孟洪光，焦淑清 ，張立宇，吳連賀

（佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江佳木斯 154007）

達(dá)比加群酯的研究進(jìn)展

孟洪光，焦淑清 ，張立宇，吳連賀

（佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江佳木斯 154007）

達(dá)比加群酯是新型的口服直接凝血酶抑制劑，具有強(qiáng)效抗凝、出血風(fēng)險(xiǎn)低、無需特殊監(jiān)測、藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為臨床研究的熱點(diǎn)。該文綜述了近年來相關(guān)的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床應(yīng)用等方面的研究，為達(dá)比加群酯的后續(xù)研究提供參考。

達(dá)比加群酯；抗凝；臨床研究；進(jìn)展

達(dá)比加群酯(dabigatran etexilate)化學(xué)名稱為β－丙氨酸，N－[[2－[[[4－[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲基]－1－甲基－1H－苯并咪唑－5－基]羰基]－N－2－嘧啶－乙酯，甲磺酸鹽。其由德國勃林格殷格翰(Boehringer－Ingelheim)研制開發(fā)，歐盟委員會(huì)于2008年4月許可其在歐盟上市，用于預(yù)防成人膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞（VTE）[1－2]。美國食品藥物管理局(FDA)于2010年10月批準(zhǔn)其在美國上市，適應(yīng)證為預(yù)防非瓣膜性房顫(NVAF)患者的卒中和全身性栓塞[3]。2013年3月，獲得我國國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）進(jìn)口注冊批件。達(dá)比加群酯打破了華法林對口服抗凝藥市場的壟斷，不僅有可預(yù)測且一致的抗凝作用，還有預(yù)防卒中和血栓栓塞的作用，與華法林相比，具有出血風(fēng)險(xiǎn)較低，無需常規(guī)監(jiān)測等優(yōu)點(diǎn)[4]。

1 作用機(jī)制

凝血酶是一種由凝血酶前體(血漿中的必要成分)形成的蛋白質(zhì)水解酶，在凝血過程中起重要作用。它不僅可促進(jìn)纖維蛋白原變成纖維蛋白而促使血液凝固，而且可激活血小板，使其發(fā)生不可逆聚集，從而提高血小板的功能，引發(fā)一系列凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

達(dá)比加群酯為直接凝血酶抑制劑[5]，是達(dá)比加群的前藥，口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，達(dá)比加群選擇性地結(jié)合于凝血酶的特異結(jié)合位點(diǎn)，阻礙纖維蛋白原分解為纖維蛋白，從而抑制血栓形成。達(dá)比加群還可從與凝血酶的結(jié)合體上解離下來，故其抗凝作用具有可逆性[6]。人凝血酶活性[半數(shù)抑制濃度(IC50）9.3 nmol／L]能被達(dá)比加群有效抑制，達(dá)比加群對凝血酶的選擇性高于凝血因子Xa、胰蛋白酶、纖維蛋白溶酶和激活蛋白C等[7]。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

Stangier等[5，8]的研究表明，健康志愿者口服達(dá)比加群酯吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間約為2 h，生物利用度約為6.5%。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者單劑量口服本品150 mg，藥時(shí)曲線下面積(AUC)為962(ng·h)／mL，峰濃度(Cmax)為75.8 ng／mL，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為6 h。其作為前藥，經(jīng)口服吸收后在血漿和肝臟中通過酯酶催化水解，迅速且完全轉(zhuǎn)化為小分子達(dá)比加群而發(fā)揮抗凝作用。終末半衰期約為8 h，主要以原形經(jīng)腎臟消除，小部分形成具有藥理學(xué)活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物經(jīng)腎臟消除。

Blech等[6]的研究結(jié)果表明，達(dá)比加群酯口服后，在胃腸內(nèi)吸收，在酯酶催化下水解為BIBR1087SE和BIBR951CL 2個(gè)中間體，再水解為達(dá)比加群。達(dá)比加群發(fā)揮藥理作用，是由于其與葡萄糖醛酸共價(jià)結(jié)合為葡萄糖醛酸苷，且不通過肝臟細(xì)胞色素P450同工酶系統(tǒng)代謝，在口服劑量下，與其他藥物的相互作用較少，安全性較高。

北歐地區(qū)18個(gè)研究中心對262例全關(guān)節(jié)置換術(shù)患者進(jìn)行達(dá)比加群酯藥代動(dòng)力學(xué)研究[9－10]。在手術(shù)后4～8h，所有患者按不同劑量服藥，6～10 d連續(xù)服藥。達(dá)比加群酯吸收符合一級(jí)模型特征，經(jīng)口服后轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，血藥濃度與活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）的變化平行，達(dá)比加群血藥濃度增加，APTT也隨之延長，其半數(shù)有效濃度(EC50)為94.7 ng／mL。

3 臨床應(yīng)用研究

3.1 心房顫動(dòng)（簡稱房顫）的抗凝治療

房顫是一種常見的快速心律失常。1%60歲以上的人曾出現(xiàn)房顫，隨著年齡的增長，其發(fā)生率成倍增加。大多數(shù)患者需要應(yīng)用抗凝血藥來預(yù)防卒中及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

在預(yù)防房顫相關(guān)卒中Ⅱ期研究中，應(yīng)用達(dá)比加群酯預(yù)防持續(xù)性房顫血栓栓塞試驗(yàn)[11]。房顫患者502例參與試驗(yàn)，隨機(jī)分為：單獨(dú)口服達(dá)比加群酯50 mg每日2次、150 mg每日2次和300 mg每日2次(單用組)；在此基礎(chǔ)上聯(lián)合阿司匹林81 mg 1日1次、325 mg 1日1次(聯(lián)合組)；單獨(dú)服用華法林組[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)為2.0～3.0]。結(jié)果聯(lián)合組出血率高；單用組與華法林組出血率相近；單用組中達(dá)比加群酯50 mg每日2次組發(fā)生血栓栓塞事件（2%)；單用達(dá)比加群酯組肝藥酶升高超過最高限3倍的占0.9%。

長期抗凝治療的隨機(jī)評價(jià)試驗(yàn)（RE－LY試驗(yàn)）中，18 113例高危房顫患者參與了該試驗(yàn)，隨機(jī)分成單獨(dú)口服達(dá)比加群酯110 mg每日2次(低劑量組)、150 mg每日2次(高劑量組)和華法林(INR 2.0～3.0)組。結(jié)果顯示，兩組口服達(dá)比加群酯患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，且單獨(dú)口服達(dá)比加群酯，不需同華法林組一樣隨時(shí)監(jiān)測、調(diào)整劑量、控制飲食；全身性栓塞和卒中的概率，低劑量組與華法林組相近，高劑量組降低34.0%；大出血事件，低劑量組比華法林組減少20.0%，高劑量組大出血發(fā)生率與華法林組相近；出血性卒中，低劑量組降低68.0%，高劑量組降低74.0%。美國FDA和加拿大衛(wèi)生部基于RE－LY試驗(yàn)結(jié)果，批準(zhǔn)達(dá)比加群酯用于非瓣膜房顫患者預(yù)防中風(fēng)和全身栓塞[2]。

陳奕[12]分析了259例非瓣膜性房顫患者服用達(dá)比加群酯和華法林的臨床對比試驗(yàn)。達(dá)比加群酯組患者肌酐清除率超過30 mL／min時(shí)，用藥劑量為150 mg每日2次；肌酐清除率為15～30 mL／min時(shí)，用藥劑量為75 mg每日2次；華法林組調(diào)整劑量(INR 2.0～3.0)進(jìn)行治療。結(jié)果達(dá)比加群酯組腦卒中（14.4%）、栓塞或血栓形成（8.8%）、心血管事件死亡（2.4%）、出血（5.6%）都低于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明達(dá)比加群酯在預(yù)防腦卒中和血栓形成，以及降低出血風(fēng)險(xiǎn)方面均優(yōu)于華法林，具有較好的有效性和安全性。

左晉等[13]選取180例非瓣膜性房顫患者進(jìn)行達(dá)比加群酯和華法林的抗凝治療試驗(yàn)。達(dá)比加群酯組150 mg每日2次，華法林組調(diào)整劑量(INR 2.0～3.0)。結(jié)果兩組在療程中的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及總膽紅素（TBIL）等肝功能指標(biāo)差異無顯著性；治療1個(gè)月及3個(gè)月后，華法林組INR指標(biāo)較達(dá)比加群酯組明顯升高，兩組動(dòng)脈血管栓塞事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；達(dá)比加群酯組患者不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率顯著降低，與華法林組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明達(dá)比加群酯治療非瓣膜性房顫安全、有效，降低出血發(fā)生率。

李淑媛[14]選取了145例非瓣膜性房顫患者進(jìn)行達(dá)比加群酯和華法林的抗凝治療試驗(yàn)。達(dá)比加群酯組患者肌酐清除率超過30 mL／min時(shí)，用藥劑量為150 mg每日2次；肌酐清除率為15～30 mL／min時(shí)，用藥劑量為75 mg每日2次；華法林組調(diào)整劑量(INR 2.0～3.0)進(jìn)行治療。結(jié)果達(dá)比加群酯組患者凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）等凝血功能相關(guān)指標(biāo)與華法林組相近(P＞0.05)；達(dá)比加群酯組藥品不良反應(yīng)發(fā)生率(33.33%)明顯低于對照組(60.28%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。表明達(dá)比加群酯能改善非瓣膜性房顫患者的凝血功能，且藥品不良反應(yīng)少。

張之栩等[15]選取了200例房顫患者，進(jìn)行達(dá)比加群酯和華法林預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒試驗(yàn)。達(dá)比加群酯組膠囊1粒每日2次，華法林組5 mg每日2次。結(jié)果達(dá)比加群酯組卒中發(fā)生率為7.00%，明顯低于華法林組的16.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)；達(dá)比加群酯組全身性栓塞發(fā)生率為5.00%，明顯低于華法林組的14.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；達(dá)比加群酯組大出血發(fā)生率為9.00%，明顯低于華法林組的19.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表明達(dá)比加群酯在預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中的療效和安全性上較華法林顯著。

黃瓊等[16]選取了200例射頻導(dǎo)管消融術(shù)治療房顫患者進(jìn)行達(dá)比加群酯和華法林的抗凝治療試驗(yàn)。達(dá)比加群酯組術(shù)后給予150 mg每日2次；華法林組術(shù)后給予3～6 mg，調(diào)整劑量(INR 2.0～3.0)進(jìn)行治療。結(jié)果兩組血栓栓塞事件發(fā)生率均為0；兩組均無大出血事件發(fā)生；不明顯出血事件，達(dá)比加群酯組6例，華法林組9例，不明顯出血事件的患者經(jīng)劑量調(diào)整后均未進(jìn)一步惡化，繼續(xù)給藥治療后，隨訪中再無上述癥狀出現(xiàn)。兩組的有效性及安全性比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。表明達(dá)比加群酯用于房顫導(dǎo)管消融術(shù)后抗凝的有效性及安全性與華法林相似，達(dá)比加群酯可安全、有效用于房顫導(dǎo)管消融術(shù)后患者的抗凝治療。

陳敬等[17]選取68例老年非瓣膜性房顫患者，應(yīng)用達(dá)比加群酯對其進(jìn)行抗凝治療，并探討有效的護(hù)理方法。達(dá)比加群酯110 mg每日2次，長期給藥治療，出院后隨訪。結(jié)果68例患者均未出現(xiàn)血栓栓塞、大出血和死亡事件，其中3例出現(xiàn)輕微出血(2例皮膚瘀斑，1例牙齦出血)。表明達(dá)比加群酯對老年非瓣膜性房顫患者進(jìn)行抗凝治療安全、有效。

3.2 膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓栓塞預(yù)防

Eriksson等[18]應(yīng)用達(dá)比加群酯對施行全膝置換術(shù)的患者進(jìn)行VTE的預(yù)防研究。試驗(yàn)分為3組，達(dá)比加群酯150 mg組和220 mg組在患者術(shù)后1～4 h進(jìn)行口服，第1次口服劑量減半；依諾肝素40 mg組術(shù)前晚上皮下注射，連續(xù)用藥6～10 d。結(jié)果依諾肝素組的有效率為37.7%，達(dá)比加群酯220 mg組的有效率為36.4%，達(dá)比加群酯150 mg組的有效率為40.5%，3組的出血事件發(fā)生率分別為1.3%，1.5%和1.3%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；急性冠脈事件的發(fā)生和肝藥酶的升高也無顯著差異。表明達(dá)比加群酯在對施行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者VTE的預(yù)防中有效性與安全性都不亞于依諾肝素。

勃林格殷格翰公司（BISTRO－I）的試驗(yàn)[19]，是應(yīng)用達(dá)比加群酯預(yù)防全膝或全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成的Ⅱa期臨床研究。試驗(yàn)依每日口服達(dá)比加群酯分為25～600 mg不同劑量的組別。結(jié)果出血事件隨劑量增加而增多，但所有組均未發(fā)生嚴(yán)重的出血事件。BISTRO－Ⅱ試驗(yàn)[20]分為達(dá)比加群酯口服50 mg每日2次(A組)、150 mg每日2次(B組)、225 mg每日2次(C組) 和300 mg每日1次(D組)4組，以及依諾肝素40 mg每日1次皮下注射組。結(jié)果A組的VTE發(fā)生率與依諾肝素組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；B，C，D組VTE發(fā)生率分別為17.4%，13.1%和16.6%，明顯低于依諾肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表明達(dá)比加群酯預(yù)防全膝或全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成的有效性優(yōu)于依諾肝素。

苗強(qiáng)等[21]選取了髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者102例，進(jìn)行達(dá)比加群酯預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的試驗(yàn)。對照組為術(shù)后靜脈滴注復(fù)方丹參液預(yù)防下肢深靜脈血栓形成，治療組在對照組基礎(chǔ)上口服達(dá)比加群酯。結(jié)果治療組下肢深靜脈血栓形成的發(fā)生率為3.7%，低于對照組的16.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明達(dá)比加群酯在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后聯(lián)合復(fù)方丹參注射液早期應(yīng)用，可安全、有效地預(yù)防下肢深靜脈血栓形成。

趙偉等[22]選取了單髖或雙髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者73例，進(jìn)行達(dá)比加群酯預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后并發(fā)下肢深靜脈血栓(DVT)形成的試驗(yàn)。試驗(yàn)分為兩組，對照組給予低分子肝素，術(shù)后6～8 h皮下注射5 000 U，以后每12 h皮下注射5 000 U；治療組在對照組基礎(chǔ)上口服達(dá)比加群酯150 mg每日2次。結(jié)果治療組預(yù)防DVT效果優(yōu)于對照組(P＜0.05)，兩組均無嚴(yán)重出血，且兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。表明達(dá)比加群酯與低分子肝素均可預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換后的DVT，且聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨(dú)給予低分子肝素。

3.3 深靜脈血栓栓塞治療

應(yīng)用達(dá)比加群酯治療急性深靜脈血栓的Ⅲ期臨床研究[23]中，入組近端DVT或肺栓塞患者2 539例。治療組150 mg每日2次達(dá)比加群酯，對照組為持續(xù)6個(gè)月調(diào)整劑量(INR 2.0～3.0)的華法林。結(jié)果治療效果達(dá)比加群酯組與華法林組相似；達(dá)比加群酯組主要出血事件率為1.6%，華法林組為1.9%；小出血事件概率，達(dá)比加群酯組比華法林組低29.0%。表明達(dá)比加群酯治療急性DVT和肺栓塞的有效性不亞于華法林，安全性略優(yōu)于華法林。但達(dá)比加群酯在靜脈給予其他抗凝藥物后才能應(yīng)用[23]，且有胃腸出血趨勢，更易發(fā)生消化不良[24]。

顧唯恒等[25]選取DVT患者52例，應(yīng)用達(dá)比加群酯治療深靜脈血栓形成。達(dá)比加群酯110 mg每日2次，華法林組調(diào)整劑量(INR 2.0～3.0)進(jìn)行治療。結(jié)果華法林組血栓清除21例（84.0%），達(dá)比加群酯組血栓清除26例（96.3%）；華法林組肺栓塞5例（20.0%），達(dá)比加群酯組肺栓塞2例（7.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；華法林組發(fā)生出血事件2例（8.0%），達(dá)比加群酯組發(fā)生3例（11.1%），兩組均未發(fā)生大出血事件或因出血而停止治療的情況。表明達(dá)比加群酯治療DVT安全性與華法林相似，有效性高于華法林。

3.4 其他

達(dá)比加群酯的其他臨床研究也在開展中，例如：聯(lián)合負(fù)壓吸引治療糖尿病足臨床研究；聯(lián)合氯吡格雷、阿司匹林在非瓣膜性房顫患者經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后抗血小板抗栓治療；聯(lián)合阿司匹林或阿托伐他汀鈣片治療非瓣膜性房顫患者；達(dá)比加群酯也有可能用于治療癌癥患者DVT；有研究表明達(dá)比加群酯有緩解纖維化作用[26－27]。

4 結(jié)語

達(dá)比加群酯是直接凝血酶抑制劑，具有口服且無需特殊用藥監(jiān)測、藥物間作用少等優(yōu)點(diǎn)。肝素和華法林早已成為抗凝血的主要藥物，但也有給藥不方便、需特殊監(jiān)控(如需控制INR，調(diào)整劑量)，以及與其他藥物相互作用多等缺點(diǎn)，達(dá)比加群酯的優(yōu)勢便顯示出來，它能克服這些不良因素。新型口服凝血抑制劑利伐沙班、阿哌沙班等也相繼上市，在預(yù)防和治療VTE及NVAF優(yōu)勢突出，但達(dá)比加群酯與二者相比各有優(yōu)勢。2015年10月，達(dá)比加群酯特異性逆轉(zhuǎn)劑idarucizumab獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝效應(yīng)，使達(dá)比加群酯應(yīng)用更安全。

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Progress in Research on Dabigatran Etexilat

Meng Hongguang,Jiao Shuqing,Zhang Liyu,Wu Lianhe

(College of Pharmacy,Jiamusi University,Jiamusi,Heilongjiang,China154007)

Dabigatran etexilate is a novel direct oral thrombin inhibitor.The drug has a strong anticoagulant feature,low risk of bleeding, no need for special monitoring,few drug interactions and other advantages and become a hot spot in clinical research.In this paper,the mechanism of action,pharmacokinetics,clinical application and other aspects are reviewed to provide reference for the further research of dabigatran etexilate.

dabigatran etexilate;anticoagulation;clinical research;progress

R973＋.2

A

1006－4931(2017)02－0004－04

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.02.002

2016－11－23)

佳木斯大學(xué)研究生科技創(chuàng)新項(xiàng)目[LZR2015＿023]。

孟洪光（1978－），男，天津人，在讀碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué)合成，（電子信箱）mhgrz＠163.com。

焦淑清（1960－），女，黑龍江佳木斯人，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹扑幑こ毯退幬锖铣晒に?，（電子信箱）shuqingjiao60＠163.com。