膿毒癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

付圓

[摘要] 一直以來，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克都是PICU常見的危重癥。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及機(jī)體多臟器功能改變。對(duì)其發(fā)病機(jī)制的探索一直是全世界研究的熱點(diǎn)。本文將近幾年來國內(nèi)外對(duì)膿毒癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展匯總并分類敘述，以便大家及時(shí)了解相關(guān)動(dòng)態(tài)。

[關(guān)鍵詞] 膿毒癥；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R459.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）11-0155-03

[Abstract] For a long time， severe sepsis and septic shock are quite common and critical ill in PICU. The pathogenesis is very complicated and it relates to the changes in function of multiple systems and organs. The research about pathogenesis is a hotspot all over the world. This paper gives a summary and classification narrative of progress in pathogenesis of sepsis which have been researched nearly several years both in China and abroad. And this paper would help doctors keep track of the latest developments in the severe disease.

[Key words] Sepsis； Pathogenesis； Research progress

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)急救學(xué)組對(duì)全國14家三級(jí)甲等兒童醫(yī)院或綜合醫(yī)院兒科重癥監(jiān)護(hù)室（PICU）進(jìn)行了膿毒癥的流行病學(xué)調(diào)查，共納入危重患兒7123例，其中膿毒癥1452例，嚴(yán)重膿毒癥454例，膿毒性休克209例，危重患兒的膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克患病率分別為20.4%、6.4%和2.9%，病死率分別為6.5%、29.9%和45.5%[1]，說明膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克是PICU常見的危重癥，且病死率高，因此正確認(rèn)識(shí)并全面掌握其發(fā)病機(jī)制對(duì)提高治愈率、降低死亡率、改善預(yù)后有極其重要的意義。

1 膿毒癥早期促炎反應(yīng)與抗炎反應(yīng)的動(dòng)態(tài)平衡

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），多由細(xì)菌、病毒、真菌、支原體、寄生蟲感染引起。其中細(xì)菌感染占絕大多數(shù)，以凝固酶陰性的葡萄球菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌、肺炎克雷伯桿菌多見[2]。在膿毒癥早期，病原微生物，主要是細(xì)菌內(nèi)毒素和/或脂多糖（LPS）與LPS結(jié)合蛋白（LBP）結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，然后再與單核、巨噬細(xì)胞表面的Toll樣受體（TLR）結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳輸系統(tǒng)，促使這些細(xì)胞合成并釋放多種炎癥介質(zhì)，如PGs、C3a、C5a[3]。據(jù)單小鷗等[4]對(duì)溫州地區(qū)漢族兒童膿毒癥與TLR基因多態(tài)性研究顯示，TLR4基因多態(tài)性與膿毒癥易感性無明顯相關(guān)，而TLR2基因與膿毒癥易感性是否相關(guān)尚需進(jìn)一步研究。當(dāng)促炎因子（TNF、Ls、PAT、LTs、EDRF、VPF、IL-1β）和抗炎因子（IL-10）轉(zhuǎn)錄增加后使T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化，并黏附于內(nèi)皮細(xì)胞。中性粒細(xì)胞黏附過程是一個(gè)包括了“慢速滾動(dòng)”和“血管內(nèi)蠕動(dòng)”的瀑布樣過程[5]。蔡露良等[6]發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患兒血清IL-18水平明顯增高，且與病情加重相關(guān)。病原微生物激活特異性體液和細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)，使自然免疫反應(yīng)效應(yīng)增大。B細(xì)胞釋放免疫球蛋白，后者結(jié)合病原體，由抗原呈遞細(xì)胞呈遞給自然殺傷細(xì)胞和中性粒細(xì)胞殺死病原微生物。趙勛懂等[7]通過測(cè)定30例膿毒癥兒童的CD3、CD4、CD8、CD19、CD56、CD4/CD8及血清IgG、IgM、IgA水平，表明膿毒癥兒童外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)及百分比均顯著下降，且下降程度與疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后有相關(guān)趨勢(shì)。且IgG、IgM、IgA水平也明顯降低，表明T細(xì)胞亞群選擇性缺失及體液免疫受損在膿毒癥的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。輔助T細(xì)胞分泌促炎因子和抗炎因子，由感染的病原體種類和數(shù)量等因素決定哪種因子占優(yōu)勢(shì)。在膿毒癥早期，血中促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-8等明顯增加，大量炎性反應(yīng)因子造成機(jī)體循環(huán)功能障礙，進(jìn)而促使膿毒癥加重，導(dǎo)致多臟器功能衰竭。因此抑制炎癥反應(yīng)是膿毒癥治療的重點(diǎn)[8]。

2 內(nèi)皮細(xì)胞損傷與微循環(huán)障礙的關(guān)系

雖然活化的中性粒細(xì)胞可以殺死病原菌，但并不是說中性粒細(xì)胞數(shù)量越多、活性越大越好，因?yàn)槠溽尫诺慕橘|(zhì)在殺菌的同時(shí)也會(huì)造成內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。人體微循環(huán)的核心部分由內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)構(gòu)成，這是機(jī)體內(nèi)最大且具有高度生物活性的器官。正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞能夠感受物理或化學(xué)信號(hào)并作出反應(yīng)，它通過分泌相關(guān)因子調(diào)節(jié)血管收縮、細(xì)胞黏附、凝血功能、平滑肌細(xì)胞的增殖及血管壁的炎癥反應(yīng)。膿毒癥時(shí)全身炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的氧自由基、血管緊張素Ⅱ及血流動(dòng)力學(xué)的改變均可使內(nèi)皮細(xì)胞損傷[9]。膿毒癥時(shí)微循環(huán)的核心特征之一是血管通透性增加及內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能喪失，導(dǎo)致循環(huán)物質(zhì)移位和組織水腫[10]。正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞可釋放一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI2）等舒血管物質(zhì)以及內(nèi)皮素（ET）、血栓素A2（TXA2）和血小板活化因子（PAF）等縮血管物質(zhì)，它們之間的動(dòng)態(tài)平衡是保持血管張力并保持血壓穩(wěn)定的重要基礎(chǔ)。在膿毒癥時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的舒血管物質(zhì)，主要是NO增多，使得這一平衡關(guān)系被打破，血管擴(kuò)張，導(dǎo)致富含蛋白的液體進(jìn)入肺和其他組織。

3 膿毒癥時(shí)的凝血功能障礙

彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）是最嚴(yán)重的凝血功能紊亂，也是膿毒癥進(jìn)展至MODS的重要機(jī)制之一。ISTH下屬的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)的DIC分會(huì)對(duì)膿毒癥并發(fā)DIC進(jìn)行定義時(shí)，強(qiáng)調(diào)血管內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)[11]。膿毒癥時(shí)由于多種促炎因子和抗炎因子的釋放，激活了凝血系統(tǒng)。同時(shí)，生理性抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)受到不同程度的抑制，使血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致微血管內(nèi)微血栓形成和微循環(huán)障礙，進(jìn)一步發(fā)展至嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克甚至MODS[12]。另外，凝血激活后，隨著纖溶酶的生成，纖溶系統(tǒng)激活，使纖維蛋白降解，如何抑制凝血系統(tǒng)的活化從而抑制失控性炎癥反應(yīng)、改善膿毒癥的預(yù)后將是今后研究的方向。endprint

4 膿毒癥后期的免疫抑制和細(xì)胞凋亡

長期以來宿主免疫抑制被認(rèn)為是導(dǎo)致膿毒癥后期死亡的原因之一。膿毒癥導(dǎo)致的多臟器功能障礙是由于向抗炎表型轉(zhuǎn)化及免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡引起的。另外，循環(huán)和組織中的淋巴細(xì)胞（B細(xì)胞和CD4 T細(xì)胞）凋亡也引起免疫抑制。膿毒癥時(shí)可引起細(xì)胞凋亡的促炎因子、活化B細(xì)胞和T細(xì)胞、糖皮質(zhì)激素水平均升高，高水平的TNF-α和脂多糖可引起肺和腸上皮細(xì)胞的凋亡而導(dǎo)致多臟器功能障礙[13]。Bayir等[14]研究發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸殘基S-亞硝?；芤种瓢被字D(zhuǎn)移酶活化，使磷脂酰絲氨酸（PS）暴露在細(xì)胞表面，誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞聚集，從而將凋亡細(xì)胞吞噬并觸發(fā)炎癥反應(yīng)。嚴(yán)重膿毒癥患者體內(nèi)活化細(xì)胞的數(shù)目增加將導(dǎo)致器官損傷。

5 腸道細(xì)菌/細(xì)菌內(nèi)毒素（LPS）移位

近年來，腸道細(xì)菌/細(xì)菌內(nèi)毒素（LPS）移位學(xué)說在膿毒癥的發(fā)生機(jī)制中越來越受到重視。腸道是機(jī)體最大的細(xì)菌和內(nèi)毒素儲(chǔ)存部位，在嚴(yán)重感染的狀態(tài)下，腸道黏膜的屏障作用減弱，大量細(xì)菌和LPS經(jīng)門脈系統(tǒng)和腸系膜淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血循環(huán)，誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子釋放，活化炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并激活獲得性免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)炎癥、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)失控，是膿毒癥患者發(fā)生遲發(fā)型敗血癥和MODS的關(guān)鍵因素。細(xì)菌/LPS移位的機(jī)制尚不完全清楚，目前研究表明已知有兩種分子在移位的發(fā)生機(jī)制中起重要作用[15]。一個(gè)是TLR系統(tǒng)，TLR是一組存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)的受體，通過MyD88蛋白激活NF-κB和絲裂素活化蛋白激酶，從而抑制胃腸道平滑肌的功能，導(dǎo)致腸蠕動(dòng)減慢；另一個(gè)是病原相關(guān)性分子模式。當(dāng)胃腸道內(nèi)的病原菌通過移位進(jìn)入血液循環(huán)或其他器官時(shí)，就會(huì)通過免疫活性細(xì)胞的TLR表達(dá)引起全身炎癥反應(yīng)綜合征和器官功能障礙[16]。

6 基因多態(tài)性與膿毒癥

基因的多態(tài)性是由于不同個(gè)體之間的基因序列的不同而產(chǎn)生的。通過既往對(duì)基因方面的多項(xiàng)研究表明，基因的多態(tài)性是導(dǎo)致個(gè)體暴露在同一種致病因素時(shí)其生理易感性與耐受性、病理變化的多樣性和療效差異性的重要因素。目前對(duì)膿毒癥相關(guān)的基因多態(tài)性研究包括腫瘤壞死因子（TNF）基因多態(tài)性、IL基因多態(tài)性、CD14基因多態(tài)性、熱休克蛋白（HSP70）基因多態(tài)性。Heper等[17]研究發(fā)現(xiàn)，輕型和重型膿毒癥患者血中TNF-α水平雖無差異，但是早期膿毒癥TNF-α水平即增高者預(yù)后較差。楊孟選等[18]通過對(duì)99例膿毒癥患者IL-6基因多態(tài)性的研究，發(fā)現(xiàn)在中國河南地區(qū)人群中IL-6基因-174位點(diǎn)可能不存在多態(tài)性，而-572位點(diǎn)的等位基因C、G在病例和對(duì)照中分布無顯著差異，但是CG基因型人群在受到相同打擊下更容易發(fā)生膿毒癥。這一方面提示膿毒癥的發(fā)生是受多基因控制的復(fù)雜疾病，另一方面也提示膿毒癥的發(fā)生是環(huán)境和遺傳因素共同作用的結(jié)果。IL-6基因多態(tài)性目前涉及到的主要是啟動(dòng)子-174位點(diǎn)G的變換[19]。Harding等[20]對(duì)157名嬰兒研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)展為敗血癥的51例患兒中，IL-6 -174GG基因型占47%，明顯高于對(duì)照組未發(fā)生敗血癥106例嬰兒此基因型所占比（28%）。

7 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)與膿毒癥

下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)中重要的抗炎途徑。在多種病理狀態(tài)下，如高代謝、免疫麻痹等，HPA軸和SNS持久興奮或功能不足，從而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良影響。此外，在膿毒癥狀態(tài)下外周血中生長激素及胰高血糖素水平升高對(duì)糖代謝產(chǎn)生較大影響，并對(duì)胰島素有拮抗作用，導(dǎo)致血糖增高和一定程度的胰島素耐受現(xiàn)象?，F(xiàn)有研究已證實(shí)，在嚴(yán)重應(yīng)激情況下，甲狀腺激素水平紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)可通過遞質(zhì)影響免疫細(xì)胞的生物學(xué)功能，而細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)也可以刺激中樞系統(tǒng)，促進(jìn)下丘腦激素釋放，神經(jīng)系統(tǒng)通過“膽堿能抗炎通路”抑制促炎因子的合成并反饋性監(jiān)控和調(diào)節(jié)炎癥過程[21]。找到調(diào)控的平衡點(diǎn)是膿毒癥治療的關(guān)鍵之一，也是繼續(xù)研究的方向。

綜上所述，膿毒癥目前仍是危重患兒死亡的主要原因，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且動(dòng)態(tài)發(fā)展，在治療的過程中臨床醫(yī)師常常會(huì)面臨許多顧此失彼的矛盾，如何進(jìn)行取舍有賴于對(duì)膿毒癥的發(fā)病機(jī)制的深度理解，全面掌握研究進(jìn)展將有助于將研究成果有效地應(yīng)用于臨床，改善膿毒癥難治的現(xiàn)狀。

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（收稿日期：2014-01-07）endprint