王 鵬 趙路軍

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與腫瘤治療抗拒相關(guān)機制的研究進展*

王 鵬 趙路軍

化療、分子靶向治療以及內(nèi)分泌治療是腫瘤內(nèi)科治療的重要組成部分，各種抗腫瘤藥物的出現(xiàn)雖為腫瘤患者帶來生存獲益但均未克服耐藥性的問題。放療為腫瘤常規(guī)治療的三大手段之一，約2/3腫瘤患者在其病程的某一階段需要接受放療，放療抗拒是目前制約放療療效的重要原因。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是上皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化的過程，在胚胎發(fā)育、腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中的作用已被大量研究，與腫瘤的治療抗拒也存在著密切的聯(lián)系，EMT與腫瘤治療抗拒之間關(guān)系的研究將有望克服耐藥性及放療抗拒的發(fā)生，提高療效，使更多的患者得以治愈。本文將就EMT與腫瘤治療抗拒相關(guān)機制的研究進展進行綜述。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 耐藥性 放療抗拒

EMT是指在多種細胞因子及轉(zhuǎn)錄因子（如SNAIL、ZEB、TWIST）的調(diào)控作用下上皮細胞失去極性，如上皮表型標(biāo)志E-cadherin丟失而間質(zhì)表型特征分子Vimentin、N-cadherin等上調(diào)，細胞與細胞間、細胞與基底間黏附作用減弱，其形態(tài)也由鋪路石樣轉(zhuǎn)變?yōu)樗笮蔚纳飳W(xué)過程。EMT在胚胎發(fā)育、腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中的作用已被廣泛研究［1］，而EMT與腫瘤治療抗拒之間的關(guān)系也成為近年來研究的熱點。一方面，耐藥或放療抗拒的腫瘤細胞發(fā)生了EMT的表型改變；另一方面，調(diào)控EMT的轉(zhuǎn)錄及生長因子可能直接參與了腫瘤耐藥及放療抗拒的發(fā)生；同時腫瘤細胞發(fā)生EMT后，具有干細胞樣特征細胞的比例增加，而腫瘤干細胞本身對放化療具有一定的抗性。

1 EMT與耐藥性

耐藥的腫瘤細胞常發(fā)生EMT的表型改變，腫瘤耐藥的主要機制為跨膜藥泵基因擴增或過表達致細胞內(nèi)有效藥物濃度降低，藥物作用靶點改變及細胞內(nèi)基本生物學(xué)過程如細胞周期調(diào)控、細胞凋亡、DNA損傷修復(fù)等的改變使細胞對藥物敏感性下降，調(diào)控EMT的轉(zhuǎn)錄因子及生長因子與上述耐藥機制密切相關(guān)。同時伴隨EMT發(fā)生，細胞中干細胞樣細胞比例增加可能也參與了耐藥性的發(fā)生。

1 EMT與化療耐藥相關(guān)機制

化療耐藥的腫瘤細胞常表現(xiàn)出EMT的特征，Aktas等［2］從轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的血樣獲取循環(huán)腫瘤細胞，并分離出化療有效和化療耐藥兩類細胞，耐藥的細胞同時表現(xiàn)出EMT和干細胞樣腫瘤細胞的特征（如ALDH1表達）。與之類似，Haslehurst等［3］根據(jù)卵巢癌患者無進展生存期的時間，將其劃分為化療敏感和化療耐藥兩組，并將兩組患者的腫瘤組織進行蛋白組學(xué)分析及全基因組測序，發(fā)現(xiàn)耐藥組患者腫瘤細胞中EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子無論在SNAIL1、SNAIL2蛋白水平還是SNAI1、SNAI2、TWIST2、ZEB2基因水平均較化療敏感組表達上調(diào)。在體外實驗中，敲除對順鉑耐藥的A2780卵巢癌細胞系的SNAI1或SNAI2基因后，細胞可由間質(zhì)表型逆轉(zhuǎn)為上皮表型，對順鉑也重新變得敏感。這在一定程度上說明腫瘤的化療耐藥與EMT密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)EMT調(diào)控轉(zhuǎn)錄及生長因子直接參與化療藥物耐藥的發(fā)生［4-5］。ABC（ATP-binding cassette）轉(zhuǎn)運蛋白是一類ATP依賴的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，能利用ATP分解產(chǎn)生的能量將細胞內(nèi)的細胞毒藥物泵出，降低藥物濃度。ABC轉(zhuǎn)運蛋白的過表達是化療藥物多藥耐藥的重要機制之一。Saxena等［4］發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞在接受多柔比星處理后，一部分細胞獲得了較強侵襲特性，同時其ABC轉(zhuǎn)運蛋白及EMT標(biāo)記物表達上調(diào)，以TGF-β或TWIST誘導(dǎo)未獲得侵襲特性的乳腺癌細胞發(fā)生EMT后，其ABC轉(zhuǎn)運蛋白表達亦升高，敲除TWIST、ZEB1表達后可逆轉(zhuǎn)EMT及其對多柔比星的耐藥性。該研究還發(fā)現(xiàn)有16種ABC轉(zhuǎn)運蛋白的啟動子區(qū)域存在EMT轉(zhuǎn)錄因子，如SNAIL、TWIST和FOXC2的結(jié)合位點，并證實TWIST可直接結(jié)合到MCF-7細胞ABCC4、ABCC5啟動子區(qū)域的E-boxes上，調(diào)控ABC轉(zhuǎn)運蛋白的表達。表明調(diào)控EMT的轉(zhuǎn)錄因子可能通過調(diào)控跨膜藥泵基因使細胞高表達ABC轉(zhuǎn)運蛋白，從而降低胞內(nèi)藥物濃度，使細胞對化療藥物不敏感。同時調(diào)控EMT的轉(zhuǎn)錄因子也可通過干擾細胞凋亡通路使腫瘤細胞發(fā)生耐藥。眾所周知，多柔比星是一種抑制DNA合成的抗腫瘤藥，能激活P53誘導(dǎo)的凋亡通路。在發(fā)生EMT的MCF-7細胞中觀察到TWIST可與P53及泛素化酶Mdm-2形成TWISTP53-Mdm-2復(fù)合物，促進Mdm-2將P53泛素化而降解，阻斷凋亡過程。當(dāng)以RNA干擾技術(shù)沉默TWIST基因表達后，可阻斷細胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化，并可部分逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性［5］。而EMT重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子TGF-β可直接誘導(dǎo)肝細胞上調(diào)抗凋亡基因，如BCL-XL和XIAP，賦予細胞抗凋亡特性［6］。

腫瘤細胞發(fā)生EMT后干細胞樣細胞比例增加，而腫瘤干細胞本身對放化療具有一定抗性。首先，放化療主要是針對處于增殖周期的腫瘤細胞，腫瘤干細胞多處于G0期，很少進行分裂增殖；其次腫瘤干細胞強大的DNA修復(fù)能力使其抗凋亡能力增加，同時在多種腫瘤干細胞均存在ABC跨膜轉(zhuǎn)運蛋白過表達的現(xiàn)象。Mani等［7］研究首次提出永生化的人乳腺上皮發(fā)生EMT的同時也獲得了CD44+CD24-抗原表型，CD44+CD24-是比較公認的乳腺癌干細胞表面標(biāo)記物［8］。Asiedu等［9］以轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β或腫瘤壞死因子（TNF）-α誘導(dǎo)乳腺癌細胞發(fā)生EMT，獲得了緊密連接蛋白低表達亞型的乳腺癌干細胞，并證實該細胞對奧沙利鉑耐藥。

1.2 EMT與腫瘤內(nèi)分泌治療耐藥相關(guān)機制

乳腺癌治療領(lǐng)域中內(nèi)分泌治療是激素受體陽性患者最有效的治療手段之一。miR-200家族作為EMT重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子可通過抑制ZEB1表達負向調(diào)節(jié)EMT發(fā)生［10］。目前在多種腫瘤研究領(lǐng)域都發(fā)現(xiàn)了化療耐藥細胞較化療敏感細胞中miR-200家族表達水平下調(diào)，表現(xiàn)出EMT的特征，如紫杉醇耐藥的卵巢癌細胞、吉西他濱耐藥的胰腺癌細胞中miR-200家族表達水平均較低，當(dāng)人為上調(diào)其表達水平后，耐藥細胞由間質(zhì)表型逆轉(zhuǎn)為上皮表型，對化療藥物的敏感性增加［11-12］。而最近的一項研究［13］表明，miR-200家族的低表達與乳腺癌細胞對內(nèi)分泌治療的抗拒也有一定的關(guān)系。LY2細胞系是將在梯度濃度的雷洛替芬中培養(yǎng)MCF-7細胞獲得的內(nèi)分泌治療抗拒的細胞系。Manavalan等［13］研究發(fā)現(xiàn)，與MCF-7細胞相比，對他莫昔芬耐藥的LY2細胞中miR-200b或miR-200c低表達，ZEB1高表達；人為上調(diào)miR-200b或miR-200c表達后，細胞由間質(zhì)表型逆轉(zhuǎn)為上皮表型，對他莫昔芬和氟維司群敏感性增加；然而在MCF-7細胞中，單純下調(diào)miR-200家族表達不能促成其對內(nèi)分泌治療藥物的耐藥性，表明除了miR-200家族調(diào)控的EMT外，其他機制共同參與了乳腺癌細胞對雌激素受體抑制劑的治療反應(yīng)。同時EMT的轉(zhuǎn)錄因子可通過改變內(nèi)分泌治療藥物作用靶點促成耐藥性的發(fā)生。Vesuna等［14］研究選用TWIST低表達和TWIST高表達的MCF-7細胞系，發(fā)現(xiàn)所有TWIST高表達的細胞無論在轉(zhuǎn)錄水平還是蛋白水平均為ER低表達。并發(fā)現(xiàn)TWIST可以招募DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3B到ER的啟動子使其甲基化而降低其活性；同時TWIST可與ER啟動子的組蛋白去乙?；赶嗷プ饔靡鸾M蛋白去乙?；腿旧|(zhì)進一步濃縮，進一步降低ER轉(zhuǎn)錄水平。

1.3 EMT與分子靶向治療耐藥相關(guān)機制

分子靶向治療因其較強的特異性成為個體化治療中最有前景的治療手段。在非小細胞肺癌領(lǐng)域，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）厄洛替尼、吉非替尼是對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的肺腺癌患者重要的靶向藥物，有效率達70%～80%，然而幾乎所有患者在治療過程中均獲得耐藥，這種耐藥性的獲得與治療過程中腫瘤細胞發(fā)生EMT有一定的相關(guān)性。Suda等［15］將原來對EGFR-TKIs敏感的肺癌細胞系暴露于梯度濃度的EGFR-TKIs中，使一部分細胞產(chǎn)生對EGFR-TKIs耐藥性，發(fā)現(xiàn)這部分細胞表現(xiàn)出EMT的特性。另有學(xué)者取EGFR-TKIs耐藥的肺癌患者的腫瘤組織并從中分離出耐藥的腫瘤細胞，這部分細胞也表現(xiàn)出EMT的特征［16］。

在乳腺癌治療中，赫賽汀是針對乳腺癌HER-2（+）的重要靶向藥物，然而一部分HER-2（+）的乳腺癌患者對赫賽汀是原發(fā)耐藥。目前比較公認的乳腺癌分子分型方法認為基底細胞樣（Basal-like型）乳腺癌細胞是HER-2（-）［17］，然而有研究表明HER-2的基因擴增也可發(fā)生于Basal-like型的乳腺癌細胞，即Basal/HER-2（+）型，該型乳腺癌細胞對赫賽汀是原發(fā)耐藥［18］，而包括Luminal A和Luminal B型的Luminal/HER-2（+）的乳腺癌細胞對赫賽汀則十分敏感，這種敏感性的差異可能歸因于前者SNAIL2高表達，而后者SNAIL2缺失。當(dāng)敲除Luminal/HER-2（+）乳腺癌細胞的SNAIL2基因后，細胞中CD44+CD24-表型的細胞比例下調(diào)，對赫賽汀的敏感性增加［19］。Lesniak等［20］研究也得到了相似的結(jié)果，該研究將Luminal/HER-2（+）乳腺癌SKBR-3細胞系的克隆群落進行隨機分離和擴增，發(fā)現(xiàn)一部分克隆群落自發(fā)地發(fā)生了EMT，即由Luminal型乳腺癌轉(zhuǎn)向基底細胞樣乳腺癌，與此同時，細胞群落中CD44+CD24-表型細胞比例增加，對赫賽汀的耐藥性增加。即伴隨EMT的發(fā)生，細胞中干細胞樣腫瘤細胞比例增加可能導(dǎo)致了其對靶向藥物的耐藥性，而EMT的轉(zhuǎn)錄因子SNAIL2在這一過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2 EMT與放療抗拒相關(guān)機制

放射治療作為腫瘤治療的三大手段之一，主要是通過電離輻射引起細胞DNA損傷從而使腫瘤細胞發(fā)生凋亡或克隆源性細胞死亡，然而放療抗拒也是目前制約放療療效的重要原因。近年來越來越多的證據(jù)表明EMT與腫瘤放療抗拒密切相關(guān)［21-22］。

2.1 調(diào)控EMT的轉(zhuǎn)錄因子抑制細胞凋亡通路

正常的造血干細胞對放射線有一定的抗性，SNAIL2缺陷的造血干細胞卻對γ-射線較為敏感，對其機制進行進一步探索，發(fā)現(xiàn)正常的造血干細胞在受到致死劑量的γ-射線照射時，細胞DNA發(fā)生損傷，促凋亡基因p53啟動凋亡機制的同時也從轉(zhuǎn)錄水平誘導(dǎo)SNAIL2表達，而SNAIL2可通過下調(diào)p53的下游基因PUMA抑制p53的促凋亡作用，從而使造血干細胞對射線有一定的抗性［21］，與Kurrey等［22］研究結(jié)果相似。該研究在構(gòu)建放療抗拒的卵巢癌細胞系過程中，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞在獲得放療抗拒的同時，SNAIL1、SNAIL2表達上調(diào)，p53下游基因PUMA、ATM、PTEN下調(diào)。同時EMT轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子miR-200c參與PI3-K/AKT信號通路，抑制PI3-K/AKT信號通路可增加放療敏感性，而TBK1可直接激活A(yù)KT。Lin等［23］通過轉(zhuǎn)染獲得了miR-200c過表達的乳腺癌細胞，該細胞中的TBK1表達水平下調(diào)，接受放療后細胞增殖能力減弱、DNA的雙鏈斷裂增加，細胞凋亡也較miR-200c低表達的乳腺癌細胞更為明顯，敲除miR-200c低表達乳腺癌細胞中的TBK1，同樣可增強細胞對放療的敏感性，表明miR-200c可能是通過下調(diào)TBK1，抑制PI3-K/AKT信號通路來增強放射敏感性。

2.2 EMT增強腫瘤細胞DNA損傷修復(fù)能力

有研究表明EGFR過表達的頭頸部鱗癌對治療的敏感性較差，原因可能是細胞接受放療后，EGFR的Tyr845發(fā)生磷酸化，介導(dǎo)EGFR進入細胞內(nèi)并抵達胞核，激活了DNA的損傷修復(fù)機制［24］。Holz等［25］對3株不同的頭頸部鱗癌細胞以EGF處理，細胞均發(fā)生EMT，對放療及西妥昔單抗的敏感性下降。該研究對其機制進一步探索，發(fā)現(xiàn)EGF可阻礙E-cadherin定位于細胞膜上，在正常情況下E-cadherin可結(jié)合到EGFR選擇性抑制其Tyr845位點發(fā)生磷酸化，當(dāng)E-cadherin不能定位于細胞膜時，失去對EGFR的Tyr845位點選擇性抑制作用，從而增強腫瘤細胞的DNA損傷修復(fù)能力，增強對放療的抗拒。

3 結(jié)語

研究EMT與治療抗拒的相關(guān)性具有重要的意義。一方面，EMT與腫瘤的治療抗拒密切相關(guān)，EMT的發(fā)生也必然與患者預(yù)后相關(guān)。Shi等［26］研究發(fā)現(xiàn)EMT相關(guān)蛋白的表達水平可作為評估肺腺癌患者OS的獨立預(yù)后因素，早期（Ⅰ～Ⅱ期）的肺腺癌術(shù)后患者的病理顯示較多的EMT相關(guān)蛋白表達水平發(fā)生改變，則提示預(yù)后不良，這部分患者可以考慮給予一定的術(shù)后輔助治療手段。通過檢測EMT相關(guān)指標(biāo)評估患者預(yù)后、指導(dǎo)治療。另一方面，探索EMT與治療抗拒相關(guān)機制將助于開發(fā)新的抗EMT的靶向治療手段，克服腫瘤的耐藥性及對放療的抗拒，提高療效，從而使更多的患者治愈。但因EMT在人的正常生理過程中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這種治療很可能會對人體產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)，應(yīng)對抗EMT的靶向治療持謹慎態(tài)度。

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（2013-12-31收稿）

（2014-06-05修回）

Advances in tumor treatment-resistance mechanisms related to epithelial-mesenchymal transition

Peng WANG,Lujun ZHAO

Lujun ZHAO;E-mail:tjdoctorzhao@126.com
Department of Radiotherapy,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81372429)

Chemotherapy,molecular targeted therapy,and hormonal therapy are essential components of medical oncology.Although cancer patients significantly benefit from the emergence of various new anticancer drugs,none of these treatments can directly address drug resistance.Radiation therapy is one of the three conventional cancer treatment methods.Nearly two-thirds of cancer patients accept radiation therapy during treatment.However,radiation resistance is a significant barrier affecting the therapeutic effect of this procedure.Epithelial-mesenchymal transition(EMT)is a biologic process that enables a polarized epithelial cell to undergo multiple biochemical changes.These changes enable the cell to assume the functions of a mesenchymal cell phenotype.These functions have been extensively studied and are related to embryogenesis,tumor invasiveness,and metastasis.In recent years,increasing evidence suggests that EMT is closely linked with tumor treatment resistance.The study of the relation between EMT and tumor treatment resistance is expected to contribute to the prevention of drug resistance and radiation resistance and thus improve treatment efficacy to provide benefit to cancer patients.This article explores this issue.

epithelial-mesenchymal transition,drug resistance,radiation resistance

10.3969/j.issn.1000-8179.20132217

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放療科,國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項目（編號：81372429）資助

趙路軍 tjdoctorzhao@126.com

日期：2014-9-5 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/12.1099.R.20140905.1005.001.html

王鵬 專業(yè)方向為胸部腫瘤放療和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)相關(guān)研究。

E-mail：wangpeng_orange@163.com