郭雅俊，朱雪焱，黃雨，袁哲東，常曉輝，羅穎

(上海醫(yī)藥工業(yè)研究院創(chuàng)新藥物與制藥工藝國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200040)

·制藥技術(shù)·

達(dá)比加群酯的合成*

郭雅俊，朱雪焱，黃雨，袁哲東，常曉輝，羅穎

(上海醫(yī)藥工業(yè)研究院創(chuàng)新藥物與制藥工藝國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200040)

以3-硝基-4-氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)酰氯化、酰胺縮合、甲胺化、催化氫化、縮合關(guān)環(huán)、氰基氨解和酯化等7步反應(yīng)合成了達(dá)比加群酯，總收率44.2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，MS和IR確證。

達(dá)比加群酯;抗凝血藥;藥物合成;工藝改進(jìn)

達(dá)比加群酯，化學(xué)名為3-【【【2-【【【4-【{［(己氧基)羰基］氨基}亞氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(1，Chart 1)，是由德國勃林格殷格翰公司開發(fā)的新型口服抗凝血藥物，于2008年4月在德國和英國上市，商品名Pradaxa?，用于預(yù)防全髖或全膝置換術(shù)后患者的靜脈血栓栓塞和非瓣膜性房顫患者的中風(fēng)和全身性凝血［1-2］。

1 的合成，目前多采用以4-甲胺基-3-硝基苯甲酸為起始原料，經(jīng)酰氯化、酰胺化制得3-［(4-甲胺基-3-硝基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基］丙酸乙酯(6);6再經(jīng)催化氫化、縮合關(guān)環(huán)、氰基氨解和酯化反應(yīng)制得1，總收率7.8%［3］。2012年，張偉光等［4］對1的關(guān)鍵中間體3-(2-吡啶氨基)丙酸乙酯(4)的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)。

本文在文獻(xiàn)［3，5-9］方法的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一條新的合成1的路線:以3-硝基-4-氯苯甲酸(2)為起始原料，經(jīng)酰氯化、酰胺化和甲胺化反應(yīng)制得6;6再經(jīng)催化氫化、縮合關(guān)環(huán)、氰基氨解和酯化反應(yīng)合成了1(Scheme 1)。

在Scheme 1路線中，合成6的路線為自主設(shè)計(jì)，并對其它化合物的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，使總收率從7.8%［3］提高至44.2%(以2計(jì))。在6的合成中，用廉價的2為起始原料，避免了文獻(xiàn)［3］方法中4-甲胺基-3-硝基苯甲酸酰氯化后易產(chǎn)生自身縮合副產(chǎn)物，難以純化的缺點(diǎn)，副反應(yīng)明顯減少，無需柱層析，3步反應(yīng)收率88.9%，大幅地提高了文獻(xiàn)［3］方法的收率(55.0%)。在7的合成中，文獻(xiàn)［3］方法鈀碳用量大，需柱色譜純化，本文改在碳酸銨體系中反應(yīng)，鈀碳用量少且反應(yīng)完全，采用重結(jié)晶的方法純化產(chǎn)品，操作簡便，收率由65.1%［3］提高至91.3%。

改進(jìn)工藝具有工藝成本低廉、條件溫和、操作簡便、易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Metter FP62型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker-AV400Ⅲ型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Q-Tomicro YA019型質(zhì)譜儀。

4按文獻(xiàn)［4］方法制備;N-(4-氰基苯基)甘氨酸(8)和氯甲酸正己酯(11)，上海波以爾化工有限公司;其余所用試劑均為化學(xué)純。

1.2 合成

(1)3的合成

在反應(yīng)瓶依次加入2 20.0 g(99.2 mmol)，DMF 0.6 mL和甲苯100 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下于70℃加入二氯亞砜8.6 mL(119.0 mmol)，于70℃反應(yīng)0.5 h。減壓濃縮得淡黃色固體3，直接用于下步反應(yīng)。

(2)5的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 19.3 g(99.2 mmol)，N，N-二異丙基乙胺(DIEA)32.8 mL(198.4 mmol)和二氯甲烷40 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下于0℃滴加3 21.8 g(99.2 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)1 h。依次用水(70 mL)和飽和食鹽水(70 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后加入甲基叔丁基醚(MTBE)40 mL，于50℃攪拌20 min，低溫(-5℃)過濾，濾餅干燥得類白色固體5 33.8 g，收率90.2%，m.p.64.1℃～65.0℃;1H NMRδ:1.19(t，J=7.2 Hz，3H)，2.70 (t，J=7.2 Hz，2H)，3.95(q，J=7.2 Hz，2H)，4.20(t，J=7.2 Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.25 (m，1H)，7.44(dd，J=2.0 Hz，8.4 Hz，1H)，7.66(d，J=8.4 Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.92 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.35(m，1H);ESI-MS m/z:378{［M+H］+}，400{［M+Na］+}。

(3)6的合成

在反應(yīng)瓶中加入5 21.2 g(56.1 mmol)和二甲亞砜77.0 mL，攪拌下于70℃緩慢滴加27%～32%甲胺的乙醇溶液21 mL(甲胺0.11 mol～0.13 mol)，滴畢，回流反應(yīng)0.5 h。減壓濃縮后加乙酸乙酯39 mL溶解，依次用水(2×20 mL)，飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得黃色固體6 20.6 g，收率98.6%，m.p.86.8℃～88.1℃;1H NMRδ:1.11(t，J=6.8 Hz，3H)，2.66(t，J=7.2 Hz，2H)，2.91(t，J=5.2 Hz，3H)，3.96(q，J=7.2 Hz，2H)，4.18(t，J=7.2 Hz，2H)，6.83(d，J=9.2 Hz，1H)，7.08(d，J=8.0 Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.32 (dd，J=2.0 Hz，8.8 Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.93(d，J=2.0 Hz，1H)，8.36(m，1H)，8.43 (m，1H);ESI-MS m/z:373{［M+H］+}。

(4)7的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入6 20.6 g(55.3 mmol)，碳酸銨4.1 g(42.9 mmol)，10%Pd/C 0.8 g和乙酸乙酯82.4 mL，在2.0 MPa壓力下通入氫氣，于室溫反應(yīng)3 h。過濾，濾液減壓濃縮，殘余物用甲苯(48 mL)重結(jié)晶得類白色固體7 17.3 g，收率91.3%(65.1%［3］);ESI-MS m/z:365{［M+ Na］+}。

(5)9的合成

在反應(yīng)瓶中加入8 9.8 g(55.6 mmol)，N，N-羰基二咪唑(CDI)9.0 g和干燥THF 400 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下回流反應(yīng)40 min。加入7 17.3 g (50.5 mmol)的干燥THF(70 mL)溶液，回流反應(yīng)5 h。冷卻至室溫，減壓濃縮后加入冰醋酸200 mL，回流反應(yīng)1 h。減壓濃縮，殘余物用二氯甲烷(150 mL)溶解，依次用水(2×70 mL)和飽和食鹽水(70 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜［洗脫劑:A=V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=25∶1］純化得棕色油狀物9 21.0 g，收率86.1%(65.1%［3］);ESI-MS m/z:483{［M+ H］+}。

(6)10的合成

在反應(yīng)瓶中加入9 10.0 g(20.7 mmol)和無水乙醇160 mL，攪拌下通干燥氯化氫至飽和，于室溫反應(yīng)10 h。減壓濃縮后加無水乙醇120 mL，通氨氣至飽和，于室溫反應(yīng)6 h。減壓濃縮，殘余物經(jīng)柱色譜(洗脫劑:A=30∶1)純化得類白色固體10 8.7 g，收率84.1%(71.0%［3］);ESI-MS m/z:500{［M+H］+}。

(7)1的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入10 5.3 g(10.6 mmol)，氫氧化鉀1.1 g(19.9 mmol)，THF 200 mL和水30 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)0.5 h。緩慢滴加11 2.2 g(13.3 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)2 h。經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑:A=30∶1)純化得淡黃色固體1 5.0 g，收率75.1%(51.0%［3］)，m.p.126.2℃～127.3℃;1H NMRδ:0.86(t，J=7.2 Hz，3H)，1.12(t，J=7.2 Hz，3H)，1.27(m，6H)，1.59(m，2H)，2.68(t，J=7.2 Hz，2H)，3.77 (s，3H)，3.98(m，4H)，4.22(t，J=7.2 Hz，2H)，4.59(d，J=5.6 Hz，2H)，6.76(d，J=8.8 Hz，2H)，6.88(d，J=8.0 Hz，1H)，6.97(br t，1H)，7.11(m，1H)，7.15(dd，J=2.0 Hz，8.4 Hz，1H)，7.40(d，J=8.4 Hz，1H)，7.47(d，J=0.8 Hz，1H)，7.54(td，J=2.0 Hz，7.6 Hz，1H)，7.80(d，J=8.8 Hz，2H)，8.39(dd，J= 1.2 Hz，4.8 Hz，1H)，8.9(br s，2H);ESI-MS m/z:628{［M+H］+}。

［1］Baetz B E，Spinler SA.Dabigatran etexilate:An oral direct thrombin inhibitor for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases［J］.Pharmacotherapy，2008，28(11):1354-1373.

［2］張孟迪.達(dá)比加群酯甲磺酸鹽(Dabigatran etexilate mesylate)［J］.中國藥物化學(xué)雜志，2011，21(2):165-165.

［3］Hauel N H，Nar H，Priepke H，etal.Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors［J］.JMed Chem，2002，45(9):1757-1766.

［4］張偉光，蔡志強(qiáng)，劉洪強(qiáng)，等.合成3-(2-吡啶氨基)丙酸乙酯的工藝改進(jìn)［J］.合成化學(xué)，2012，20(6): 782-783.

［5］Salvatore R N，Yoon C H，Jung K W.Synthesis of secondary amines［J］.Tetrahedron，2001，57(37): 7785-7811.

［6］徐文衛(wèi).芳香族二胺的制備及N-烷基化反應(yīng)的研究［D］南京:南京理工大學(xué)，2012.

［7］Zhang L，Wang X J，Wang J，et al.An improved method of amide synthesis using acyl chlorides［J］.Tetrahedron Lett，2009，50(24):2964-2966.

［8］Sajiki H，Hattori K，Hirota K.Highly chemoselective hydrogenation with retention of the epoxide function using a heterogeneous Pd/C-ethylenediamine catalyst and THF［J］.Chem-Eur J，2000，6(12):2200-2204.

［9］王昱，曾憲春.延長Pd/C催化劑使用壽命［J］.聚酯工業(yè)，2001，14(3):14-18.

Synthesis of Dabigatran Exetilate

GUO Ya-jun，ZHU Xue-yan，HUANG Yu，YUAN Zhe-dong，CHANG Xiao-hui，LUO Ying
(State Key Laboratory of New Drug and Pharmaceutical Process，Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，Shanghai200040，China)

Dabigatran exetilate in overall yield of44.2%was synthesized from 4-chloro-3-nitrobenzoic acid by a seven-step reaction of acylchlorination，acylamidation，amination，hydrogenation，cyclization，amidination and esterification.The structure was confirmed by1H NMR，MS and IR.

Dabigatran exetilate;anticoagulant drug;drug synthesis;process improvement

O626;R914.5

A

1005-1511(2014)02-0262-03

2013-03-28;

2014-01-01

郭雅俊(1987-)，女，漢族，內(nèi)蒙古包頭人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。E-mail:cpulm@126.com

袁哲東，研究員，Tel.021-55514600-238，E-mail:gongyierzu@126.com