抗血小板藥物研究進(jìn)展

洪芳德，王邦寧

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，合肥 230022）

抗血小板藥物研究進(jìn)展

洪芳德，王邦寧

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，合肥 230022）

冠心病已成為危害人類健康的首要疾病，冠心病的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，研究表明，其發(fā)生發(fā)展與血小板過度活化關(guān)系密切。在正常的血液循環(huán)中，血小板為靜息狀態(tài)，而當(dāng)血管內(nèi)皮損傷或是動脈粥樣硬化斑塊破裂，內(nèi)皮下的基質(zhì)暴露，出現(xiàn)活化因子時(shí)，血小板將由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)為功能狀態(tài)，即血小板的激活；然后血小板粘附介導(dǎo)的血管性血友病因子（vWF）與血小板膜糖蛋白（GP）IB結(jié)合，形成vWFGP IB，在損傷處形成一層血小板膜，二級介質(zhì)如二磷酸腺苷（ADP）與血小板膜上ADP受體相結(jié)合，從而改變血小板表面構(gòu)型，形成GP11b／IIIa受體，血小板之間即可通過該受體與纖維蛋白原相互連接，即血小板的粘附與聚集［1］。其中導(dǎo)致血小板表面構(gòu)型改變的物質(zhì)稱為誘導(dǎo)劑，除ADP外，常見的還有血栓素A2（TXA2）、凝血酶、膠原、免疫復(fù)合物和某些藥物等。抗血小板藥物可作用于其中任一環(huán)節(jié)，以下將按不同的抗血小板機(jī)制介紹幾種目前臨床常用的抗血小板藥物。

1 血栓素A2（TXA2）抑制劑

阿司匹林是最為常見的抗血小板藥物，也是聯(lián)合用藥治療冠心病的基本藥物和第一選擇。血栓素A2 （TXA2）主要來源于各種組織中的前列腺素H合成酶（即COX-1和COX-2），環(huán)氧化酶-1（COX-1）表達(dá)于大多數(shù)細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，產(chǎn)生前列腺素，阿司匹林可抑制環(huán)氧化酶-1，減少花生四烯酸合成前列腺素和血栓素A2，從而抑制血小板聚集［2］。一項(xiàng)分析表明，5個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)，涉及9 853名心血管疾病患者，給予低劑量阿司匹林（75～325 mg／d）治療，心血管復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低了21%（包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及心血管死亡）［3］。目前阿司匹林已作為抗血小板藥物治療的基礎(chǔ)，作為二級預(yù)防應(yīng)用于高危因素者，缺血事件顯著減少，但出血風(fēng)險(xiǎn)增加［4］。臨床上亦有部分患者規(guī)律服用治療劑量的阿司匹林，仍有缺血事件發(fā)生，稱為臨床阿司匹林抵抗。

2 二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑

ADP在血小板功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用［5］，其受體有P2Y1，P2Y12，P2X1，臨床上主要針對P2Y12研究較多，見表1。

2.1 氯吡格雷 氯吡格雷是一種口服的，不可逆轉(zhuǎn)的噻吩并吡啶類P2Y12受體抑制劑，其代謝活性產(chǎn)物可選擇性、不可逆地與血小板膜表面P2Y12結(jié)合，從而抑制血小板聚集。研究表明聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林與氯吡格雷可顯著降低包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生，同時(shí)也增加了大出血的發(fā)生率，尤其對于年齡大于75歲的患者，但聯(lián)合組與單藥組相比，大出血發(fā)生率無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［6］。但氯吡格雷會受到以下限制，其一，作為前體物質(zhì)，氯吡格雷需經(jīng)生物轉(zhuǎn)化至其活性代謝產(chǎn)物，故其最大程度抑制血小板出現(xiàn)在服藥至少6 h后；其二，氯吡格雷不可逆地與ADP結(jié)合，引起的血小板抑制逆轉(zhuǎn)緩慢，停藥后至少需要5 d血小板功能才能恢復(fù)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氯吡格雷對血小板的抑制具有個(gè)體差異性，部分患者常規(guī)服用氯吡格雷后，仍發(fā)生臨床缺血事件，稱為氯吡格雷抵抗，這可能與復(fù)雜的CYP2C19基因多態(tài)性及藥代動力學(xué)相關(guān)，導(dǎo)致不同個(gè)體間的可變性。針對臨床阿司匹林與氯吡格雷抵抗這一現(xiàn)象，一些新型抗血小板藥物的研發(fā)十分必要。

2.2 普拉格雷 普拉格雷是一種新型口服的，不可逆的噻吩并吡啶類P2Y12受體抑制劑，其活性代謝產(chǎn)物與P2Y12受體不可逆結(jié)合，從而抑制由ADP介導(dǎo)的血小板聚合作用。它有很高的生物利用度，可迅速抑制血小板活性［7］。普拉格雷最大程度抑制血小板作用出現(xiàn)在服藥后約2 h，故其與氯吡格雷相比，它的激活更快速、有效，且不受CYP 2 C19抑制劑如奧美拉唑的影響，基因多態(tài)性也沒有影響普拉格雷。普拉格雷活性代謝產(chǎn)物PAM可在一定程度上抑制膠原誘導(dǎo)血小板聚集，降低峰凝血酶，增加滯后時(shí)間、凝血酶時(shí)間峰值。臨床研究表明，冠心病患者接受普拉格雷治療后，各時(shí)間點(diǎn)最大血小板聚集水平和血小板活性指數(shù)均顯著低于氯吡格雷［8］。與氯吡格雷相比，普拉格雷抗血小板聚集作用更好，主要表現(xiàn)在起效快，非應(yīng)答率低，個(gè)體差異小。TRITON-TIMI38［9］研究中，普拉格雷聯(lián)合阿司匹林較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林，可顯著降低復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也顯著增加了大出血的發(fā)生率。

表1 三種P2Y12受體抑制劑的比較

2.3 替格瑞洛 替格瑞洛是一種新型口服的，可逆的非噻吩并吡啶類P2Y12受體抑制劑，相關(guān)研究表明，替格瑞洛抑制血小板聚集更有效力，較氯吡格雷更能降低冠心病患者發(fā)生心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)。該藥的最大特點(diǎn)是起效快，作用時(shí)間短。因替格瑞洛不需要通過代謝形成活性代謝產(chǎn)物，服藥30 min后即可達(dá)氯吡格雷600 mg 8 h后血小板抑制作用，故較氯吡格雷優(yōu)勢在于，替格瑞洛可直接發(fā)揮作用，不需代謝活化，能快速產(chǎn)生抑制血小板聚集的效應(yīng)；同時(shí)替格瑞洛與ADP為可逆性結(jié)合，停藥后血小板均可恢復(fù)功能。PLATO研究顯示，在阿司匹林基礎(chǔ)上，心血管復(fù)合終點(diǎn)事件在替格瑞洛組較氯吡格雷組降低33%，而嚴(yán)重出血發(fā)生率與氯吡格雷組無顯著差異［10］。因替格瑞洛的半衰期僅為12 h，故停藥后血小板功能可很快恢復(fù)，冠脈搭橋術(shù)前口服替格瑞洛，術(shù)前72 h即可安全停藥，而氯吡格雷和普拉格雷分別需要術(shù)前5 d，7 d［11］，但替格瑞洛因半衰期短，每天需服用2次，患者依從性可能不佳，另外，PLATO研究顯示替格瑞洛引起呼吸困難的發(fā)生率較氯吡格雷顯著增高。

3 糖蛋白（GP）IIb／IIIa抑制劑

糖蛋白（GP）IIb／IIIa抑制劑是一種強(qiáng)有力的腸外抗血小板藥物，可阻止纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板聚合，主要應(yīng)用于冠心病經(jīng)介入治療中。目前有以下三種藥物可用：阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班。ISAR-REACT試驗(yàn)中，在肌鈣蛋白陽性的NSTE-ACS接受PCI治療的患者中，相較于氯吡格雷，阿昔單抗可降低復(fù)合終點(diǎn)事件（11.9%和8.9%，P＝0.03）［12］，但出血發(fā)生率明顯增加。在冠心病患者中，應(yīng)用替羅非班可阻止PCI術(shù)后血栓的形成，同時(shí)可減少70歲以上的患者死亡率及心肌梗死的發(fā)生率。有研究將普拉格雷（R-1 387 275 μmol／L），糖蛋白IIb-IIIA拮抗劑（阿昔單抗3 μg／mL或依替巴肽0.9 μg／mL），以及它們的組合，暴露于膠原蛋白和ADP中，然后評估標(biāo)記血小板活化和促凝活性，得出結(jié)論為阿昔單抗和R-1 387 27在血小板活化、聚集和促凝的互補(bǔ)效應(yīng)活動表明他們的結(jié)合使用，可在更大程度上比單一使用減少血栓的形成［13］。同時(shí)血小板膜糖蛋白也有vWF受體功能，在血小板聚集中，vWF與糖蛋白Ib之間的相互作用為新型抗血小板藥物的研究提供了一個(gè)新的目標(biāo)，抗vWF如ARC1779，其抗血栓形成的療效已在一些臨床前和臨床研究中被證明［1］。但因糖蛋白11b／IIIa抑制劑均為靜脈給藥，患者的依從性較差。

4 凝血酶受體拮抗劑

凝血酶受體拮抗劑是一類新的抗血小板制劑，主要抑制凝血酶介導(dǎo)的血小板活化。其中Vorapaxar和Atopaxar是強(qiáng)效的、口服的、有競爭力的和選擇性的PAR-1拮抗劑。PAR-1介導(dǎo)的血小板活化主要促進(jìn)病理性血栓形成，對保護(hù)性止血過程影響較小，故其在發(fā)揮拮抗作用的同時(shí)，引起出血風(fēng)險(xiǎn)降低。研究表明Vorapaxar聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗血小板（阿司匹林與氯吡格雷）較單純標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療，不增加出血事件，而圍手術(shù)期心肌梗死發(fā)生率降低61%［14］。J-LANCELOT實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Atopaxar與安慰劑相比，出血風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異，但心血管復(fù)合終點(diǎn)事件呈降低趨勢［15］。目前對于這兩種藥物的有效性及安全性仍在進(jìn)一步臨床研究中。

綜上所述，阿司匹林和氯吡格雷分別通過抑制血栓素A2和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，達(dá)到抗血小板的作用，在預(yù)防和治療冠心病方面已取得顯著療效。然而，缺血性事件的再次發(fā)生，提示患者對阿司匹林及氯吡格雷存在抵抗現(xiàn)象，目前仍在進(jìn)一步研究中?？寡“逅幬锸且话央p刃劍，在降低心血管事件的同時(shí)，也帶來出血等風(fēng)險(xiǎn)，故選擇抗血小板戰(zhàn)略必須立足于平衡缺血和出血的綜合基礎(chǔ)上［16］，因此，如何確定既有效又安全的抗血小板治療已成為目前研究的熱點(diǎn)，上述新型抗血小板藥物的出現(xiàn)及應(yīng)用將會為抗血小板治療開創(chuàng)新的前景。

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R972.7

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.01.041

2013-11-01）

洪芳德，碩士在讀，Email：627262173＠qq.com

王邦寧，主任醫(yī)師，教授，Email：wangbangning＠m(xù)edmail.com.cn