復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科，上海 200032

多學(xué)科綜合診治1例乳腺癌患者分析

胡光富 王紅 朱瑋 楊為戈 楊子昂 劉娟 亓發(fā)芝 金文 張宏偉

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科，上海 200032

個(gè)體化治療；多學(xué)科團(tuán)隊(duì)；全程管理；乳腺癌

乳腺癌患者病期較長，綜合治療手段較多，多學(xué)科醫(yī)師共同參與其診療過程已成為趨勢(shì)。因此，遵循國內(nèi)外診治指南，實(shí)現(xiàn)乳腺癌患者的個(gè)體化全程管理顯得非常重要?，F(xiàn)就復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院1例典型乳腺癌患者，結(jié)合國內(nèi)外最新進(jìn)展、診治指南，對(duì)個(gè)體化全程管理診治過程中的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行實(shí)例分析。

1 患者資料

患者為女性，30歲，因體檢發(fā)現(xiàn)左乳腫塊2 d于2012年11月19日就診。13歲初潮、月經(jīng)規(guī)律、未婚育，既往史、家族史無特殊。體格檢查：左乳外上及內(nèi)上象限觸及一直徑約7 cm×3 cm腫塊，質(zhì)硬，邊界欠清，活動(dòng)度小，無壓痛。左腋窩觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，活動(dòng)度好。右腋窩及雙鎖骨上區(qū)未觸及淋巴結(jié)。彩超顯示左乳65 mm×30 mm低回聲團(tuán)塊，形態(tài)不規(guī)則，考慮乳腺惡性腫瘤。胸部X線片、內(nèi)臟彩超等檢查無異常。左乳腫塊空心針穿刺活檢(core needle biopsy，CNB)，病理診斷為浸潤性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)，Ⅱ級(jí)，免疫組化檢測(cè)結(jié)果顯示ER(+)，PR(+)，HER-2(+++)(圖1A)，Ki-67(+)30%。分子分型為Luminal B型，分期為cT3N1M0(ⅢA期)。經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論后，2012年11月27日起開始新輔助化療，方案為FEC→TH，具體為第1天表多柔比星(E) 90 mg/m2，靜脈滴注，環(huán)磷酰胺(C)600 mg/m2，靜脈滴注，5-FU(F)600 mg/m2，靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期，隨共3個(gè)周期，序貫以第1天多西他賽(T)75 mg/m2，靜脈滴注，曲妥珠單抗(H)首劑8 mg/kg，靜脈滴注(第2次起改為6 mg/kg)，21 d為1個(gè)周期，共3個(gè)周期，隨后第1天曲妥珠單抗6 mg/kg，靜脈滴注，28 d為1個(gè)周期，用滿1年。2013年2月1日行空心針穿刺組織免疫熒光原位雜交( fl uorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測(cè)：HER-2基因拷貝數(shù)2～6，平均2.7，CEP17值1～4，平均1.7，HER-2/CEP17信號(hào)比值為1.6，提示HER-2基因無擴(kuò)增，F(xiàn)ISH結(jié)果為陰性(圖1B)。

多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論后建議暫時(shí)停用曲妥珠單抗，曲妥珠單抗僅在2013年1月19日第4個(gè)療程化療時(shí)使用1次。2013年1月30日新輔助化療療效評(píng)估病情達(dá)部分緩解(partial response，PR)，彩超顯示左乳腫塊縮小至36 mm× 27 mm。2013年3月12日完成第6個(gè)療程化療。2013年3月27日新輔助化療療效評(píng)估病情仍為PR，彩超顯示左乳腫塊縮小至21 mm×17 mm，癌胚抗原(CEA)40.0 ng/mL(參考值＜5 ng/mL)。再次進(jìn)行多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論，決定行手術(shù)治療。2013年3月28日聯(lián)合整形外科行保留皮膚的左乳癌改良根治+即刻背闊肌肌瓣轉(zhuǎn)移+假體植入I期乳房重建術(shù)。術(shù)后病理示腫塊3 cm×2 cm，IDC，Ⅱ級(jí)，部分區(qū)見黏液癌成分(約10%)，乳頭纖維間質(zhì)內(nèi)見癌組織浸潤，個(gè)別脈管內(nèi)見癌栓，檢出淋巴結(jié)21枚，其中10枚(10/21)見癌轉(zhuǎn)移，免疫組化檢測(cè)結(jié)果顯示ER(++)，PR(-)，HER-2(++)(圖1C)，Ki-67(+)5%。進(jìn)一步行FISH檢測(cè)：HER-2基因拷貝數(shù)1～6，平均2.3，CEP17值1～6，平均2.3，HER-2/CEP17信號(hào)比值為1.0，提示HER-2基因無擴(kuò)增，F(xiàn)ISH結(jié)果為陰性(圖1D)。放療科及腫瘤內(nèi)科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論后，2013年5月9日—7月2日行左胸壁加左腋窩加左鎖骨上區(qū)三維適形放療，劑量為50 Gy/25次，5周，2013年7月16日—12月30日行內(nèi)分泌治療，方案為他莫昔芬(tamoxifen，TAM)10 mg(每日2次)聯(lián)合戈舍瑞林3.6 mg(每28 d一次腹前壁皮下注射)。2013年12月17日隨訪胸部X片示右下肺第5、6肋間可疑結(jié)節(jié)(圖2A)，CEA 18.2 ng/mL，其他檢查無異常。進(jìn)一步行CT檢查示右肺多發(fā)散在類圓形小結(jié)節(jié)影，邊界清晰，右上肺為主，轉(zhuǎn)移性腫瘤可能性大(圖2B)。胸外科及影像科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論后，考慮病灶較小，但由于肺轉(zhuǎn)移不能除外，更改內(nèi)分泌方案為來曲唑2.5 mg每日1次，聯(lián)合戈舍瑞林3.6 mg(每28 d一次腹前壁皮下注射)，每3個(gè)月隨訪。2014年3月11隨訪CT檢查示兩肺多發(fā)微小結(jié)節(jié)，肝右葉見結(jié)節(jié)影，增強(qiáng)后邊緣強(qiáng)化(圖2C)。CEA 14.1 ng/mL，其他檢查無特殊。2014年3月29日行肝臟MRI平掃加增強(qiáng)示肝右后下葉包膜下見一類圓形異常信號(hào)灶，邊界欠清，直徑約14 mm，T1WI偏低信號(hào)，T2WI偏高信號(hào)，增強(qiáng)延遲期呈環(huán)形強(qiáng)化(圖2D)，肝轉(zhuǎn)移可能。

肝腫瘤外科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論后，建議行手術(shù)活檢。2014年4月10日行腹腔鏡肝右葉部分切除術(shù)，病理示肝右葉局灶結(jié)節(jié)性增生(focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH)。術(shù)后患者恢復(fù)好，繼續(xù)維持原內(nèi)分泌方案治療。隨訪至2014年6月，與3月相比，肺小結(jié)節(jié)無改變，肝臟鈣化灶，CEA稍回落為11.3 ng/mL。

圖1 空心針穿刺及術(shù)后組織免疫組化及FISH檢查Fig. 1 Examination of immunohistochemistry of the tissue by CNB and surgery

圖2 肺及肝臟影像學(xué)檢查Fig. 2 Imaging examination of the lung and the liver

2 討 論

乳腺癌的新輔助治療(neo-adjuvant therapy)又稱為初始(系統(tǒng)性)治療(primary systemic therapy)。其中，乳腺癌的新輔助化療是乳腺癌新輔助治療中最重要的內(nèi)容之一。2013年St Gallen專家共識(shí)［1］和2014年美國國立癌癥網(wǎng)絡(luò)(The National Comprehensive Cancer Network, NCCN)乳腺癌臨床實(shí)踐指南［2］對(duì)乳腺癌新輔助治療的個(gè)體化方案選擇及療效預(yù)測(cè)方法等方面作了更新。對(duì)于不同分子分型的乳腺癌，應(yīng)考慮不同方案的新輔助治療，使患者最大獲益［3］。雙重HER-2靶點(diǎn)的抑制，可進(jìn)一步提高病理完全緩解(pathological complete response，pCR)率［4-5］。對(duì)于絕經(jīng)后受體陽性的患者，可考慮單用新輔助內(nèi)分泌治療而不用化療［6］。研究表明70基因較好預(yù)后特征、PAM50復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分低、21基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)低的患者相應(yīng)的pCR率也較低［7-9］。本例患者為年輕女性，IDC，Ⅱ級(jí)，臨床分期cT3N1M0(ⅢA期)。除腫瘤大小外，患者其他條件均符合保乳手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，且希望進(jìn)行保乳手術(shù)。根據(jù)指南，考慮給予新輔助化療基本無爭議。基于NSABP B27試驗(yàn)［10］和NOAH試驗(yàn)［11］等循征醫(yī)學(xué)證據(jù)，指南推薦新輔助化療首選紫杉類和蒽環(huán)類的化療方案，并且對(duì)HER-2陽性患者，新輔助化療加用曲妥珠單抗可提高客觀緩解率(objective response rate，ORR)和pCR率。本例患者乳腺癌分子分型為Luminal B型，HER-2(+++)，為此我們考慮給予患者新輔助化療方案為FEC→TH。新輔助化療結(jié)束后患者療效雖未達(dá)pCR，但腫塊體積縮小超過一半，并且由Ki-67(+)30%變化為Ki-67(+)5%。雖未保乳成功，但成功得實(shí)施了Ⅰ期乳房重建術(shù)，術(shù)后乳房外觀滿意。

乳腺癌的分子靶向治療，改善了HER-2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，影響了乳腺癌的診治模式。幾年來，HER-2檢測(cè)不斷得到標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)法化普及提高，HER-2陽性乳腺癌治療的發(fā)展不斷更新完善。中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范2013版［12］，指出一般情況下，HER-2的免疫組化檢測(cè)結(jié)果(+)或(+++)時(shí)，不需要進(jìn)一步用FISH來核實(shí)HER-2狀態(tài)。這樣也就避免了免疫組化和FISH結(jié)果不一致所帶來的困擾。但在我國的臨床實(shí)踐中，考慮到花費(fèi)與獲益的權(quán)衡時(shí)，醫(yī)師不會(huì)反對(duì)患者進(jìn)一步行FISH檢查。并且，醫(yī)師會(huì)以FISH檢測(cè)結(jié)果為最終判斷標(biāo)準(zhǔn)，本例患者即為此種情況。本例患者為浸潤性乳腺癌，穿刺乳腺病理組織免疫組化結(jié)果顯示HER-2(+++)，原發(fā)腫塊直徑＞10 mm，符合NCCN指南HER-2陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)，也符合其推薦的抗HER-2靶向治療原則。但患者進(jìn)一步行FISH檢測(cè)，HER-2基因拷貝數(shù)2～6，平均2.7，CEP17值1～4，平均1.7，HER-2/CEP17信號(hào)比值為 1.6，提示HER-2基因無擴(kuò)增，F(xiàn)ISH結(jié)果為陰性。術(shù)后乳腺病理組織免疫組化結(jié)果顯示HER-2(++)，進(jìn)一步行 FISH檢測(cè)，HER-2基因拷貝數(shù)1～6，平均2.3，CEP17值1～6，平均2.3，HER-2/CEP17信號(hào)比值為1.0，提示HER-2基因無擴(kuò)增，F(xiàn)ISH結(jié)果為陰性。需要指出的是，因?yàn)榧?xì)胞分子機(jī)制的復(fù)雜性以及病理技術(shù)的局限性，同一標(biāo)本HER-2的免疫組化與FISH檢測(cè)并非簡單的對(duì)應(yīng)。本例患者兩次HER-2的免疫組化染色都比較均勻，而兩次的FISH檢測(cè)HER-2基因拷貝數(shù)都有異質(zhì)性。總之，既要遵循指南又要聯(lián)系實(shí)際，才能真正更好的體現(xiàn)個(gè)體化治療理念的本質(zhì)。

乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的主要原因。然而與早期乳腺癌相比，針對(duì)進(jìn)展期乳腺癌(advanced breast cancer，ABC)沒有公認(rèn)的治療標(biāo)準(zhǔn)，較為全面細(xì)致的是2011年歐洲腫瘤學(xué)校(European School of Oncology，ESO)國際ABC專責(zé)小組確定的進(jìn)展期乳腺癌國際共識(shí)指南(1stInternational Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer，ABC1)［13］。2013年8月30日首屆中國進(jìn)展期乳腺癌會(huì)議暨“復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的管理和綜合治療進(jìn)展學(xué)習(xí)班”在北京召開，起草了中國進(jìn)展期乳腺癌共識(shí)指南(草案)(1stChinese Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer，CABC1)［14］。以上兩份指南均建議進(jìn)行轉(zhuǎn)移病灶的活檢以提供組織學(xué)檢查，特別是首次出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者。在沒有內(nèi)分泌耐藥的證據(jù)或需要快速減輕腫瘤負(fù)荷的情況下，則內(nèi)分泌治療是受體陽性［ER(+)和(或)PR(+)］而HER-2陰性ABC患者的首選治療［15-16］。對(duì)于絕經(jīng)前乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療應(yīng)該聯(lián)合卵巢抑制和(或)去勢(shì)，藥物選擇應(yīng)為TAM，如果TAM耐藥，完全卵巢抑制和(或)去勢(shì)后可選擇芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)。結(jié)合上述兩份指南，本例患者兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移待排時(shí)，考慮肺內(nèi)病灶較小難以活檢，我們更換了符合指南推薦的內(nèi)分泌治療方案，患者定期隨訪至今病情平穩(wěn)。而懷疑肝臟單個(gè)病灶轉(zhuǎn)移時(shí)，我們進(jìn)行了腔鏡下肝臟病灶整塊切除活檢，手術(shù)屬微創(chuàng)。不僅取得了病理標(biāo)本及時(shí)明確了病灶性質(zhì)，也一次性達(dá)到了病灶完全切除的目的，利于進(jìn)一步的病情評(píng)估和治療，因此也不失為最佳診治選擇。病理結(jié)果出乎意料，為FNH，與影像學(xué)檢查結(jié)果不一致。需要指出的是，典型的FNH T1WI、T2WI信號(hào)呈等信號(hào)，此患者影像學(xué)表現(xiàn)不典型，主要是T1WI信號(hào)偏低，T2WI信號(hào)偏高。且患者肝結(jié)節(jié)增強(qiáng)延遲期呈環(huán)形強(qiáng)化，類似于“牛眼征”。而實(shí)際上此環(huán)形強(qiáng)化為FNH中央?yún)^(qū)瘢痕強(qiáng)化。但無論如何，如未行活檢而根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果更改治療方案，患者則會(huì)遭受錯(cuò)誤的治療。

乳腺癌全程管理理念建立在乳腺癌個(gè)體化、規(guī)范化診療的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)將多學(xué)科團(tuán)隊(duì)模式貫穿于疾病診斷到康復(fù)的全過程，主張從系統(tǒng)性長期的角度看待乳腺癌診治。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)模式以多學(xué)科門診和多學(xué)科會(huì)議等形式為主，如今已在世界范圍被廣泛接受。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)模式整合了各相關(guān)領(lǐng)域的專家為患者提供一站式服務(wù)，對(duì)乳腺癌全程管理水平的提高大有裨益［17］。本例患者自確診為乳腺癌起，至今經(jīng)歷了5次多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論，涉及科室包括乳腺外科、腫瘤內(nèi)科、病理科、影像科、放療科、胸外科、肝腫瘤外科和整形外科等。每次多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論均由患者及家屬參與，根據(jù)討論意見及時(shí)做出相應(yīng)的診治策略，并給予必要的心理疏導(dǎo)與支持?；颊咴诖诉^程中得到了系統(tǒng)、及時(shí)、規(guī)范化的治療，體現(xiàn)了乳腺癌個(gè)體化全程管理的診治理念。

單個(gè)典型患者的分析僅是乳腺癌博大精深診治領(lǐng)域的冰山一角，真正實(shí)現(xiàn)乳腺癌的個(gè)體化全程管理任重而道遠(yuǎn)。

致謝 感謝本院病理科侯英勇醫(yī)師對(duì)病理資料撰寫提供了細(xì)致解答以及影像科葉芳醫(yī)師對(duì)肝臟影像圖片誤診原因進(jìn)行了具體分析。

［1］ GOLDHIRSCH A, WINER E P, COATES A S, et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013［J］. Ann Oncol, 2013, 24(9): 2206-2223.

［2］ NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Breast Cancer Version 3.2014［S/LO］. http:// www.nccn.org/professionals/physican_gls/pdf/breast.pdf

［3］ VON MINCKWITZ G, FONTANELLA C. Selecting the neoadjuvant treatment by molecular subtype: how to maximize the benefit? ［J］. Breast, 2013, 22 (Suppl 2): 149-151.

［4］ BASELGA J, BRADBURY I, EIDTMANN H, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-lab el, multicentre, phase 3 trial ［J］. Lancet, 2012, 379(9816): 633-640.

［5］ GIANNI L, PIENKOWSKI T, IM Y H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, openlabel, phase 2 trial ［J］. Lancet Oncol, 2012, 13(1) : 25-32.

［6］ MATHEW J, AGRAWAL A, ASGEIRSSON K S, et al. Primary endocrine therapy in locally advanced breast cancersthe Nottingham experience ［J］. Breast Cancer Res Treat, 2009, 113(2): 403-407.

［7］ STRAVER M E, GLAS A M, HANNEMANN J, et al. The 70-gene signature as a response predictor for neoadjuvant chemotherapy in breast cancer ［J］. Breast Cancer Res Treat, 2010,119(3): 551-558.

［8］ PARKER J S, MULLINS M, CHEANG M C, et al. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes［J］. J Clin Oncol, 2009, 27(8): 1160-1167.

［9］ GIANNI L, ZAMBETTI M, CLARK K, et al. Gene expression profiles in paraffin-embedded core biopsy tissue predict response to chemotherapy in women with locally advanced breast cancer ［J］. J Clin Oncol, 2005, 23(29): 7265-7277.

［10］ RASTOGI P, ANDERSON S J, BEAR H D, et al. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27 ［J］. J Clin Oncol, 2008, 26(5): 778-785.

［11］ GIANNI L, EIERMANN W, SEMIGLAZOV V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort ［J］. Lancet, 2010, 375(9712): 377-384.

［12］ 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2013版)［J］. 中國癌癥雜志, 2013, 23(8): 637-693.

［13］ CARDOSO F, COSTA A, NORTON L, et al. 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1)［J］. Breast, 2012, 21(3): 242-252.

［14］ 李惠平, HOPE S, 等. 首屆中國進(jìn)展期乳腺癌共識(shí)指南(草案)［J］. 癌癥進(jìn)展, 2013(6): 500-505.

［15］ NABHOLTZ J M, BUZDAR A, POLLAK M, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group［J］. J Clin Oncol, 2000, 18(22): 3758-3767.

［16］ BONNETERRE J, THURLIMANN B, ROBERTSON J F, et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study ［J］. J Clin Oncol, 2000, 18(22): 3748-3757.

［17］ MUNSHI A, SENGAR M. Multidisciplinary care in oncology: Are we united? ［J］. Acta Oncol, 2011, 50(2): 314-316.

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.09.012

R737.9

A

1007-3639(2014)09-0713-04

2014-05-17

2014-08-04）

張宏偉 E-mail:zhang·hongwei@zs-hospital.sh.cn