曲敬琨 張 佳 張 靖 綜述 王健生 審校

·綜 述·

蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治藥物研究進(jìn)展*

曲敬琨 張 佳 張 靖 綜述 王健生 審校

蒽環(huán)類藥物包括阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素和阿克拉霉素等，廣泛地用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體腫瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、軟組織肉瘤和卵巢癌等。蒽環(huán)類藥物可以與其他化療藥物及分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療通常是一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。蒽環(huán)類藥物的抗瘤譜廣，抗瘤作用強(qiáng)，療效確切，但是可以引起脫發(fā)、骨髓抑制和心臟毒性等毒副反應(yīng)。針對骨髓抑制可采用造血刺激因子（G-CSF、EPO、TPO等）進(jìn)行防治，而心臟毒性是蒽環(huán)類藥物最嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。臨床研究和實踐觀察均顯示蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性呈進(jìn)展性和不可逆性，特別是初次使用蒽環(huán)類藥物就可能造成心臟損傷，因此早期監(jiān)測和積極預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重要，已經(jīng)引起臨床上的高度重視，制定了蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南。本研究對目前蒽環(huán)類藥物心臟毒性的防治藥物進(jìn)行綜述。

蒽環(huán)類藥物 藥物毒性 心臟保護(hù)

癌癥發(fā)病率和死亡率的持續(xù)升高已經(jīng)成為全球性問題。由于醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，癌癥已經(jīng)從致命性的疾病成為一種患者能夠長期生存的慢性?。?］。在抗癌治療中，蒽環(huán)類藥物是高效且被廣泛應(yīng)用的細(xì)胞毒性藥物，其抗瘤作用強(qiáng)，療效確切，聯(lián)合其他藥物的治療可將部分兒童期腫瘤和乳腺癌患者的長期生存率提高至70%以上［1-2］。然而，其應(yīng)用價值卻被其帶來的心肌毒性反應(yīng)所限制，在臨床使用中常會導(dǎo)致心律失常、低血壓、心肌收縮功能下降等一些嚴(yán)重的心臟疾病。有些患者在接受長時間蒽環(huán)類藥物化療后甚至?xí)l(fā)生慢性心力衰竭和擴(kuò)張性心肌?。?-4］。即使是初次治療，也可能導(dǎo)致心肌的損害［5］。這種問題在合并心臟疾病的患者使用蒽環(huán)類藥物化療時尤為突出。蒽環(huán)類藥物對心臟的毒性是通過累積和劑量依賴的方式引起心肌損害［6］，但其導(dǎo)致心肌損傷的機(jī)制仍未完全明了。目前研究認(rèn)為與活性氧的過量產(chǎn)生、脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)、DNA的損傷和腫瘤抑制蛋白的累積等有關(guān)［6-8］。因此，對蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性早期檢測和預(yù)防顯得尤為重要。目前，臨床上采用多類藥物對蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性進(jìn)行預(yù)防和治療，現(xiàn)對這些藥物進(jìn)行綜述。

1 右丙亞胺

1.1 右丙亞胺保護(hù)心肌的機(jī)制

右丙亞胺（dexrazoxane，DZR）是消旋雷佐生的d2異構(gòu)體（2-二氧丙嗪復(fù)合物），一種真核DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的抑制劑，也是螯合劑乙二胺四乙酸（EDTA）的親脂性環(huán)狀衍生物，容易穿透細(xì)胞膜并在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生酶催化和非酶催化水解反應(yīng)，水解形成3種乙二胺四乙酸類似物，其與一些中間體具有鐵螯合作用，可以與游離態(tài)鐵離子螯合，減少Fe3+-蒽環(huán)類螯合物誘導(dǎo)的自由基產(chǎn)生，進(jìn)而抑制蒽環(huán)類藥物的心臟毒性［9］。另外，有研究顯示右丙亞胺能減少氧自由基的產(chǎn)生，降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物含量，但并不能提高體內(nèi)清除自由基的酶水平，提示右丙亞胺保護(hù)心肌的機(jī)理可能并非通過提高清除自由基的酶的活性實現(xiàn)［10］。而另一項研究證實右丙亞胺在無鐵無酶的情況下，本身就具有清除自由基（超氧陰離子自由基、羥基自由基等）和抗氧化的作用［11］。

1.2 右丙亞胺的臨床應(yīng)用評價

研究表明右丙亞胺可以有效預(yù)防兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者及其他兒童癌癥患者使用阿霉素所致的心肌損傷［12］。數(shù)個多中心、隨機(jī)對照的臨床研究結(jié)果均顯示右丙亞胺對接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者具有顯著的心臟保護(hù)作用［13-14］。在治療國人乳腺癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤時，對由阿霉素、表阿霉素引起的心臟毒性的保護(hù)作用也得到證實［15-16］。

1.3 右丙亞胺的用藥時機(jī)選擇

由于蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性呈計量依賴性［6］，當(dāng)藥物累計劑量達(dá)到300 mg/m2時，充血性心力衰竭的風(fēng)險大幅增加，有證據(jù)表明若右丙亞胺一開始與FAC方案并用，有可能影響其抗腫瘤效果，因此2008年版美國臨床腫瘤實踐指南最終推薦在累計劑量超過300 mg/m2時給予右丙亞胺［17］。近年新的研究表明低劑量蒽環(huán)類藥物也引起心臟損傷。在使用蒽環(huán)類藥物尚未達(dá)到最大累積劑量時，亦可觀察到相當(dāng)比例的心臟損害，以阿霉素為例，在其累計劑量為50 mg/m2時，可觀察到左心室收縮及舒張功能障礙的出現(xiàn)；當(dāng)累計劑量達(dá)到300 mg/m2時，各種心臟事件的發(fā)生率達(dá)16%～60%，充血性心衰的發(fā)生率亦有2%［18］。甚至有研究表明蒽環(huán)類藥物對心臟的器質(zhì)性損害從第1次應(yīng)用時就有可能出現(xiàn)［5］。因此，在用藥時機(jī)的選擇上出現(xiàn)了是在累積劑量達(dá)300 mg/m2，還是在治療第1次時就使用右丙亞胺的矛盾。近年來，大多數(shù)臨床試驗均采取在使用蒽環(huán)類藥物起始時就開始使用右丙亞胺，并且取得了顯著的心臟保護(hù)效果，故在開始使用蒽環(huán)類藥物時即加入右丙亞胺，應(yīng)該是合理的選擇。我國制定的2013年版《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南》［19］中強(qiáng)調(diào)指出，為了有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性，應(yīng)在第一次使用蒽環(huán)類藥物前就聯(lián)合使用右丙亞胺。

1.4 右丙亞胺的安全性

2007年Tebbi等［20］報道，兒童使用右丙亞胺聯(lián)合蒽環(huán)類藥物可能導(dǎo)致第二種惡性腫瘤，如急性髓性白血病、骨髓異常增生綜合征的發(fā)生風(fēng)險增加。隨后的報道卻對此研究持否定結(jié)果，有些患兒的基礎(chǔ)疾病和化療藥物本身具有致癌性［21-22］。Barry等［22］對ALL患者接受化療聯(lián)合右丙亞胺的治療后隨訪6.2年，分析認(rèn)為右丙亞胺不會繼發(fā)引起第二種惡性腫瘤。最新的一項研究也證實接受右丙亞胺治療后與急性髓性白血病的繼發(fā)性無關(guān)［23］。

右丙亞胺的不良反應(yīng)包括血液學(xué)改變、口腔炎、惡心、嘔吐、神經(jīng)毒性、注射點局部疼痛、厭食、脫發(fā)、靜脈炎、腹瀉、發(fā)熱等［24］。但這些也可能是化療藥物引起。一項Meta分析在研究化療聯(lián)合右丙亞胺的不良反應(yīng)后發(fā)現(xiàn)，加用右丙亞胺除了常見的輕微血液學(xué)改變外，其他不良反應(yīng)均差異無統(tǒng)計學(xué)意義［24］。但骨髓抑制患者加用右丙亞胺比不加右丙亞胺更多引起嚴(yán)重粒細(xì)胞減少、血小板減少，故嚴(yán)重的骨髓抑制者應(yīng)該慎用右丙亞胺。

2 其他具有心臟毒性保護(hù)功能的藥物

2.1 β-受體阻滯劑

卡維地洛（carvedilol）廣泛應(yīng)用于充血性心竭的治療，是血管舒張性的非選擇性β-受體阻滯劑，同時也是一種高效的抗氧化劑，其抗氧化活性約為α-生育酚的10倍。卡維地洛及其代謝物可抑制氧自由基的形成和脂質(zhì)過氧化、清除氧自由基、減少內(nèi)源性抗氧化劑的消耗，從而發(fā)揮心臟保護(hù)功能，而并非其β-受體阻滯劑功能［25］。臨床試驗顯示，卡維地洛對應(yīng)用蒽環(huán)類藥物患者的心臟收縮舒張功能均有保護(hù)作用［26］。

奈必洛爾（nebivolol）目前應(yīng)用于治療高血壓的β-受體阻滯劑。是目前唯一一種通過左型精氨酸/一氧化氮通路（L-arginine/nitric oxide pathway）而使血管溫和舒張的藥物。其可以顯著降低由蒽環(huán)類藥物引起的谷胱甘肽升高，促進(jìn)肌酸激酶和肌鈣蛋白的活化，并且比卡維地洛在改善心肌功能方面更為有效［27］。臨床試驗也顯示，奈比洛爾對應(yīng)用蒽環(huán)類藥物患者的心肌有顯著的保護(hù)作用［28］。

2.2 他汀類

他汀是目前使用最為廣泛的調(diào)脂藥物，對心血管疾病有顯著的預(yù)防和治療作用。最近，他汀類藥物已經(jīng)在動物和細(xì)胞實驗中證實了其可以預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心肌毒性，可以通過抑制蒽環(huán)類藥物氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞免疫反應(yīng)、心肌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子的分泌來減少心肌受到的損傷［29］。最近的一項臨床試驗也表明他汀類藥物在使用蒽環(huán)類藥物的癌癥患者中顯著降低了其發(fā)生急性心衰的風(fēng)險［30］。

2.3 維生素類

維生素E有很強(qiáng)的抗氧化能力，在保護(hù)細(xì)胞和組織免受氧化損傷中發(fā)揮重要作用。對嚙齒類動物的研究顯示，口服維生素E既可以增加阿霉素的抗癌活性，又會降低其不良反應(yīng)。維生素E可延長實驗動物的生命周期，減少因化療引起的體質(zhì)量降低現(xiàn)象。此外，這種抗氧化劑能緩解阿霉素引起的急慢性心臟毒性，增加心臟抗氧化能力［31］。

維生素C是一種有效的水溶性抗氧化劑，其能緩解脂質(zhì)過氧化作用，清除水溶性組分中的氧化自由基。動物研究對于維生素C能否提高阿霉素的抗癌活性存在一些爭議，然而，多數(shù)觀點是其不能增加抗癌活性。盡管如此，維生素C可延長實驗動物的生存周期，降低阿霉素的不良反應(yīng)［32］。

2.4 中藥類

多種中藥及其有效成分也能通過拮抗氧化應(yīng)激而消除化療藥物的心臟毒性。目前的研究顯示，川芎、黃芪、人參、刺五加、五味子等中藥的活性成分川芎嗪、黃芪甲苷、刺五加葉皂苷、西紅花酸、白藜蘆醇、葡萄種子原花青素、γ-五味子素、人參皂苷Rh2等均可通過抗氧化途徑拮抗阿霉素及多柔比星誘導(dǎo)的心肌損傷［33］。而最新的研究顯示芪參益氣滴丸、環(huán)維黃楊星D［34］、心脈隆注射液［35］等均在動物實驗中顯示其對阿霉素介導(dǎo)的心肌毒性的保護(hù)作用。而這些藥物在臨床中的應(yīng)用效果還需進(jìn)一步試驗證據(jù)。

3 結(jié)語

其他的心臟保護(hù)劑，包括輔酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化劑以及其他的鐵螯合劑等，或許同樣具有一定的心臟保護(hù)效果，但是用于防治蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性尚需進(jìn)一步研究。Meta分析顯示輔酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、VC和VE等對于蒽環(huán)類化療無明顯的心臟保護(hù)作用，僅右丙亞胺可使患者明顯獲益，心衰的發(fā)生率明顯降低［24］。更多的新藥也在積極研制中。右丙亞胺是目前公認(rèn)的具有預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起心肌損傷的藥物，聯(lián)用或單用其他心肌保護(hù)類藥物仍需更多的臨床試驗證據(jù)。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性是臨床醫(yī)生應(yīng)該注意的問題，關(guān)注此類藥物的研究進(jìn)展可促使我們在治療上采取更多合理的措施。

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（2014-06-10收稿）

（2014-07-18修回）

（本文編輯：邢穎）

Research progress on cardio-protective drug for preventing anthracycline cardiotoxicity

Jingkun QU,Jia ZHANG,Jing ZHANG,Jiansheng WANG

Jiansheng WANG;E-mail:wangjsh@mail.xjtu.edu.cn
The Second Department of Thoracic Surgery,The FirstAffiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University,Xi'an 710061,China This work was supported by The Scientific and Technological Planning Project of Sha'anxi Province(No.2014KW23-02)

Anthracyclines,which include doxorubicin,epirubicin,daunorubicin,and aclarubicin,are widely used chemotherapeutic agents for treating hematologic and solid tumors,such as acute leukemia,lymphoma,breast cancer,gastric cancer,soft tissue sarcomas,and ovarian cancer.Anthracyclines can be combined with other chemotherapeutics and molecular targeted drugs for cancer treatment.The combination of anthracyclines with other chemotherapeutic drugs is usually the standard of first-line treatment.Anthracyclines are efficacious and potent agents with broad antitumor effects.However,these drugs may cause adverse reactions,such as hair loss,myelotoxicity,and cardiotoxicity.Hematopoietic stimulating factors,such as granulocyte colony-stimulating factor,erythropoietin, and thrombopoietin,can be used to control myelotoxicity.However,cardiotoxicity is the most serious anthracycline side effect.Clinical study results and practical observations indicate that the anthracycline cardiotoxicity is usually progressive and irreversible,especially after the first use of the drug,which may particularly cause heart damage.Therefore,the early detection and prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity are important and have already gained considerable attention in clinical applications.Relevant experts from the China Society of Clinical Oncology and Hematology Branch of the Chinese Medical Association prepared the guidelines for the prevention and cure of anthracycline-induced cardiotoxicity in 2013.The authors reviewed the effective drugs currently used to prevent and cure anthracycline cardiotoxicity.

anthracyclines,drug toxicity,cardioprotection

10.3969/j.issn.1000-8179.20140896

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外二科（西安市710061）

*本文課題受陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計劃項目（編號：2014KW23-02）資助

王健生 wangjsh@mail.xjtu.edu.cn

曲敬琨 專業(yè)方向為蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。

E-mail：qujingkun1990@qq.com