啜紅斐吳 丹王 倩榮 陽榮根滿

（1 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)遼陽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 遼陽 111000；2 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)遼陽中心醫(yī)院影像科，遼寧 遼陽 111000；3 中鐵十九局集團(tuán)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 遼陽 111000）

巴曲酶對(duì)急性腦梗死患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響與前瞻性研究

啜紅斐1吳 丹1王 倩1榮 陽2榮根滿3

（1 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)遼陽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 遼陽 111000；2 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)遼陽中心醫(yī)院影像科，遼寧 遼陽 111000；3 中鐵十九局集團(tuán)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 遼陽 111000）

目的研究分析巴曲酶治療急性腦梗死的作用與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的關(guān)系。方法對(duì)128例急性腦梗死采用雙抗體ELISA法測(cè)定腦梗死常規(guī)治療組和巴曲酶治療組第1、7、14天血清VEGF水平。結(jié)果巴曲酶從第7天開始出現(xiàn)比常規(guī)治療更顯著的療效；巴曲酶能使急性腦梗死中血清VEGF水平進(jìn)一步升高，高峰出現(xiàn)在第7天，第14天時(shí)仍維持較高水平。結(jié)論巴曲酶促進(jìn)急性腦梗死的神經(jīng)功能恢復(fù)可能與升高血清VEGF有關(guān)。

急性腦梗死；巴曲酶；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；療效分析

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是一種能作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，具有促進(jìn)血管增生和重建，增強(qiáng)血管通透性和減少神經(jīng)元凋亡或壞死的細(xì)胞因子，在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。巴曲酶已廣泛應(yīng)用于腦梗死的治療。近年來，巴曲酶的神經(jīng)元保護(hù)作用漸被發(fā)現(xiàn)，但巴曲酶是否具有通過影響VEGF而達(dá)到腦保護(hù)的作用，尚未見報(bào)道。通過兩組對(duì)比，探討巴曲酶治療急性腦梗死的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均為本院2011年1月至2013年12月住院患者，共128例，其中男82例，女46例，平均年齡（59.5±10.3）歲。診斷符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議修訂的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)頭顱CT或MRI掃描排除顱內(nèi)出血，并除外如下情況：①TIA患者；②有出血傾向者，如血液病、潰瘍病、活動(dòng)性肺結(jié)核等；③收縮壓≥200 mm Hg，舒張壓≥120 mm Hg者；④嚴(yán)重肝、腎功能損害者；⑤房顫患者，或有嚴(yán)重心功能不全者；⑥血小板計(jì)數(shù)＜60000/mm3者；⑦兩周內(nèi)應(yīng)用過或正在應(yīng)用抗凝或溶栓藥物；⑧術(shù)后3個(gè)月之內(nèi)者；⑨妊娠；⑩合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病者。

1.2 病例分組

將入選的全部病例隨機(jī)分成常規(guī)治療組（ACI）組和巴曲酶治療組（Batroxobin組），每組64例。兩組患者治療前在性別、年齡、病情嚴(yán)重程度、血壓及纖維蛋白原水平方面皆無顯著性差異。

1.3 給藥方法

Batroxobin組與 ACI 組均采用川芎嗪和胞二磷膽堿作為基礎(chǔ)治療。Batroxobin組用東菱迪芙靜脈滴注隔日1次，共3次，首次10 BU，另2次各為5 BU。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)方法

采用改良愛丁堡與斯堪的那維亞神經(jīng)功能缺損評(píng)分表（Scandinavian Stroke Scale， SSS）評(píng)價(jià)臨床神經(jīng)功能情況，評(píng)分記錄的時(shí)間為：用藥前（第1天）、第7天、第14天。

1.5 血清VEGF測(cè)定方法

起病后第1天、第7天及第14天各抽取靜脈血2 mL，30 min內(nèi)3000 r/min離心11 min，置血清于-80 ℃冰箱保存待測(cè)。便用深圳晶美生物工程有限公司Human VEGF測(cè)定試劑盒，采用雙抗體夾心ELISA法。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS11.0 統(tǒng)計(jì)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。所有數(shù)據(jù)均以（xˉ±s）表示，組間分析采用t檢驗(yàn)，P ＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 巴曲酶對(duì)急性腦梗死VEGF的影響

Batroxobin組平均血清 VEGF水平在第7天時(shí)達(dá)最高，第14天時(shí)仍維持較高水平，與第1天相比，均差異顯著，亦顯著高于 ACI組，見表1。

表1 巴曲酶對(duì)急性腦梗死VEGF 的影響（xˉ±s，ng/L）

2.2 兩組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分的變化

兩組患者在第7天時(shí)SSS分值均較治療減少，有顯著性差異。在第7天和第14天時(shí)，兩組比較，差異顯著，見表2。

表2 兩組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分的變化

3 討 論

缺血缺氧可誘導(dǎo) VEGF 在腦組織中的高表達(dá)，以神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞更明顯[1，2]，VEGF是血管形成的主要調(diào)控因子，可直接或間接地影響血管再生的各個(gè)環(huán)節(jié)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)新生血管形成。Krum等[3，4]發(fā)現(xiàn)VEGF能促進(jìn)CNS內(nèi)皮細(xì)胞和星狀膠質(zhì)細(xì)胞增生，在第3天時(shí)，VEGF即可使大腦新生血管成倍增加。Zhang等[5，6]發(fā)現(xiàn)，外源性VEGF在第7天、第14天及第28天均能改善缺血大鼠的運(yùn)動(dòng)功能。同時(shí)，VEGF作為一種局部?jī)?nèi)生性調(diào)節(jié)劑，能夠保持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，維持內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能，從而避免觸發(fā)內(nèi)源性或外源性凝血途徑[7，8]。研究發(fā)現(xiàn)VEGF還能夠增加絲氨酸蛋白酶、纖維蛋白溶解酶的表達(dá)和活性，從而發(fā)揮抗血栓形成的作用[9，10]。Jin等[11，12]對(duì)小鼠離體海馬HN33系列細(xì)胞進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，給予受試組VEGF，24 h后，存活細(xì)胞約是對(duì)照組的2倍。VEGF在新血管形成之前，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)起著直接保護(hù)作用，這有助于延長(zhǎng)細(xì)胞的存活時(shí)間，直到新血管形成。

巴曲酶（東菱迪芙）是由生物基因工程合成的組份單一的強(qiáng)力降纖和溶栓制劑，具有分解纖維蛋白原，抑制血栓形成；增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)的活性，增加t-PA的作用；降低血黏度，防止血栓形成等作用[13，14]。近年來許多研究證實(shí)，巴曲酶具有神經(jīng)元保護(hù)作用，如加強(qiáng) bFGF對(duì)缺血腦組織產(chǎn)生修復(fù)作用[15，16]，拮抗腦缺血再灌注后所致的細(xì)胞凋亡[17，18]等。

本研究發(fā)現(xiàn)，巴曲酶能使急性腦梗死中血清VEGF水平進(jìn)一步升高，高峰出現(xiàn)在第7天，第14天時(shí)仍維持較高水平，由于巴曲酶治療組 VEGF在第7天和第14天時(shí)與常規(guī)治療組有顯著性差別，而巴曲酶治療組與常規(guī)治療組的療效差別亦出現(xiàn)在第7天和第14天，故上述療效的差異可能與巴曲酶所致的VEGF升高相關(guān)。因此，巴曲酶促進(jìn)急性腦梗死的神經(jīng)功能恢復(fù)可能與升高血清VEGF有關(guān)。

此外，實(shí)驗(yàn)證明VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）在體內(nèi)都有促進(jìn)血管生成的作用，而二者的聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用其中的一種生長(zhǎng)因子明顯提高了血管再生的速度及生成血管的直徑，同時(shí)大大提高了缺血肢體的血供[19，20]。研究表明，bFGF的血管生成作用是通過調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)及生成實(shí)現(xiàn)的，bFGF通過與VEGF基因的啟動(dòng)子SP-1區(qū)（C-fos）結(jié)合并使之激活，導(dǎo)致VEGF的表達(dá)，從而達(dá)到其血管生成的[21，22]。因此，筆者推測(cè)，前述巴曲酶加強(qiáng) bFGF對(duì)缺血腦組織產(chǎn)生修復(fù)作用可能與本研究發(fā)現(xiàn)的巴曲酶致VEGF升高相關(guān)。

綜上所述，巴曲酶通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)VEGF的高表達(dá)，在第7天時(shí)達(dá)最高，VEGF在ACI的早期療效中所起作用可能與VEGF的抗血栓形成，抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及直接的神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)，新生血管形成的側(cè)支循環(huán)可能也起到作用。

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