孫晨宇，王本忠，裴 靜，許 駿，張一聰

文獻(xiàn)［1］報(bào)道，我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率居女性惡性腫瘤發(fā)病率的第2位，此外，各種良性乳腺疾病的發(fā)病率也不斷上升。胸苷激酶(thymidine kinase，TK)是DNA補(bǔ)救合成途徑的限速酶，在ATP存在時(shí)可催化脫氧胸腺嘧啶轉(zhuǎn)化為單磷酸胸腺嘧啶，TK1作為TK的一種亞型，存在于細(xì)胞的胞漿中［2］。同時(shí)，TK1的活性呈現(xiàn)了細(xì)胞周期性變化，與腫瘤細(xì)胞增殖密切相關(guān)［3］。研究［4－5］表明 TK1 在乳腺癌中有較高表達(dá)，與腫瘤的分級(jí)及預(yù)后等相關(guān)，有文獻(xiàn)［6－7］報(bào)道，人體內(nèi)血清TK1的水平可以準(zhǔn)確測(cè)定腫瘤細(xì)胞的異常增殖情況。由于已開(kāi)展的有關(guān)血清TK1水平與乳腺疾病相關(guān)性的臨床研究樣本量有限、質(zhì)量良莠不齊，影響臨床醫(yī)師決策。該研究按預(yù)先制訂的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)全面系統(tǒng)地檢索和評(píng)價(jià)血清TK1水平與乳腺疾病相關(guān)性研究文獻(xiàn)，采用Meta分析方法評(píng)價(jià)中國(guó)人群中血清TK1與乳腺疾病之間的關(guān)系，為其臨床推廣應(yīng)用和進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模臨床研究提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源 通過(guò)計(jì)算機(jī)網(wǎng)上檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方、維普、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，并結(jié)合文獻(xiàn)追溯、搜索引擎 (www.baidu.com;scholar.google.com)網(wǎng)上檢索，收集2013年7月1日前國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于中國(guó)大陸漢族人群TK1與乳腺疾病相關(guān)性的文獻(xiàn)資料。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①2013年7月1日以前上述數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的以論文形式發(fā)表的設(shè)對(duì)照組的臨床試驗(yàn)研究，且不受語(yǔ)種限制;② 研究對(duì)象包含乳腺癌或乳腺良性疾病的患者;③研究對(duì)象為中國(guó)大陸漢族患者;④剔除數(shù)據(jù)不完整的研究，對(duì)于重復(fù)發(fā)表收錄或資料雷同的研究只保留其中質(zhì)量最好的;⑤實(shí)驗(yàn)結(jié)果中必須有明確的陽(yáng)性率或TK1水平數(shù)值，或表格中原始數(shù)據(jù)能通過(guò)計(jì)算獲得上述統(tǒng)計(jì)指標(biāo)值。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

1.3.1 一次篩選 首先通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，并從排除的文獻(xiàn)中隨機(jī)抽取10%進(jìn)行全文閱讀以檢查一致率，結(jié)果一致性達(dá)100%。

1.3.2 二次篩選 通過(guò)閱讀全文進(jìn)行二次篩選，最終根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)決定是否納入文獻(xiàn)，由兩名研究者獨(dú)立完成以上篩選，意見(jiàn)不同者通過(guò)討論達(dá)成一致。1.3.3 資料提取 文獻(xiàn)提取信息包括:文章名稱，刊登雜志，作者，發(fā)表年限，研究地點(diǎn)、人群、樣本大小，設(shè)計(jì)類型及結(jié)果等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供的RevMan 5.1 統(tǒng)計(jì)軟件［8］，首先對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型求其相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或標(biāo)化均數(shù)差(SMD)合并值及95%CI，最后給出Meta分析結(jié)果。同時(shí)進(jìn)行敏感性分析，并采用漏斗圖以及通過(guò)STATA 10.0軟件計(jì)算Egger’s線性回歸檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況 根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索規(guī)范，PubMed采用［(TK1 or Thymidine Kinase 1)and(Breast Disease or Breast Cancer or Breast Carcinoma or Malignant Breast Tumor or Breast Neoplasm)］作為檢索式，中文數(shù)據(jù)庫(kù)采用［(TK1 or Thymidine Kinase 1 or胸苷激酶1)and(乳腺疾病 or乳腺癌or Breast Disease or Breast Cancer)］檢索式，共檢索出58篇相關(guān)文獻(xiàn)，檢索 scholar.google.com 及 www.baidu.com未發(fā)現(xiàn)新的論文。經(jīng)一次篩選排除后，納入35篇文獻(xiàn);經(jīng)二次篩選，19篇因與所研究主題無(wú)關(guān)或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而剔除，1篇因資料雷同而剔除，最終共納入 15 篇文獻(xiàn)［9－23］，見(jiàn)表 1、圖 1，文獻(xiàn)均標(biāo)注為對(duì)照研究。

2.2 Meta 分析

2.2.1 乳腺癌患者與乳腺良性疾病患者TK1相關(guān)性分析 有關(guān)血清TK1水平的研究，1篇文獻(xiàn)因乳腺癌組血清TK1均數(shù)(ˉx)與標(biāo)準(zhǔn)差(SD)原始數(shù)據(jù)可能有誤(原文獻(xiàn)血清TK1ˉx=6.00，SD=17.00)而未納入［20］，2篇因乳腺癌組無(wú)合計(jì)數(shù)據(jù)而排除［13，15］，1 篇因未合計(jì)不同良性病變的結(jié)果而排除［23］，最終納入文獻(xiàn) 5 篇［9，16，19，21－22］。納入分析的乳腺良性疾病組和乳腺癌組的研究例數(shù)分別為216例和243例。異質(zhì)性檢驗(yàn)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.22，P=0.52)，可認(rèn)為納入的5個(gè)獨(dú)立研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，在0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=－1.40，95%CI(－1.62～ －1.19)，P ＜0.000 01］，乳腺良性疾病組血清TK1水平低于乳腺癌組。

表1 納入研究的原始文獻(xiàn)基本情況

有關(guān)血清TK1陽(yáng)性率對(duì)比的研究，納入文獻(xiàn)2篇［14，16］，健康對(duì)照組和乳腺癌組的研究例數(shù)分別為136例和127例。異質(zhì)性檢驗(yàn)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.14，P=0.04)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，見(jiàn)表3。結(jié)果顯示，在0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.20，95%CI(0.07～0.53)，P=0.001］，乳腺良性疾病組血清TK1陽(yáng)性率低于乳腺癌組。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

表2 乳腺癌患者與乳腺良性疾病患者血清TK1水平相關(guān)性Meta分析

表3 乳腺癌患者與乳腺良性疾病患者血清TK1陽(yáng)性率比較的Meta分析

2.2.2 乳腺癌患者與健康人群TK1相關(guān)性分析有關(guān)血清TK1水平的研究，1篇文獻(xiàn)因乳腺癌組血清TK1(ˉx)與標(biāo)準(zhǔn)差(SD)原始數(shù)據(jù)可能有誤(原文獻(xiàn)血清TK1ˉx=6.00，SD=17.00)而未納入［20］，2篇因乳腺癌組無(wú)合計(jì)數(shù)據(jù)而排除［13，15］，最終納入分析的納入文獻(xiàn) 9 篇［9－11，16，18－19，21－23］。健康對(duì)照組和乳腺癌組的研究例數(shù)分別為290和448例。異質(zhì)性檢驗(yàn)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=50.39，P＜0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，見(jiàn)表4。結(jié)果顯示，在0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD= －1.43，95%CI(－1.88～－0.99)，P ＜0.000 01］，健康對(duì)照組血清 TK1 水平低于乳腺癌組。

有關(guān)血清TK1陽(yáng)性率對(duì)比的研究，納入文獻(xiàn)3篇［12，16－17］，乳腺良性疾病組和乳腺癌組的研究例數(shù)分別為209例和191例。異質(zhì)性檢驗(yàn)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.34，P=0.02)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，見(jiàn)表5。結(jié)果顯示，在0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.09，95%CI(0.02 ～0.45)，P=0.003］，健康對(duì)照組血清TK1陽(yáng)性率低于乳腺癌組。

2.2.3 健康人群與乳腺良性疾病患者TK1相關(guān)性分析 有關(guān)血清TK1水平的研究，1篇研究因未合計(jì)不同良性病變的結(jié)果而排除［23］，最終納入文獻(xiàn)8篇［9，13，15－16，19－22］。健康對(duì)照組和乳腺良性疾病組的研究例數(shù)分別為230例和292例。異質(zhì)性檢驗(yàn)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.79，P=0.02)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，見(jiàn)表6。結(jié)果顯示，在0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD= －0.93，95%CI(－1.23～ －0.63)，P ＜0.000 01］，健康對(duì)照組血清TK1水平低于乳腺良性疾病組。因有關(guān)血清TK1陽(yáng)性率對(duì)比的研究?jī)H有1篇研究納入［16］，故未進(jìn)行進(jìn)一步分析。

2.2.4 乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及分期情況與TK1相關(guān)性分析 有關(guān)乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與血清TK1水平相關(guān)性的研究，1篇文獻(xiàn)因研究術(shù)后轉(zhuǎn)移情況而未納入［9］，1篇因評(píng)估陽(yáng)性率而排除［17］，最終共納入文獻(xiàn) 3 篇［13，19－20］。無(wú)轉(zhuǎn)移組和有轉(zhuǎn)移組的研究例數(shù)分別為140例和186例。異質(zhì)性檢驗(yàn)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=145.86，P＜0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，見(jiàn)表7。結(jié)果顯示，在0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=－0.03，95%CI(－2.44～2.39)，P=0.98］。

表4 乳腺癌患者與健康對(duì)照組血清TK1水平相關(guān)性Meta分析

表5 乳腺癌患者與健康對(duì)照組血清TK1陽(yáng)性率比較Meta分析

有關(guān)乳腺癌患者分期(Ⅰ期與Ⅱ～Ⅳ期)與血清TK1水平相關(guān)性的研究，2篇文獻(xiàn)因僅有亞組情況數(shù)據(jù)而未納入［13，19］，2篇因分組為Ⅰ ～ Ⅱ期及Ⅲ～ Ⅳ期而排除［16－17］，最終共納入文獻(xiàn) 3 篇［10－11，18］。Ⅰ期組和Ⅱ～Ⅳ組的研究例數(shù)分別為82和68例。異質(zhì)性檢驗(yàn)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.92，P＜0.000 1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，見(jiàn)表8。結(jié)果顯示，在0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=0.20，95%CI(－0.97～1.38)，P=0.73］。

2.3 敏感性分析 乳腺癌患者與乳腺良性疾病患者血清TK1水平相關(guān)性分析中，納入因乳腺癌組ˉx與SD原始數(shù)據(jù)可能有誤而被排除的文獻(xiàn)［20］后，最終結(jié)果仍顯示兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。乳腺癌患者與乳腺良性疾病患者血清TK1陽(yáng)性率對(duì)比的分析中，因納入研究數(shù)量較少，故未進(jìn)行敏感性分析。

乳腺癌患者與健康對(duì)照組血清TK1水平相關(guān)性分析中，納入因乳腺癌組ˉx與SD原始數(shù)據(jù)可能有誤而被排除的文獻(xiàn)［20］后，或分別排除權(quán)重最高［11，16］及最低［9］的文獻(xiàn)，最終結(jié)果仍顯示兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。乳腺癌患者與健康對(duì)照組血清TK1陽(yáng)性率對(duì)比的分析中，將權(quán)重最低且健康對(duì)照組中陽(yáng)性率為0的研究［16］排除后，兩組比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表6 乳腺良性疾病患者與健康對(duì)照組血清TK1水平相關(guān)性Meta分析

表7 乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與血清TK1水平相關(guān)性Meta分析

表8 乳腺癌患者分期情況與血清TK1水平相關(guān)性Meta分析

乳腺良性疾病患者與健康對(duì)照組血清TK1水平相關(guān)性分析中，分別排除權(quán)重最高［22］及最低且與其他研究結(jié)果不一致［9］的文獻(xiàn)，兩組比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及不同分期與血清TK1水平相關(guān)性分析因納入研究數(shù)量較少，故未進(jìn)行敏感性分析。

2.4 發(fā)表偏倚的評(píng)估 作為一種觀察性研究，Meta分析在各步驟中均可能產(chǎn)生一定偏倚，發(fā)表偏倚是其中較為常見(jiàn)的。本研究通過(guò)漏斗圖法及Egger’s線性回歸檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚:①乳腺癌患者與乳腺良性疾病患者血清TK1水平相關(guān)性分析顯示漏斗圖對(duì)稱性較好，且Egger's線性回歸檢驗(yàn)提示P=0.846，故存在發(fā)表偏倚可能性較小;而其血清TK1陽(yáng)性率對(duì)比的納入研究過(guò)少，故未進(jìn)行分析。②乳腺癌患者與健康對(duì)照組血清TK1水平相關(guān)性分析的漏斗圖對(duì)稱性較差，且Egger's線性回歸檢驗(yàn)提示P=0.015，提示可能存在發(fā)表偏倚。乳腺癌患者與健康對(duì)照組血清TK1T陽(yáng)性率對(duì)比的漏斗圖對(duì)稱性較差，可能存在有發(fā)表偏倚;因其納入研究較少，故未進(jìn)行Egger's線性回歸檢驗(yàn)分析。③乳腺良性疾病患者與健康對(duì)照組血清TK1水平相關(guān)性分析的漏斗圖對(duì)稱性較差，Egger's線性回歸檢驗(yàn)提示P=0.008，提示可能存在發(fā)表偏倚。④ 乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及不同分期與血清TK1水平相關(guān)性分析納入的研究較少，故未進(jìn)行漏斗圖及Egger's線性回歸檢驗(yàn)分析。

3 討論

乳腺疾病是目前女性較為多見(jiàn)的一大類疾病，其中乳腺癌是較為常見(jiàn)且發(fā)病率日漸上升的惡性腫瘤之一。TK是嘧啶代謝循環(huán)中的關(guān)鍵酶之一，能夠催化脫氧胸苷轉(zhuǎn)化為脫氧-1-磷酸胸苷酸，提供DNA合成所需的原料，是評(píng)估細(xì)胞增殖活性的重要指標(biāo)［24］。有研究［25－26］表明，TK1 檢測(cè)適用于臨床腫瘤的治療效果監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估，以及對(duì)健康人群發(fā)生惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)測(cè)和篩查。

Meta分析是通過(guò)多個(gè)不同研究的數(shù)據(jù)的合成以便重新進(jìn)行更大樣本的分析［27－28］，但是由于Meta分析本身屬于觀察性研究，故其結(jié)果可能會(huì)受到偏倚、混雜等因素的影響［29］。對(duì)于重復(fù)發(fā)表收錄或資料雷同的研究，本研究只保留其中質(zhì)量最好的，并且嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除數(shù)據(jù)不完整以及設(shè)計(jì)不合格的研究，因此無(wú)明顯選擇偏倚。同時(shí)，本研究也有一定的局限性:① 乳腺癌的具體病理分型及分級(jí)分期的原始研究數(shù)據(jù)較少，這樣就可能存在一定的偏倚，導(dǎo)致本研究的結(jié)果受到一定程度的影響。②因不同研究對(duì)于測(cè)量TK1水平的實(shí)驗(yàn)方法、儀器等可能不完全一致，研究結(jié)論的普遍性也會(huì)受到一定程度的影響。③在有關(guān)發(fā)表偏倚的評(píng)估方面，因漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚屬于定性研究，其結(jié)論受研究者的主觀影響較大［30］，且漏斗圖原則上需要5個(gè)研究以上才能進(jìn)行［31］，故本文部分分析未采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。由于Egger's線性回歸檢驗(yàn)［32］屬于定量分析，因此本研究還采用了Egger's線性回歸檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚的影響，以彌補(bǔ)漏斗圖的不足。

本研究通過(guò)Meta分析對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行了綜合定量評(píng)價(jià)，Meta分析結(jié)果提示:血清TK1在乳腺癌患者與乳腺良性疾病患者及健康人群之間均存在差異，其水平具有一定的鑒別意義;而對(duì)評(píng)估乳腺癌患者中是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及判斷分期的參考價(jià)值較低。此外，本研究顯示，有關(guān)血清TK1水平與乳腺疾病關(guān)系的臨床研究的方法學(xué)質(zhì)量仍有待提高，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步開(kāi)展大樣本的高質(zhì)量研究以進(jìn)一步了解其與乳腺疾病的關(guān)系及臨床應(yīng)用價(jià)值，本研究建議相關(guān)方面的研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾點(diǎn):①詳細(xì)報(bào)告各組研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)保證良好的組間可比性以減少選擇偏倚;②詳細(xì)報(bào)告所采用的實(shí)驗(yàn)室檢查手段，以便比較因不同實(shí)驗(yàn)室儀器、試劑等客觀因素導(dǎo)致的差異;③進(jìn)一步評(píng)估不同亞組差異，如不同類型乳腺癌、不同分級(jí)分期乳腺癌、不同類型乳腺良性疾病;④ 重視臨床試驗(yàn)陰性結(jié)果的報(bào)告，以減少發(fā)表偏倚。

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