經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后應(yīng)用西洛他唑的有效性及安全性Meta分析

蘇笑贏，張 栩，蘇笑醒

冠心?。–HD）的患病率在我國有逐年增高趨勢(shì)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）逐漸成為治療冠心病的主要手段之一。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后，發(fā)生血栓的危險(xiǎn)性明顯增高，且再狹窄（RS）率較高［1］。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后血小板被激活、血管內(nèi)皮完整性遭到破壞，導(dǎo)致內(nèi)皮下基質(zhì)暴露、急性期冠脈血管彈性收縮、急性期后血管平滑肌細(xì)胞增殖等多種危險(xiǎn)因素，都會(huì)導(dǎo)致術(shù)后再狹窄的發(fā)生。西洛他唑（cilostazol，CLZ）是選擇性磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制劑，阻礙環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的降解，抑制PDE 活性及轉(zhuǎn)化，使cAMP 在血小板和血管內(nèi)的含量上升，發(fā)揮抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管作用。西洛他唑除能夠抗血小板聚集、黏附外，還具有擴(kuò)張血［2］，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖［3］，抑制血管內(nèi)膜增生［4］，抑制炎癥反應(yīng)［5］，降低三酰甘油及提高高密度脂蛋白膽固醇［6］等作用，抑制再狹窄的發(fā)展和發(fā)生。本研究采用國際公認(rèn)的循證醫(yī)學(xué)研究方法，收集PCI術(shù)后應(yīng)有西洛他唑治療冠心病的文獻(xiàn)，對(duì)西洛他唑在PCI術(shù)后治療的臨床療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床使用西洛他唑提供循證方法。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 納入：①穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死或急性冠脈綜合征；②年齡＞18 歲；③ 靶病變狹窄≥50%；④成功實(shí)施冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)者；⑤無嚴(yán)重肝、腎功能損害。

1.1.3 干預(yù)措施 西洛他唑＋阿司匹林＋氯吡格雷；阿司匹林＋氯吡格雷。

1.1.4 測(cè)量指標(biāo) 主要測(cè)量指標(biāo)：術(shù)后6個(gè)月再狹窄率、靶血管血運(yùn)重建（TVR）、晚期管腔丟失（LL）、最小腔內(nèi)直徑（MLD）；術(shù)后1年主要的不良心腦血管事件或不良心血管事件（MACCE 或MACE），包括全因死亡、非致死性心肌梗死、致死性心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建（TVR），支架內(nèi)血栓、缺血性卒中及外周動(dòng)脈閉塞的復(fù)合終點(diǎn)。次要測(cè)量指標(biāo)：術(shù)后1年藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，出血發(fā)生率。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane、EMbase、Springer link、Pubmed、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫（至2013年3月）。中文檢索詞：西洛他唑、經(jīng)皮冠脈介入術(shù)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。英文檢索詞：Cilostazol and percutaneous coronary intervention and random controlled trials。手工檢索部分心血管疾病雜志，并在臨床試驗(yàn)報(bào)告論文或綜述的參考文獻(xiàn)中追蹤查閱相關(guān)研究。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照事先設(shè)計(jì)好的資料提取表，提取以下信息，包括：①兩組患者的基線情況、試驗(yàn)的基本情況；②結(jié)局指標(biāo)、干預(yù)措施、失訪及其處理等。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的簡單評(píng)價(jià)方法［7］，對(duì)其隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏、不完整數(shù)據(jù)報(bào)告、其他偏倚來源、選擇性報(bào)告研究結(jié)果等六方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。由兩位研究者獨(dú)立對(duì)所有納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，并交叉核對(duì)，遇不同意見時(shí)，通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決或與作者聯(lián)系解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件。連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料選擇比值比（OR）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。首先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析。當(dāng)納入研究統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.05，I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出文獻(xiàn)336 篇，閱讀題名和摘要排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及病例報(bào)道其他RCT 266篇，初步納入文獻(xiàn)25篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除13篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入12個(gè)RCT，包括3 570例患者。

表1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納 入的12個(gè)RCT 中，2個(gè)RCT［11，10］采 用 計(jì) 算 機(jī) 隨 機(jī)，2 個(gè)RCT［9，13］采 用 隨 機(jī) 數(shù) 字 表 隨 機(jī)，3 個(gè) 研究［8，15，16］采 用 密 閉 信 封 進(jìn) 行 分 配 隱 藏，3 個(gè)RCT［8，15、16］采 用 雙盲，1個(gè)RCT［11］采用單盲（見表1），其余研究均未明確說明具體的隨機(jī)方法及是否實(shí)施隨機(jī)序號(hào)的隱藏。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 管腔 晚期 丟 失 5個(gè) 研 究［8，9，13，15，16］報(bào) 道 了 管 腔 晚 期 丟失，包括527例患者，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.06 I2＝55%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［6個(gè)月：MD＝－0.45，95%CI（－0.55，－0.35），P＜0.01］。詳見圖1。

圖1 西洛他唑與對(duì)照組PCI術(shù)后6月晚期管腔丟失比較Meta分析

2.3.2 6月 再 狹 窄 率 7個(gè) 研 究［8，9，13－17］報(bào) 道 了6個(gè) 月 后 的 再狹窄率，包括878 例患者，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.71，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝0.42，95%CI（0.29，0.63），P＜0.01］。詳見表2。

圖2 西洛他唑與對(duì)照組PCI術(shù)后6月再狹窄比較Meta分析

2.3.3 靶血管血運(yùn)重建 3個(gè)研究［8，13，19］報(bào)道了靶血管血運(yùn)重 建，包括1 177例患者。各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.14，I2＝50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［6 個(gè)月：OR＝0.61，95%CI（0.27，1.37），P＝0.23］。詳見圖3。

圖3 西洛他唑與對(duì)照組PCI術(shù)后6月血管重建比較Meta分析

2.3.4 6月 最 小 腔 內(nèi) 直 徑 5 個(gè) 研 究［8，9，13，15，16］報(bào) 道 了 服 藥6個(gè)月后的最小腔內(nèi)直徑，包括527例患者，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.31，I2＝17%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝0.25，95%CI（0.37，0.53），P＜0.01］。詳見圖4。

圖4 西洛他唑與對(duì)照組PCI術(shù)后6月最小腔內(nèi)直徑比較Meta分析

2.3.5 術(shù) 后1 年 主 要 心 腦 血 管 不 良 事 件 7 個(gè) 研究［10－12，14，15，17，18］報(bào) 道 了 術(shù) 后1 年 主 要 心 腦 血 管 不 良 事 件（MACCE），包括2 392例患者，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.37 I2＝8%），采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［1年：OR＝0.53，95%CI（0.42，0.68），P＜0.001］。詳見圖5。

圖5 西洛他唑與對(duì)照組PCI術(shù)后1年MACCE比較Meta分析

2.3.6 術(shù)后1年靶血管重建 7個(gè)研究［10－12，14，15，17，18］報(bào)道了血運(yùn) 重建，包括2392例患者，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.78，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［1年：OR＝0.63，95%CI（0.48，0.84），P＝0.002］。詳見圖6。

圖6 西洛他唑與對(duì)照組PCI術(shù)后1年靶血管重建比較Meta分析

2.3.7 術(shù) 后1年 藥 物 不 良 反 應(yīng) 4 個(gè) 研 究［12，14，17，18］報(bào) 道 了 術(shù)后1年藥物不良反應(yīng)，包括1 828例患者，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.34，I2＝10%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［1年：OR＝3.6 8，9 5%CI（2.21，6.14）P＜0.001］。詳見圖7。

圖7 西洛他唑與對(duì)照組PCI術(shù)后1年藥物不良反應(yīng)比較Meta分析

2.3.8 術(shù)后1年出血發(fā)生率 5個(gè)研究［11，12，14，17，18］報(bào)道了術(shù)后1年出血發(fā)生率，包括2 133例患者，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.95，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［1 年：OR＝1.64，95%CI（0.94，2.88），P＝0.08］。詳見圖8。

圖8 西洛他唑與對(duì)照組PCI術(shù)后1年出血發(fā)生率比較Meta分析

3 討 論

3.1 納入分 析 12 個(gè)RCT 中，2 個(gè)RCT［11，10］采 用 計(jì) 算 機(jī) 隨機(jī)，2個(gè)RCT［9，13］采 用 隨 機(jī) 數(shù) 字 表 隨 機(jī)，3個(gè) 研 究［8，15，16］采 用 密閉信封進(jìn)行分配隱藏，其余研究均未明確說明是否實(shí)施隨機(jī)序號(hào)的隱藏及具體的隨機(jī)方法。研究證明，隱蔽分組方法的不正確，會(huì)使得在進(jìn)行納入患者時(shí)，產(chǎn)生較大的選擇性偏倚，夸大結(jié)果，導(dǎo)致結(jié)果的不準(zhǔn)確。在盲法的應(yīng)用方面，3個(gè)RCT［8，15，16］采用了雙盲，1個(gè)RCT［11］采用單盲，其余研究都沒有具體對(duì)盲法進(jìn)行說明。盲法的不正確可能對(duì)研究結(jié)果的可靠性和真實(shí)性產(chǎn)生影響。由于納入文獻(xiàn)中患者年齡、病變血管的嚴(yán)重程度、病變血管植入支架類型、合并癥等的差異，各研究異質(zhì)性較大，均會(huì)影響結(jié)論的可靠性。

3.2 本研究對(duì)臨床的指導(dǎo)意義 本研究采用Meta 分析的方法，對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后應(yīng)用西洛他唑的有效性及安全性進(jìn)行定量分析，結(jié)果顯示對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后應(yīng)用西洛他唑：①可降低PCI術(shù)后6 月再狹窄率、晚期管腔丟失，增加最小腔內(nèi)直徑。②可減少術(shù)后1年主要的不良心腦血管事件或不良心血管事件發(fā)生，減少術(shù)后1年靶血管血運(yùn)重建。③可增加術(shù)后1年藥物不良反應(yīng)發(fā)生。④在術(shù)后6月靶血管血運(yùn)重建、臨床出血事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)，接受PCI術(shù)患者應(yīng)用西洛他唑減少支架內(nèi)再狹窄、不良心腦血管事件或不良心血管事件發(fā)生是有效的。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究方向 西洛他唑能降低PCI術(shù)后6月再狹窄率、晚期管腔丟失，增加最小腔內(nèi)直徑，可減少術(shù)后1年主要的不良心腦血管事件或不良心血管事件發(fā)生，減少術(shù)后1年靶血管血運(yùn)重建發(fā)生率。但由于本文納入的研究質(zhì)量較低，樣本量較小，結(jié)論需謹(jǐn)慎對(duì)待，有待大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步的確定其有效性及安全性。

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