袁蕾蕾

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院放射科，山東 泰安市 271000)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS )是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的慢性進(jìn)行性脫髓鞘疾病，發(fā)病年齡常始于中青年人，病理學(xué)的改變以中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多處白質(zhì)的炎癥脫髓鞘和膠質(zhì)瘢痕(硬化斑塊)為特征，因此是一種空間上多發(fā)的疾病同時(shí)也是中青年非外傷性致殘的原因之一[1]。本研究旨在運(yùn)用1H-MRS對(duì)多發(fā)性硬化患者顱腦內(nèi)幾個(gè)重要代謝物的的改變與健康對(duì)照組進(jìn)行比較，討論其與腦內(nèi)對(duì)應(yīng)部位的病理改變是否一致，從而探索1H-MRS在多發(fā)性硬化中的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2010年3月至2013年12月具有完整臨床資料并經(jīng)我院神經(jīng)內(nèi)科三位專家根據(jù)McDonald標(biāo)準(zhǔn)一致診斷為多發(fā)性硬化的患者28例，其中合并脊髓損害者5例，合并小腦損害者1例，男13例，女15例，年齡18～62歲，平均年齡(31.5±11.6)歲，以30～45歲左右多見，本組為18例。病程2～140個(gè)月，平均為(48.6±44.3 )個(gè)月。同期對(duì)25例無(wú)任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史、癥狀和體征的正常志愿者作為對(duì)照組，其中男10例，女15例，年齡18～65歲，平均年齡(35.5±10.7)歲，行常規(guī)MRI掃描均未見異常。完整臨床資料包括入院常規(guī)、腦脊液檢查、誘發(fā)電位刺激、擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(EDSS )評(píng)價(jià)以及用藥情況。

為探討多發(fā)性硬化(MS )中病灶及其周圍NAWM的代謝物及NAA/Cr, Cho/Cr比值的改變，本研究作以下分組：A組：強(qiáng)化斑塊(活動(dòng)性斑塊)[1]即T1WI表現(xiàn)為等低信號(hào)T2WI呈高信號(hào)而FLAIR呈高信號(hào)且有強(qiáng)化表現(xiàn)者，包括急性斑塊和慢性活動(dòng)性斑塊；B組：無(wú)強(qiáng)化斑塊(慢性靜止性斑塊)[2]即T1WI表現(xiàn)為等低信號(hào)T2WI呈高信號(hào)而FLAIR呈高信號(hào)但無(wú)強(qiáng)化表現(xiàn)者；C組：斑塊(包括強(qiáng)化者與非強(qiáng)化者)周圍表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)(NAWM)；D組：正常健康對(duì)照組。

1.2 MRI及1H-MRS檢查方法

全部病例均采用Siemens公司Magnetom Avanto 1.5T MRI超導(dǎo)型全身MRI掃描機(jī)，頭部八通道相控陣線圈，首先行顱腦MRI平掃，大部分病例平掃后注入Gd-DTPA行增強(qiáng)掃描，并取得顱腦軸位、矢狀位、冠狀位三方位圖像作為定位識(shí)別圖像，利用點(diǎn)分辨波譜序列(PRESS)獲取二維多體素波譜圖像(2D-CSI ) 。

1.2.1平掃常規(guī)行軸位、矢狀位掃描，掃描序列包括：

(1)自旋回波序列(spin echo SE ) T1加權(quán)像(Tl WI )：重復(fù)時(shí)間(TR) =500 ms，回波時(shí)間(TE ) = 7.7 ms，層厚=5 mm，層間距=1.5 mm，視野(FOV ) =200 mm×230 mm，矩陣=336×512，帶寬(BW ) =130 Hz，掃描時(shí)間(TA ) =2∶23。

(2)快速自旋回波(turbo spin echo,，TSE)序列 T2加權(quán)像(T2WI) ：TR=4000 ms，TE=95 ms，層厚=5 mm，層間距=1.5 mm,，視野=200 mm×230 mm,，矩陣=344 ×512，帶寬=100Hz，TA=1∶20。

(3)液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR ) TR=9000 ms，TE=108 ms，TI=2500 ms， 層厚=5 mm，層間距=1.5 mm，視野=200 mm ×230 mm，矩陣=344×512,，帶寬=130 Hz，TA=2∶28。

(4)增強(qiáng)掃描 增強(qiáng)掃描對(duì)比劑選用通用藥業(yè)公司生產(chǎn)的釓雙胺，采用經(jīng)手背靜脈注射，注射速率約1.0 ml/s，劑量0.1 mmol/kg。均行橫斷位、矢狀位、冠狀位三個(gè)斷面T2WI(掃描參數(shù)同平掃T2 WI)和T1 WI掃描。

1.3 H-MRS檢查方法

采用PRESS序列進(jìn)行MRS掃描，以橫斷位、矢狀位、冠狀位T2WI圖像作為MRS的定位圖像，獲取二維多體素波譜圖像(2D-CSI)。TR=1500 ms,TE=135 ms，感興趣體積(VOI )范圍為80 mm×80 mm×10 mm，其中層厚為10 mm，每一體素大小為10 mm×10 mm×10 mm，病灶較小者選擇8 mm×8 mm×10 mm，以盡量使病灶充滿一個(gè)體素為原則，務(wù)求所得數(shù)據(jù)精確。同時(shí)采用化學(xué)位移飽和法進(jìn)行水抑制。

1.4 數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)

采用Siemens Syngo MR2002B數(shù)據(jù)分析軟件對(duì)波譜的幾個(gè)重要代謝物(NAA,Cho, Cr, Lac)進(jìn)行后處理，分別獲得相關(guān)代謝物比率即NAA/Cr, Cho/Cr。使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS12.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，上述數(shù)據(jù)均進(jìn)行正態(tài)性分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布情況下做統(tǒng)計(jì)學(xué)差異檢驗(yàn)，不符合者則先行變量變換符合正態(tài)分布后再采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比較內(nèi)容如下:第一組:強(qiáng)化病灶(A組)與未強(qiáng)化病灶(B組)病灶；第二組:強(qiáng)化病灶(A組)與病灶周圍NAWM組(C組)第三組:未強(qiáng)化病灶(B組)與病灶周圍NAWM (C組)；第四組:未強(qiáng)化病灶(B組)與健康對(duì)照組(D組):第五組:病灶周圍NAWM (C組)與健康對(duì)照組(D組)。

2 結(jié) 果

各組的NAA/Cr, Cho/Cr比值及各組間比較如下。第一組：強(qiáng)化病灶(A組)的NAA/Cr值為1.49±0.49，無(wú)強(qiáng)化病灶(B組)的NAA/Cr值為1.77±0.28．二者相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )，而Cho/Cr值分別為2.49±0.76和1.49±0.36，二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 ) 。(表1)

第二組：強(qiáng)化病灶(A組)的NAA/Cr值為1.49±0.49,NAWM(C組)的NAA/Cr值為1.90±0.26，二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 )，而Cho/Cr值分別為2.49±0.76和1.37±0.29二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 )。 (表2)

第三組：無(wú)強(qiáng)化病灶(B組)的NAA/Cr值為1.77±0.28，NAWM(C組)NAA/Cr值為1.90±0.26，二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 )，而Cho/Cr值分別為1.49±0.36和1.37±0.29，二者相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )。(表3)

第四組：無(wú)強(qiáng)化病灶(B組)的NAA/Cr值為1.77±0.28，健康對(duì)照組(D組)的NAA/Cr值為2.01±0.19，二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 )，而Cho/Cr值分別為1.49±0.36和1.21±0.36，二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 )。(表4)

第五組：NAWM (C組)的NAA/Cr值為1.90±0.26，健康對(duì)照組(D組)的NAA/Cr值為2.01±0.19，二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 )，而Cho/Cr值分別為1.37±0.29和1.21±0.36，二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 ) 。(表5)

表1 強(qiáng)化病灶(A)與無(wú)強(qiáng)化病灶(B) NAA/Cr 、Cho/Cr比值比較

表2 強(qiáng)化病灶(A)與病變周圍NAWM(C)NAA/Cr 、Cho/Cr比值比較

表3 無(wú)強(qiáng)化病灶(B)與病變周圍NAWM(C)NAA/Cr 、Cho/Cr比值比較

表4 無(wú)強(qiáng)化病灶(B)與健康對(duì)照組(D)NAA/Cr 、Cho/Cr比值比較

表5 NAWM(C)與健康對(duì)照組(D)NAA/Cr 、Cho/Cr比值比較

3 討 論

本研究利用 H-MRS技術(shù)對(duì)多發(fā)性硬化的病變及周圍NAWM區(qū)進(jìn)行了常見代謝物的檢測(cè)。利用代謝物的比值的改變提供了多發(fā)性硬化的一些特征性病理改變的信息。NAA的變化提示多發(fā)性硬化并非傳統(tǒng)觀念的單純的脫髓鞘病變，NAA的減少特異性的反映了MS軸索的損傷及神經(jīng)元的功能異常，而NAA的持續(xù)減低提示軸索的丟失或損傷是不斷進(jìn)行的[3]，無(wú)論病灶處于活動(dòng)期還是靜止期，但是兩者的病理改變有所不同。

多發(fā)性硬化主要病理特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性細(xì)胞在血管周圍的浸潤(rùn)，相對(duì)小的病灶融合成多發(fā)性硬化的脫髓鞘斑塊，主要位于腦室旁和視神經(jīng)，也就是接近腦脊液的部位。免疫組化證實(shí)多發(fā)性硬化病灶的早期炎癥病灶以T細(xì)胞為主，而晚期主要為B細(xì)胞。有研究證實(shí)常規(guī)MRI發(fā)現(xiàn)的病灶周圍強(qiáng)化的患者比沒有強(qiáng)化的患者腦脊液細(xì)胞穿孔素的mRNA表達(dá)增加，提示與血腦屏障破壞有關(guān)。

膽堿復(fù)合物(Cho )增高反映了髓鞘的崩解、含有膽堿的膜磷脂的釋放和膜翻轉(zhuǎn)增多。在活動(dòng)性斑塊中，與慢性靜止性斑塊相比Cho的明顯升高，提示其與急性炎癥有密切的關(guān)系。以上提到病灶周圍強(qiáng)化的MS患者腦脊液穿孔素增加，穿孔素作為細(xì)胞毒性T細(xì)胞的作用之一就是可以直接破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，在NO和氧自由基的協(xié)同下，穿孔素造成上述組織破壞[4]。

病灶周圍NAWM中，NAA/Cr比值較正常對(duì)照組減少，而Cho/Cr比值升高，提示常規(guī)MRI未顯示病灶的白質(zhì)中可能存在微觀病理改變包括彌漫性星形細(xì)胞的過(guò)度增生、小斑片狀的水腫、血管周圍間隙的浸潤(rùn)、異常變薄的髓磷脂和軸突的丟失。因此顱腦多發(fā)性硬化是一種腦內(nèi)廣泛脫髓鞘及伴有復(fù)雜性炎癥反映的疾病。部分學(xué)者[5]認(rèn)為組織成分的改變可能比增強(qiáng)掃描最早觀察到的結(jié)果提前1周。因此1H-MRS對(duì)腦內(nèi)代謝物的敏感性使得它可能在病灶未顯示之前就能監(jiān)測(cè)到異常，這對(duì)于多發(fā)性硬化的早期診斷具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。

MS的最常見臨床類型是復(fù)發(fā)一緩解型(RR )是以多組神經(jīng)功能障礙的加重與緩解為特征。繼發(fā)進(jìn)展型(PS)是功能障礙持續(xù)數(shù)年且進(jìn)行性加重[6]。Miki Y等[7]通過(guò)研究常規(guī)MRI上正常白質(zhì)的波譜圖像，可以鑒別多發(fā)性硬化的RR型和PS型。在這兩種類型的患者中，常規(guī)MRI表現(xiàn)正常的白質(zhì)均可顯示NAA/Cr比率降低。但是，與RR型患者和對(duì)照組相比，在PS型患者中比率降低更為顯著。因此，對(duì)常規(guī)MRI上表現(xiàn)正常的白質(zhì)進(jìn)行波譜分析可以鑒別MS的PS型和RR型。從而可對(duì)繼發(fā)進(jìn)展型MS進(jìn)行早期的干預(yù)治療，防止和延緩神經(jīng)元病變和軸索丟失所致的永久性神經(jīng)功能喪失。常規(guī)MRI上表現(xiàn)正常的白質(zhì)中所見的波譜異常表現(xiàn)與軸索損傷、功能障礙的程度以及病變的進(jìn)展相關(guān)[8]。

一些學(xué)者[9]認(rèn)為1H -MR可能將急性孤立的MS斑塊與腫瘤鑒別。在這兩類疾病中，均可見Cho, Lip, Lac的升高，但是顯著NAA的降低更支持腫瘤的診斷。其他學(xué)者注意到急性斑塊中，也可有NAA水平的明顯降低。

有研究證實(shí)應(yīng)用擴(kuò)散和灌注等多種功能手段可進(jìn)一步提高診斷的特異性[10]如急性斑塊典型表現(xiàn)為擴(kuò)散受限，導(dǎo)致高信號(hào)，腫瘤常非如此;MS斑塊不顯示高灌注，但腫瘤可有高灌注。Cha等[11]應(yīng)用T2*平面回波成像(EPI)灌注技術(shù)研究了1000余例腫瘤和14例MS斑塊，在50%的斑塊中發(fā)現(xiàn)垂直腦室表面的一些線樣低信號(hào)結(jié)構(gòu)提示為小靜脈。統(tǒng)計(jì)在大于1.5 mm的斑塊，均顯示有這些異常的線樣結(jié)構(gòu)。腫瘤病灶內(nèi)未顯示異常線樣結(jié)構(gòu)。因此，MRS結(jié)合MR灌注有助于急性孤立MS的斑塊與腫瘤的鑒別。另外，1H-MRS還可用于病程的隨訪和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)并通過(guò)NAA的監(jiān)測(cè)可對(duì)MS的致殘程度進(jìn)行評(píng)估，并預(yù)測(cè)預(yù)后情況。本研究中有2例處于急性期的患者，均在治療后4個(gè)月復(fù)查1H-MRS，可監(jiān)測(cè)到Cho較前明顯降低，而NAA變化不大。由于樣本過(guò)少，因此未作各比值的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。但這提示1H-MRS可能可以作為臨床治療情況監(jiān)測(cè)的有力手段。隨著1H-MRS技術(shù)的提高和多發(fā)性硬化的研究深入，這將成為一項(xiàng)熱點(diǎn)課題。

對(duì)于多發(fā)性硬化的診斷和病灶的檢測(cè)，MRI依然是最敏感的檢查。盡管1H-MRS還有很多的不足，但對(duì)于多發(fā)性硬化來(lái)說(shuō)，它利用代謝物的峰值提供了多發(fā)性硬化的病灶內(nèi)及病灶周圍表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)一些特征性病理改變的信息，并能與病理改變很的聯(lián)系起來(lái)，有助于我們對(duì)多發(fā)性硬化的脫髓鞘和非脫髓鞘病理改變的認(rèn)識(shí)。還可以從一定程度上幫助我們鑒別復(fù)發(fā)一緩解型和繼發(fā)進(jìn)展型。1H-MRS結(jié)合MR灌注將有助于急性孤立MS斑塊與腫瘤的鑒別。1H-MRS還可用于病程的隨訪和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。隨著1H-MRS技術(shù)的提高和多發(fā)性硬化的研究深入，相信1H-MRS對(duì)于多發(fā)性硬化的應(yīng)用空間將會(huì)越來(lái)越廣闊。

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