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      達(dá)比加群酯不良反應(yīng)的文獻(xiàn)調(diào)查分析

      2019-09-07 01:31:02郝夢(mèng)琳周楊林
      實(shí)用藥物與臨床 2019年8期
      關(guān)鍵詞:群酯皮疹抗凝

      邊 原,于 楠,郝夢(mèng)琳,周楊林

      0 引言

      達(dá)比加群酯(Dabigatran etexilate,商品名:Pradaxa)是一種新型的直接凝血酶抑制劑,其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群而發(fā)揮抗凝活性。達(dá)比加群酯于2008年4月、2010年10月分別在歐洲和美國上市,是美國FDA批準(zhǔn)上市的第1個(gè)新型口服抗凝藥物。2013年在中國上市,現(xiàn)已被臨床廣泛用于預(yù)防和減少非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性靜脈血栓[1]。與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林相比,達(dá)比加群酯同為口服用藥且起效快,患者依從性更好。此外,其還具有強(qiáng)效、無需頻繁檢測(cè)凝血功能、藥物相互作用較少等優(yōu)點(diǎn)[2]。然而,由于達(dá)比加群酯國內(nèi)上市的時(shí)間較短,其藥物不良反應(yīng)(ADR)數(shù)據(jù)參考主要來自RE-LY的臨床試驗(yàn)[3]。隨著臨床使用達(dá)比加群酯的不斷深入,其不良反應(yīng)報(bào)道亦逐漸增多。本文通過檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫,對(duì)達(dá)比加群酯的ADR報(bào)道進(jìn)行回顧性分析,探討其一般發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn),為更合理的臨床用藥提供參考。

      1 資料與方法

      1.1 資料來源 以達(dá)比加群酯(Dabigatran etexilate)、藥物不良反應(yīng)(Adverse drug reactions)等為關(guān)鍵詞,檢索中文數(shù)據(jù)庫-中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP),外文數(shù)據(jù)庫-PubMed、Web of Science、Science Direct、Scifinder等,收集關(guān)于達(dá)比加群酯致不良反應(yīng)的案例報(bào)道,并逐篇查閱原文。文獻(xiàn)遴選時(shí),排除綜述、重復(fù)報(bào)道、病例信息不全的臨床報(bào)道,將確屬于達(dá)比加群酯的不良反應(yīng)病例報(bào)道納入本文。

      1.2 統(tǒng)計(jì)方法 按照設(shè)定的表格,統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)年份、研究者信息、受試者總?cè)藬?shù)、合并基礎(chǔ)疾病與用藥情況、出現(xiàn)ADR總?cè)藬?shù)、不良反應(yīng)表現(xiàn)、處理及結(jié)局等有效信息,對(duì)提取出的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和描述性分析。

      2 結(jié)果

      通過檢索CNKI、萬方、VIP、PubMed、Web of Science、Science Direct、Scifinder等數(shù)據(jù)庫,共獲得485篇文獻(xiàn)。經(jīng)過閱讀題目、摘要及全文,并剔除重復(fù)文獻(xiàn)后,納入達(dá)比加群酯ADR病例報(bào)道的文獻(xiàn)共13篇,其中中文5篇,英文8篇。

      2.1 患者基本情況

      2.1.1 性別與年齡 13篇病例報(bào)道中,共17例患者,男11例(64.7%),女6例(35.3%),男女比例為1.83∶1?;颊吣挲g20~88歲,平均年齡(68.1±19.6)歲,以70~79年齡段發(fā)生ADR比例最高?;颊咝詣e與年齡的分布見表1。

      2.1.2 患者合并基礎(chǔ)疾病與用藥目的 17例病例報(bào)道中,15例患者診斷為心房纖顫(包括非瓣膜性),使用達(dá)比加群酯的目的為預(yù)防房顫栓塞事件;1例患者為心房撲動(dòng)伴房室傳導(dǎo)阻滯,使用達(dá)比加群酯的目的為房撲射頻消融術(shù)術(shù)后抗凝;1例患者為擴(kuò)張型心肌病,心功能Ⅱ級(jí),因已有附壁血栓形成,而患者依從性較差,故使用達(dá)比加群酯代替華法林進(jìn)行抗凝治療。患者基礎(chǔ)疾病見表1。

      2.2 用藥情況

      2.2.1 用藥劑量 17例病例中,5例患者用藥劑量為110 mg,2次/d,其余患者用藥劑量均為150 mg,2次/d。

      2.2.2 合并用藥 17例病例中,患者基礎(chǔ)疾病有高血壓、腦梗死、冠心病、糖尿病等,臨床使用達(dá)比加群酯時(shí),合并用藥有抗高血壓藥(左氨氯地平、硝苯地平控釋片),抗心力衰竭藥(美托洛爾),抗血小板藥(阿司匹林、氯吡格雷),非甾體抗炎藥(塞來昔布),以及中成藥(丹紅注射液),以改善心腦血管疾病。其中,在說明書中明確提及與達(dá)比加群酯有相互作用的藥物有氯吡格雷,塞來昔布,決奈達(dá)隆、胺碘酮、維拉帕米(P-gp抑制劑)。以上藥物與達(dá)比加群酯聯(lián)合應(yīng)用時(shí)均會(huì)升高達(dá)比加群酯的血藥濃度,從而增加其發(fā)生ADR事件的風(fēng)險(xiǎn),如出血、皮疹等。說明書中提及的與P-gp底物地高辛聯(lián)合應(yīng)用時(shí),未觀察到達(dá)比加群酯暴露量產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的改變。而對(duì)于改變胃腸道pH的質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑,研究結(jié)果不確切?;颊吆喜⒂盟幏N類和數(shù)量見表1。

      表1 患者基本情況與合并基礎(chǔ)疾病與用藥情況(例,%)

      2.3 不良反應(yīng)表現(xiàn)及處理

      在對(duì)河道治理效果進(jìn)行分析時(shí),本研究隨機(jī)選取了河道生物修復(fù)期間內(nèi)的5個(gè)取樣點(diǎn),并針對(duì)不同指標(biāo)進(jìn)行了觀察和分析。

      2.3.1 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 17例病例中,服用達(dá)比加群酯后出現(xiàn)ADR時(shí)間最短為服藥2次即1 d,最長時(shí)間為用藥1個(gè)月。有3例病例ADR出現(xiàn)時(shí)間不詳。服用達(dá)比加群酯后發(fā)生ADR的時(shí)間分布見表2。

      表2 達(dá)比加群酯ADR發(fā)生時(shí)間

      由表2可知,64.3%的患者服用達(dá)比加群酯后出現(xiàn)ADR的時(shí)間在服藥后1~7 d,因此,此階段應(yīng)密切觀察患者的臨床反應(yīng)。

      2.3.2 不良反應(yīng)表現(xiàn)及處理 患者服用達(dá)比加群酯后發(fā)生的不良反應(yīng)表現(xiàn),具體見表3。

      由表3可見,病例報(bào)道最多的不良反應(yīng)是出血(含消化道出血),共8例,占47.1%;其次是皮疹(藥源性皮疹),共7例,占41.2%;吞咽困難、頭暈惡心各1例,占5.9%。

      表3 不良反應(yīng)病例匯總

      3 討論

      3.1 臨床意義 目前臨床上使用達(dá)比加群酯主要用于預(yù)防和減少非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞,以及房顫患者房撲射頻消融術(shù)術(shù)后抗凝。從目前報(bào)道的文獻(xiàn)來看,達(dá)比加群酯所致不良反應(yīng)中,最常見為出血,包括牙齦出血[17]、胃腸道出血[18]、皮下出血[19],其次是胃腸道反應(yīng),包括消化不良[20]、腹瀉[21]??鼓委熤?,血栓栓塞與出血是最大的矛盾,需要臨床醫(yī)生把握平衡,以使患者獲得最大收益。如服用達(dá)比加群酯后發(fā)生出血,應(yīng)根據(jù)患者自身情況處理,具體可采取以下措施[22]:①達(dá)比加群酯半衰期較短(12~14 h),可暫?;蜓雍蠼o藥,觀察出血是否繼續(xù);②維持適度利尿,因達(dá)比加群酯主要經(jīng)由腎臟排泄;③若非致命性大出血,可壓迫止血或外科止血,及時(shí)補(bǔ)充體液;④若服藥時(shí)間在2 h內(nèi),可口服活性炭;⑤由于達(dá)比加群酯的血漿蛋白結(jié)合率較低,必要時(shí)可透析治療;⑥若發(fā)生大出血或致命性出血,采用依達(dá)賽珠單抗(Idarucizumab)靜脈注射5 mg,可數(shù)分鐘內(nèi)逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用,但其價(jià)格昂貴且國內(nèi)較難獲得[23]。近年研究顯示,達(dá)比加群酯導(dǎo)致肝功能損傷的機(jī)制暫不清楚,有可能是一種特異質(zhì)或免疫應(yīng)答反應(yīng)[24]。而大部分老年患者肝功易受損,從而使得患者更加不耐受。

      3.2 ADR發(fā)生與患者因素 達(dá)比加群酯說明書的適應(yīng)證主要是用于預(yù)防1個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞,其中危險(xiǎn)因素中包括年齡≥65歲,伴糖尿病或高血壓,或者年齡≥75歲。本文病例中,男女比例為1.83∶1,但尚無確切報(bào)道說明服用達(dá)比加群酯后ADR事件與性別有關(guān)。說明書中雖對(duì)老年患者無需刻意調(diào)整劑量,但老年患者對(duì)藥物的敏感性增加,易導(dǎo)致不良反應(yīng)事件發(fā)生率上升。

      3.3 ADR發(fā)生與時(shí)間因素 由表2可知,達(dá)比加群酯ADR多發(fā)于2周內(nèi)(78.6%),致皮疹的6個(gè)病例中,除1例發(fā)生于給藥30 d外,其余均發(fā)生于2周內(nèi),提示有可能為Ⅳ型遲發(fā)型過敏反應(yīng),可能與其結(jié)構(gòu)的芳香胺有關(guān),但具體機(jī)制尚不明確[25]。因此,在用藥的前2周內(nèi),建議加強(qiáng)對(duì)患者的臨床觀察,尤其是皮疹及出血反應(yīng)。

      3.5 藥物相互作用 盡管達(dá)比加群酯的藥物相互作用較少,但仍不應(yīng)忽視。達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp的底物,與P-gp抑制劑聯(lián)合應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致其血藥濃度升高[28]。本文收集的17例達(dá)比加群酯不良反應(yīng)的病例中,P-gp抑制劑有決奈達(dá)隆、胺碘酮和維拉帕米,達(dá)比加群酯與以上藥物聯(lián)用時(shí)會(huì)使其血藥濃度升高,從而增加其發(fā)生ADR事件的風(fēng)險(xiǎn),如出血、皮疹等。17例病例中,除了與塞來昔布聯(lián)用導(dǎo)致上消化道出血的報(bào)道中,考慮了藥物相互作用,同時(shí)指出單獨(dú)應(yīng)用塞來昔布時(shí),胃腸道是比較安全的,但與抗凝藥物達(dá)比加群酯聯(lián)用時(shí),可導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。其余病例報(bào)道未關(guān)注藥物相互作用,也沒有降低達(dá)比加群酯的給藥劑量,這有可能增加皮疹、出血的風(fēng)險(xiǎn)。說明書中提及的與P-gp底物地高辛聯(lián)合應(yīng)用時(shí),未觀察到達(dá)比加群酯暴露量產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的改變。而對(duì)于改變胃腸道pH值的質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑,研究結(jié)果不確切,但仍應(yīng)該引起重視。

      3.6 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 達(dá)比加群酯用于抗凝時(shí),最常發(fā)生的不良反應(yīng)是出血,文獻(xiàn)報(bào)道的其他不良反應(yīng)還有胃腸道不適(消化不良、腹瀉等)[20-21]、腦卒中[29]、頭痛[30]、皮疹[31]、栓塞[32]、肝功能損傷[33]等。雖與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林相比,其具有強(qiáng)效、無需頻繁檢測(cè)凝血功能、藥物相互作用較少等優(yōu)點(diǎn),但考慮到達(dá)比加群酯的拮抗藥國外剛上市且價(jià)格昂貴,故在用藥期間,應(yīng)密切觀察患者皮膚黏膜、牙齦是否有出血現(xiàn)象。達(dá)比加群酯雖無需頻繁檢測(cè)凝血功能,但在臨床工作中,對(duì)特殊患者進(jìn)行相關(guān)凝血指標(biāo)的檢測(cè)仍具有重要意義。常用的凝血監(jiān)測(cè)指標(biāo)有凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)。PT受達(dá)比加群酯的影響較小,且不同方法檢測(cè)的敏感性差異較大,因此,不適用于達(dá)比加群酯的抗凝活性監(jiān)測(cè)[34]。APTT主要反映內(nèi)源性凝血是否正常,其正常范圍是31~43 s(手工法),與對(duì)照血漿相比,延長超過10 s以上具有病理學(xué)意義。當(dāng)APTT不超過80 s時(shí),臨床相關(guān)出血較低,是目前監(jiān)測(cè)抗凝藥物治療較為理想的試驗(yàn)。TT的參考值為16~18 s,超過對(duì)照3 s以上為異常。然而TT過于敏感,特異性較差,因此校準(zhǔn)稀釋的TT(dTT)能夠?qū)邮苓_(dá)比加群酯治療的患者的凝血時(shí)間進(jìn)行定量評(píng)估。蝰蛇毒凝血時(shí)間(ECT)是一種特異性檢測(cè)凝血酶生成的方法,與達(dá)比加群酯的血藥濃度呈線性相關(guān),且敏感度和精確度良好[35]。但單一的試驗(yàn)(APTT、dTT、ECT)不足以可靠地評(píng)估服用達(dá)比加群酯后的抗凝活性。

      由于皮疹一般發(fā)生在服藥2周內(nèi),因此對(duì)患者的皮膚狀態(tài)亦應(yīng)予以密切觀察,若發(fā)生皮疹,可通過停藥、口服地氯雷他定、改服華法林進(jìn)行治療。服用達(dá)比加群酯膠囊時(shí),患者可先用水潤濕喉嚨,并用足量的水(200~300 ml)整粒吞服,膠囊破損可導(dǎo)致其暴露量增加,可能增加ADR事件的發(fā)生。同時(shí),與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí),應(yīng)關(guān)注藥物相互作用,避免因其他藥物導(dǎo)致ADR的發(fā)生。

      綜上所述,隨著達(dá)比加群酯在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛,更多的不良反應(yīng)也被報(bào)道出來。藥物上市后的臨床觀察為藥物的ADR積累了重要的數(shù)據(jù),同時(shí)也為臨床醫(yī)生處理提供了參考。達(dá)比加群酯所致不良反應(yīng)主要為出血,停用或換用其他抗凝劑(如華法林)處理后,癥狀好轉(zhuǎn)或消失。同時(shí),在臨床工作中,醫(yī)師和藥師應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)溝通協(xié)作,保障患者用藥安全有效。

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