盛 秋，趙巧玲，劉會(huì)婷，李 芬

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院：1.婦幼保健中心；2.超聲影像科；3.教學(xué)部圖書館，陜西西安 710061)

激素補(bǔ)充治療(hormone replacement therapy, HRT)是目前改善圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女相關(guān)癥狀的有效措施，而HRT后對于靶器官的影響如何一直都是醫(yī)生和患者最為關(guān)注的問題之一。利維愛(替勃龍)是目前絕經(jīng)后婦女激素治療的常用藥物，其主要通過代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用，可有效緩解絕經(jīng)后相關(guān)癥狀，大大改善絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量，但利維愛治療期間引發(fā)的子宮不規(guī)則出血、乳房脹痛等問題往往引起患者的恐懼，因此利維愛對其靶器官的影響一直備受關(guān)注。本研究就絕經(jīng)早期小劑量利維愛治療過程中婦女子宮大小、內(nèi)膜厚度、卵巢面積及乳腺結(jié)構(gòu)的變化進(jìn)行觀察和分析。

1材料與方法

1.1研究對象本研究選擇2010年1月至2012年12月于西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院更年期門診就診的132例利維愛治療的絕經(jīng)早期婦女作為研究對象，年齡45～58歲，平均(50.45±3.20)歲。絕經(jīng)時(shí)間1～4年，平均(2.56±1.22)年。治療方案：根據(jù)《亞太絕經(jīng)指南(2008年)》[1]對小劑量激素的定義，采用利維愛1.25 mg/次，1次/d，服用時(shí)間1年。所有研究對象均簽署了經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)1年以上且血促卵泡激素(follicle stimulating hormone, FSH) >40 IU/L，雌二醇(E2)<20 pg/mL；有激素治療的適應(yīng)癥；子宮和雙側(cè)卵巢存在；無絕經(jīng)后陰道出血；未放置宮內(nèi)節(jié)育器或已取出；無其他內(nèi)分泌疾患；未使用其他性激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：不適宜激素治療的絕經(jīng)后婦女；曾經(jīng)或目前正在采用可能影響研究結(jié)果的藥物；乳腺疾病。

同期以年齡和絕經(jīng)時(shí)間為配比條件選擇60例未服用利維愛的絕經(jīng)后婦女作為對照組。

1.2超聲檢查方法

1.2.1子宮、卵巢檢查方法 使用EUB-2000型超聲診斷儀(日立，日本)，經(jīng)陰道探頭頻率7.5 MHz。按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)陰道檢查，于標(biāo)準(zhǔn)子宮切面測量子宮的最大縱徑(D1)、橫徑(D2)、前后徑(D3)，測量子宮內(nèi)膜前后層厚度3次，取其平均值。按照下列公式計(jì)算子宮體積：子宮體積(cm3)=0.523 3(π/6)×D1×D2×D3[2]。于雙側(cè)卵巢最大縱切面測量卵巢縱徑(d1)、前后徑(d2)，按照下列公式計(jì)算卵巢面積(cm2)=0.785(π/4)×d1×d2[3]。

1.2.2乳腺檢查方法 患者通常取仰臥位，雙手抱頭、放松、平靜呼吸，充分暴露雙側(cè)乳房。使用6～12 MHz實(shí)時(shí)線陣變頻探頭對乳腺各個(gè)象限作縱、橫、斜切全面掃查，觀察兩組乳腺的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征；于雙乳外上象限經(jīng)乳腺腺體最厚處的橫斷面測量乳腺最大前后徑即厚度，經(jīng)乳頭下方主導(dǎo)管長軸斷面測量主導(dǎo)管直徑，記錄腺體層厚度、導(dǎo)管直徑、腺體結(jié)構(gòu)情況。

1.2.3質(zhì)量控制 所有利維愛治療的絕經(jīng)后婦女均登記在冊，定期隨訪；超聲檢查均由有經(jīng)驗(yàn)的超聲檢查醫(yī)師按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，檢查完畢再次核對，確認(rèn)信息以保證檢查的準(zhǔn)確性。

2結(jié)果

2.1兩組研究對象一般情況的比較對兩組研究對象年齡、絕經(jīng)時(shí)間、身高、體質(zhì)量進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組研究對象一般情況的比較

2.2利維愛對子宮大小、內(nèi)膜厚度及卵巢面積的影響治療組治療前與對照組子宮體積、內(nèi)膜厚度及卵巢面積進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療后相比，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療1年后與對照組1年后相比，子宮體積大，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，內(nèi)膜厚度、卵巢面積與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對照組1年后與1年前比較，子宮體積小，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，內(nèi)膜厚度、卵巢面積前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組子宮體積、內(nèi)膜厚度和卵巢面積的比較

2.3利維愛對乳腺腺體層厚度、乳腺導(dǎo)管直徑的影響治療組治療前與對照組乳腺腺體厚度及導(dǎo)管直徑比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。乳腺腺體層厚度治療組治療1年后較治療前及對照組1年后均增厚，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；導(dǎo)管直徑寬度治療組治療1年后與治療前及對照組1年后相比，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3、4)。

表3 兩組乳腺腺體層厚度的比較

表4 兩組乳腺導(dǎo)管直徑的比較

3討論

女性絕經(jīng)后的低雌激素狀態(tài)可以引起許多生理和心理的不適，大大影響了其絕經(jīng)后的生活質(zhì)量。據(jù)2000年全國人口普查資料表明，我國50歲以上的婦女約為1億6千萬，流行病學(xué)研究顯示，這一人群中至少有60%的婦女存在輕重不等的絕經(jīng)相關(guān)癥狀[4-5]，如潮熱、多汗、失眠、煩躁、疲倦、腰腿疼痛、陰道干燥、性欲減退、性交疼痛等。HRT是能夠全面解決上述問題的有效方案。2001年生殖衰老分期專題研討會(huì)提出了卵巢衰老的命名和一個(gè)分期系統(tǒng)，之后生殖衰老分期系統(tǒng)被廣泛視為描述生殖衰老到整個(gè)絕經(jīng)期的金標(biāo)準(zhǔn)。2001年的分期標(biāo)準(zhǔn)將絕經(jīng)小于4年定為絕經(jīng)早期[6]，2011年又重新更新了標(biāo)準(zhǔn)，其中絕經(jīng)早期的年限延長至絕經(jīng)后3～6年[7]。目前，公認(rèn)的HRT最佳治療時(shí)期即“窗口期”是指婦女絕經(jīng)時(shí)間小于10年，絕經(jīng)年齡小于60歲。因此，在絕經(jīng)早期采取積極有效的HRT對于絕經(jīng)后婦女顯得尤為重要。利維愛(替勃龍)是絕經(jīng)后HRT的常用藥物之一，臨床廣泛應(yīng)用，其主要通過代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用，可有效緩解絕經(jīng)后相關(guān)癥狀，改善婦女的生活質(zhì)量。同時(shí)，利維愛對其靶器官的影響如何也是醫(yī)生和患者較為關(guān)注的問題。本研究以絕經(jīng)早期采用利維愛治療的婦女作為研究對象，探討絕經(jīng)早期利維愛治療對婦女靶器官的影響。

關(guān)于HRT對絕經(jīng)后女性子宮體積影響的文獻(xiàn)報(bào)道十分有限。林守清等[8]報(bào)道，子宮體積于女性絕經(jīng)2年后開始明顯縮小，主要發(fā)生在絕經(jīng)后3～5年，推測只有當(dāng)雌激素顯著下降一段時(shí)間后子宮體積才出現(xiàn)明顯的萎縮，而子宮內(nèi)膜萎縮則與雌二醇下降同步，表明子宮內(nèi)膜相對于子宮體積更依賴于雌激素的作用。有研究結(jié)果顯示，對閉經(jīng)6月至5年的絕經(jīng)期婦女采用戊酸雌二醇+安宮黃體酮治療5年后子宮體積萎縮程度較未治療者減慢，且大于未治療者[9]。另有研究[10]發(fā)現(xiàn)使用低劑量的雌、孕激素治療5年后，子宮仍呈萎縮趨勢，但萎縮速度較慢。本研究結(jié)果顯示，治療組子宮體積與未服用前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，較未服用者萎縮程度小(P<0.05)，推測利維愛可能對絕經(jīng)后子宮體積的變化具有一定的影響。由于此次研究對象服藥期限為1年，故還需進(jìn)一步長期觀察以得到更為精確的研究結(jié)果。

利維愛對子宮內(nèi)膜的影響長期以來一直受到人們的關(guān)注。最近的THEBES研究顯示，婦女服用2年利維愛其發(fā)生內(nèi)膜增生和內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)與采用雌、孕激素聯(lián)合治療相比并未增加，內(nèi)膜厚度也無明顯增厚，2年內(nèi)其不規(guī)則的出血的發(fā)生率為45%[11]。而KLAASSENS等[12]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用利維愛治療3周后可引起子宮內(nèi)膜輕度增殖，且這種增殖較雌、孕激素療法更為顯著，但長期治療后內(nèi)膜又呈現(xiàn)出萎縮的改變，推測短期治療引起的增值改變只是一種暫時(shí)性的改變。另一項(xiàng)針對65歲以上婦女服用利維愛超過3年的研究結(jié)果表明，在服用利維愛第1年內(nèi)子宮內(nèi)膜厚度增加了1 mm，但在后續(xù)的2年內(nèi)再無增加，內(nèi)膜息肉的發(fā)生率為15%，服用超過3年，子宮內(nèi)膜腺癌Ⅰ期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有小幅度的增加，認(rèn)為利維愛治療3年以上可輕度的增加子宮內(nèi)膜厚度和內(nèi)膜息肉及內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]。本研究結(jié)果顯示，服用利維愛1年后，子宮內(nèi)膜厚度較服用前并無明顯增加(P>0.05)，與上述研究結(jié)果基本一致，說明小劑量利維愛在短期內(nèi)對子宮內(nèi)膜厚度未產(chǎn)生明顯影響。

目前，關(guān)于HRT與卵巢大小關(guān)系的研究不多。有研究[8]發(fā)現(xiàn)卵巢的縮小與雌二醇水平的下降不同步，在圍絕經(jīng)早期(停經(jīng)≤0.2年)卵巢面積即出現(xiàn)明顯縮小，而雌二醇基礎(chǔ)水平明顯下降在圍絕經(jīng)期停經(jīng)≥0.2年才出現(xiàn)，可以看出在雌二醇水平顯著下降之前卵巢已縮小，原因可能是卵巢發(fā)育的卵泡數(shù)明顯減少后產(chǎn)生雌二醇的基礎(chǔ)能力才明顯減退。研究還發(fā)現(xiàn)雌二醇下降雖然晚于卵巢萎縮出現(xiàn)的時(shí)間，但其下降速度快于卵巢萎縮/衰退的速度，雌二醇水平的下降在絕經(jīng)1年時(shí)即達(dá)65%，以后無明顯改變，表明卵巢產(chǎn)生雌二醇能力的衰退可能在絕經(jīng)1年內(nèi)完成，而絕經(jīng)后卵巢面積縮小50%卻需要要較長時(shí)間，主要發(fā)生在絕經(jīng)5年內(nèi)。此外，也有研究認(rèn)為[9]絕經(jīng)后婦女的卵巢面積與年齡、經(jīng)產(chǎn)否、絕經(jīng)時(shí)間、HRT采用情況有關(guān)，采用HRT者其卵巢面積治療前后無明顯改變，而未采用者其卵巢面積隨著年齡的增加逐漸萎縮，認(rèn)為HRT能延緩卵巢的萎縮進(jìn)程，但不會(huì)增加卵巢的實(shí)性病變的發(fā)生率。從理論上分析，卵巢自身具有分泌雌、孕激素的功能，HRT所引起的反饋效應(yīng)并無減緩其萎縮的作用。本研究結(jié)果顯示，利維愛治療前后卵巢面積無明顯變化(P>0.05)，表明利維愛治療1年后卵巢大小未出現(xiàn)明顯萎縮，但同期對照組觀察1年前后比較，卵巢面積比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，是否利維愛具有延緩卵巢萎縮進(jìn)程的作用本研究還無法定論。因?yàn)楸狙芯科谙掭^短，仍需長期觀察隨訪。

乳腺是雌激素的靶器官，絕經(jīng)后由于雌、孕激素水平下降而致乳腺腺體退化、腺泡萎縮，隨著時(shí)間的延長，乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞變平、甚至消失，管腔囊狀擴(kuò)張，從而導(dǎo)致絕經(jīng)后乳腺腺體層厚度明顯萎縮，導(dǎo)管增寬。絕經(jīng)后HRT的應(yīng)用使乳腺又重新受到雌、孕激素或類似作用的影響。有研究報(bào)道[14]，HRT使用1～2年約有17%～30%的婦女X線平片檢查顯示乳腺密度增高。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)HRT對乳腺腺體結(jié)構(gòu)的影響隨HRT的停用或減量呈現(xiàn)可逆性，與未絕經(jīng)婦女的乳腺結(jié)構(gòu)生理性變化相似，提示短期HRT對乳腺的作用與自身雌、孕激素對乳腺產(chǎn)生的生理性作用相似。此外，不同HRT方案因其雌、孕激素種類和配伍不同對乳腺所產(chǎn)生的作用也不盡相同。國內(nèi)莎仁高娃等[15]的研究表明，使用戊酸雌二醇每天1 mg加用安宮黃體酮每天6 mg治療5年，乳腺腺體厚度無明顯變化，導(dǎo)管直徑明顯擴(kuò)張。關(guān)于利維愛對乳腺影響的研究也顯示，采用其治療并未引發(fā)乳腺結(jié)構(gòu)的改變[16]。本研究結(jié)果顯示，治療組較對照組相比乳腺腺體層厚度增厚，導(dǎo)管直徑變小，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明利維愛對乳腺的影響較小，這與利維愛的組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)作用有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者也有報(bào)道[17]，應(yīng)用超聲觀察絕經(jīng)后婦女服用利維愛治療1年以上發(fā)現(xiàn)乳腺腺體層厚度有顯著增加，這可能與用藥時(shí)間和用藥劑量大小有關(guān)。同種HRT方案不同劑量、用藥時(shí)間不同對乳腺的影響也不完全相同。

綜上所述，絕經(jīng)早期小劑量利維愛治療對子宮內(nèi)膜厚度、卵巢面積及乳腺腺體層厚度、導(dǎo)管直徑并無明顯影響，可延緩子宮體積的萎縮程度，而這對于絕經(jīng)后婦女來說并無明顯副作用產(chǎn)生。因此，小劑量短期利維愛治療對于絕經(jīng)早期婦女來說是安全的，對其靶器官并未產(chǎn)生明顯負(fù)面影響。

參考文獻(xiàn)：

[1] ASIA-PACIFIC MENOPAUSE FEDERATION. Consensus Statement on the Management of the Menopause[R]. Vietnam: APMF, 2008.

[2] PIRHONEN JP, VUENTO MH, MAKINEN JI, et al. Long-timeeffects of hormone replacement therapy on the uterus and uterine circulation[J]. Am J Obstet Gynecol, 1993, 168(2):620-630.

[3] TAKAHASHI K, YOSHINO K, EDA Y, et al. Prevalence of polycystic ovaries by transvaginal ultrasound and serum androgens[J]. Int J Fertil, 1992, 37(5):290-294.

[4] 徐苓，趙珩，葛秦生. 圍絕經(jīng)期的流行病學(xué)調(diào)查[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志, 1993, 10(1):23-27.

[5] LI Y, YU Q, MA LK, et al. Prevalence of depression and anxiety symptoms and their influence factors during menopausal transition and postmenopause in Beijing city[J]. Maturitas, 2008, 61(3):238-242.

[6] MICHAEL R, SOULES SS, ESTELLA P, et al. Executive summary: stages of reproductive aging workshop (STRAW)[J]. Fertil Steil, 2001, 76(5):874-878.

[7] 陳蓉，林守清. 構(gòu)建中的生殖衰老分期[J]. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志, 2012, 28(9):713-715.

[8] 林守清，林萍，姜玉新，等. 絕經(jīng)后卵巢和子宮萎縮及血雌二醇降低的觀察[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志, 1997, 32(9):524-527.

[9] 莎仁高娃，姜穎，姜玉新，等. 經(jīng)陰道超聲監(jiān)測激素治療對絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)期婦女子宮及卵巢的影響[J]. 臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 14(4):247-249.

[10] 賴愛鸞，姜桂英，林守清，等. 激素替代治療5年安全性分析[J]. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志, 2004, 20(1):53-54.

[11] TABOE A, WATT HC, WALD NJ. Endometrial thickness as a test for endometrial cancer in women with postmenopausal vaginal bleeding[J]. Obstet Gynecol, 2002, 99(4):663-670.

[12] KLAASSENS HA, HEIDY VW, PAYMAN HM, et al. Histological and immunohistochemical evaluation of postmenopausal endometrium after 3 weeks of treatment with tibolone, estrogen only,or estrogen plus progestagen[J]. Fertil Steril, 2006, 86(2):352-361.

[13] GUPTA JK, CHIEN PF, VOIT D, et al. Ultrasonographic endometrial thickness for diagnosing endometrial pathology in women with postmenopausal bleeding: a meta-analysis[J]. Acta Obstet Gynecol Scand, 2002,81(9):799-816.

[14] OZDEMIR A, KONUS O, NAS T, et al. Mammographic and ultrasonographic study of changes in the breast related to HRT[J]. Int J Gynecol Obstet,1999, 67(1):23-32.

[15] 莎仁高娃，姜穎，姜玉新，等. 超聲監(jiān)測激素治療對中老年婦女乳腺的影響[J]. 中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志, 2010, 21(11):770-773.

[16] 萬利群，李凌. 替勃龍治療對絕經(jīng)后婦女乳腺及子宮內(nèi)膜的影響[J]. 中國醫(yī)藥指南, 2012, 10(36):247-249.

[17] 黃曼婷，姜玉新，林守清，等. 超聲影像學(xué)監(jiān)測絕經(jīng)后長期激素替代療法對乳腺的影響[J]. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào), 2004, 26(1):24-31.