案(CPT-11+亞葉酸鈣+5-Fu)和CF方案(順鉑+5-Fu)化療, 結(jié)果顯示：ILF組的TTP較CF組明顯延長(zhǎng)(ILF=5.0個(gè)月, CF=4.2個(gè)月), RR高于CF組(ILF=31.8%, CF=25.8%)［9］。因此, ILF方案可替代CF方案用于晚期胃癌的化療。2013年NCCN指南, 將ILF方案作為晚期一線治療的2B類(lèi)推薦。

2. 4 卡培他濱(capecitabine, XELODA) 卡培他濱是氟尿嘧啶的前體物, 口服后迅速吸收, 轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶。一項(xiàng)隨機(jī)多中心非劣效性實(shí)驗(yàn)MLl7032, 將316例初治胃癌患者隨機(jī)分為兩組, 分別應(yīng)用XP方案(XELODA +PDD)和FP方案(5-Fu+PDD)［10］。結(jié)果顯示, XP方案比FP方案有較高的RR(XP=41%, FP=29%), MOS較FP方案延長(zhǎng)(XP=10.5個(gè)月, FP=9.3個(gè)月), TPP無(wú)顯著差異。2008年, Park 等［11］報(bào)道, 54例應(yīng)用XELOX方案(XELODA +L-OHP)一線治療晚期胃癌。結(jié)果顯示, RR65%, TTP5.8個(gè)月, MOS11.9個(gè)月。不良反應(yīng)輕(骨髓抑制和胃腸道發(fā)生率低, 手足綜合征多見(jiàn), 通過(guò)減少日光直接照射、手足外涂紅霉素軟膏等治療癥狀可得到緩解)。證明XELOX方案療效好, 患者耐受性高。2013年NCCN指南, 將XELOX方案作為晚期胃癌一線治療的2A類(lèi)推薦。

2. 5 S-1 S-1是新一代氟尿嘧啶類(lèi)藥物。在一項(xiàng)日本多中心隨機(jī)III期臨床研究SPIRITS中, 將納入的298例胃癌晚期患者隨機(jī)分成S1單藥組和S1聯(lián)合DDP組［12］。研究結(jié)果顯示, S1聯(lián)合DDP組的MOS比S1單藥組顯著延長(zhǎng)(CS=13個(gè)月, S1=11個(gè)月), TTP較S1單藥組明顯延長(zhǎng)(CS=6個(gè)月, S1=4個(gè)月), RR也比S1單藥組高(CS=54%, S1=31%)。由此認(rèn)為, CS方案具有更顯著的非劣效性, 尤其對(duì)于彌漫型晚期胃癌患者。

3 小結(jié)

綜上所述, 對(duì)于晚期胃癌國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案尚未確定, 但在世界各地進(jìn)行的細(xì)胞毒類(lèi)藥物隨機(jī)臨床研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)步。目前, 氟尿嘧啶和鉑類(lèi)組合仍然是最被廣泛接受的治療方案。近年來(lái), 新的化療藥物聯(lián)合方案如DCF改良方案、XELOX、FOLFOX、ILF、S-1聯(lián)合順鉑方案,都推薦用于晚期胃癌一線治療。新的研究需要不斷開(kāi)展, 以確立標(biāo)準(zhǔn)化療方案, 實(shí)現(xiàn)晚期胃癌患者的生存獲益。

［1］ Okines A, Verheij M, Allum W, et al. Gastric cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2010,21(Suppl 5):v50-v54.

［2］ MacDonald JS, Schein PS, Woolley PV, et al. 5-Fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin (FAM) combination chemotherapy for advanced gastric cancer. Ann Intern Med, 1980,93(4): 533-536.

［3］ Ross P, Nicolson M, Cunningham D, et al. Prospective randomized trial comparing mitomycin, cisplatin, and protracted venous-infusion fluorouracil (PVI 5-FU) With epirubicin, cisplatin,and PVI 5-FU in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 2002,20(8):1996-2004.

［4］ Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol, 2006,24(31):4991-4997.

［5］ Van Cutsem E, Boni C, Tabernero J, et al. Randomized phase II study (GATE study) of docetaxel plus oxaliplatin with or without fluorouracil or capecitabine in metastatic or locally recurrent gastric cancer. J Clin Oncol, 2011,29 (Suppl 15):4018.

［6］ Inal A, Kaplan MA, Kucukoner M, Isikdogan A. Docetaxel andcisplatin plus fluorouracil compared with modified docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: aretrospective analysis of single institution. Neoplasma, 2012,59(2):233-236.

［7］ Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med, 2008,358:36-46.

［8］ Al-Batran S-E, Hartmann JT, Probst S, et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol, 2008, 26(9):1435-1442.

［9］ Dank M, Zaluski J, Barone C, et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol, 2008,19(8):1450-1457.

［10］ Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised Phase III noninferiority trial. Ann Oncol 2009,20(4):666-673.

［11］ Park YH, Lee JL, Ryoo BY, et al. Capecitabine in combination with oxaliplatin (XELOX) as a first-line therapy for advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol, 2008,61(4):623-629.

［12］ Koizumi W, Narahara H, Hara T, et al. S-1 plus cisplatin Versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial. Lancet Oncol, 2008,9(3):215-221.

Treatment progress of first-line chemotherapy in gastric cancer

YANG Lu, SUN Hong-wei, LIU Xing, et al.
Dalian Medical University, Dalian 116044, China

Gastric cancer is one of the most common causes of cancer-related death worldwide. Chemotherapy in patients with advanced stage of gastric cancer can relieve symptoms and obtain a survival benefit. Although there is no recommended suggestion of standard first-line chemotherapy, in recent years applications of new drugs provide a new way for advanced gastric cancer clinical research. In this paper, the progress of the nearest first-line treatment of advanced gastric cancer chemotherapy is reviewed.

Gastric cancer; Chemotherapy; Treatment progress

116044 大連醫(yī)科大學(xué)七年制(楊露)；遼寧省腫瘤醫(yī)院內(nèi)二科(孫宏偉 柳星 秦寶麗)

秦寶麗