原發(fā)性高血壓患者血清胱抑素水平及其相關(guān)性分析

曹 禺， 牟建軍，方 媛，董曉亮，王 丹， 任珂宇

(1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，陜西西安 710061；2.北方民族大學(xué)信息與計算科學(xué)學(xué)院，寧夏銀川 750021)

原發(fā)性高血壓的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。近年的研究提示，胱抑素C(Cystatin C, Cys C)與高血壓病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[1]。Cys C又稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種特異性高并且較肌酐清除率更為敏感的評價腎小球濾過率的新型指標(biāo),已成為反應(yīng)腎功能損傷和預(yù)測心血管并發(fā)癥的敏感指標(biāo)。本文探討未出現(xiàn)慢性腎功能衰竭癥狀的高血壓患者血清Cys水平及其影響因素，進一步提高高血壓的防治水平。

1對象與方法

1.1研究對象于2012年3月在陜西省眉縣農(nóng)村漢族人群中隨機選擇受試者，通過篩查排除嚴重心血管疾病和肝臟、腎臟、糖尿病等急慢性疾病患者，排除孕婦、不愿在知情同意書上簽字者及不能夠堅持完成試驗者。共入選259人。所有參與者簽署知情同意書。

1.2病史收集對入組人群進行隨訪并記錄患者的年齡、高血壓史、糖尿病史、腦卒中史、吸煙史和慢性腎功能衰竭病史。

1.3血壓測量受試者靜坐休息5 min后采用英國產(chǎn)隨機零點血壓計測量。按照柯氏音聽音法測量3次血壓，每次測量間隔30 s，求其平均值。最終血壓值為隨訪3 d、9次測量的平均值。參與血壓測量的工作人員均經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)并通過合格認證考試。

1.4人體測量參與人體測量的工作人員均經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)并通過合格認證考試。按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)測量身高、體質(zhì)量、腰圍，測2次取平均值。體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。

1.5生化指標(biāo)的測定隨訪第2日晨采空腹靜脈血3～5 mL，于眉縣中醫(yī)院離心后貯存于-20 ℃冰箱，隨訪工作結(jié)束后整體低溫運送至西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗科。日立Labospect008全自動生化分析儀測定血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、血清肌酐、血清尿素、血清Cys C。成人血清Cys C的正常范圍是0.2～1.09 mg/L。指標(biāo)測定及質(zhì)控均由西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗科專業(yè)檢驗人員測定。按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進行測量，測2次取其平均值。

1.6病例分組將入選受試者分為高血壓組(113例)和正常對照組(146例)。高血壓患者的診斷結(jié)合既往病史及2010年中國高血壓防治指南[2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)高血壓患者隨訪3 d的血壓平均值進行分為以下4組：正常血壓組，即SBP<120 mmHg，DBP<80 mmHg；正常高值組，即SBP：120～139 mmHg，DBP：80～89 mmHg；輕度高血壓組，即SBP：140～159 mmHg，DBP：90～99 mmHg；中重度高血壓組：SBP>160 mmHg，DBP>100 mmHg。

2結(jié)果

2.1高血壓及正常受試者臨床資料的比較兩組受試者年齡、BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、糖尿病病史、腦卒中病史、總膽固醇、甘油三酯、血尿酸及血Cys C差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)，高血壓組上述指標(biāo)高于正常對照組。兩組受試者均無慢性腎功能衰竭病史。

表1 高血壓及正常受試者一般資料的比較

與對照組相比，*P<0.05。2.2高血壓組不同分級對上述指標(biāo)的影響對表1中較正常受試者有統(tǒng)計學(xué)差異的生化指標(biāo)進行分析，4組腰圍、甘油三酯、Cys C比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。進一步進行兩兩比較，正常血壓組和輕度高血壓組的的腰圍及血甘油三酯有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，正常血壓組和中重度高血壓組的血清CysC水平有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05，表2)。

2.3高血壓組血清CysC水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析直線相關(guān)分析表明，血清Cys C水平與年齡、收縮壓、血肌酐、血尿酸呈正相關(guān)(P<0.05)；選擇以上指標(biāo)進行偏相關(guān)分析，在進行年齡、收縮壓、血肌酐、血尿酸與血清Cys C之間的偏相關(guān)分析時，分別控制其他3項指標(biāo)的影響后，Cys C與年齡、血肌酐、血尿酸呈正相關(guān)，與收縮壓無關(guān)(表3)。

2.4高血壓組血清CysC的多元線性回歸分析以血清Cys C為應(yīng)變量，以各相關(guān)指標(biāo)為自變量做多元線性回歸(α入選=0.05，α剔除=0.10)：年齡、血肌酐、血尿酸是影響血清Cys C的最為顯著的因素，相關(guān)系數(shù)R=0.704，判定系數(shù)R2=0.495，統(tǒng)計量F=37.584，相伴概率值P<0.001(表4)。

3討論

高血壓是遺傳和環(huán)境因素共同作用，多基因、多環(huán)節(jié)致病的生態(tài)遺傳性疾病，其表現(xiàn)型呈現(xiàn)很大的異質(zhì)性和遺傳變異性。

表2 不同血壓分級的高血壓患者各指標(biāo)的比較

4組整體比較，*P<0.05；與正常血壓組比較，#P<0.05。

表3 高血壓組與Cys C相關(guān)的臨床指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析及偏相關(guān)分析

近年來的研究認為，大多數(shù)高血壓患者常伴隨體內(nèi)血脂血糖異常、胰島素抵抗、中心性肥胖、高尿酸血癥等代謝綜合征表現(xiàn)[3-4]，長期高血壓可并發(fā)冠心病、腦卒中、慢性腎功能不全等并發(fā)癥等。超重和肥胖是血壓升高的重要危險因素，高血壓患者約有1/3不同程度的肥胖。張嵐等[5]針對廣東省高血壓患者研究顯示，與血壓正常者相比較，高血壓患者血TG、TC水平明顯升高，且與血壓水平正相關(guān)。此外，高血壓患者還存在明顯的糖代謝紊亂和胰島素抵抗[6]。本研究結(jié)果顯示，高血壓受試者的BMI及腰圍水平明顯高于對照組，且高血壓組受試者平均體重已屬于肥胖(BMI>24)，腦卒中和糖尿病的發(fā)病率較高，生化指標(biāo)如血脂及尿酸水平明顯高于對照組，符合已有的研究結(jié)果。

表4 高血壓組血清Cys C與相關(guān)指標(biāo)的多元線性回歸分析

Cys C由所有有核細胞產(chǎn)生，存在于所有的體液中。Cys C的代謝具有以下特點：①產(chǎn)生速率恒定；②自由通過腎小球濾過，無腎小管分泌；在近曲小管能全部被吸收；③吸收后被完全降解，不再進入血循環(huán)[7]。而肌酐受腎小管分泌率、年齡、性別、肌肉含量、體力活動和飲食等多因素影響。多項研究均顯示，在不同的腎臟損傷中，Cys C是比肌酐更早期、更準(zhǔn)確的腎臟標(biāo)記物[8-10]。既往研究認為，影響血清Cys C水平主要因素是腎小球濾過率，血清Cys C水平還受如年齡、BMI、性別、種族等因素的影響。

國外已有研究探討Cys C與血壓之間的關(guān)系。PERALTA等[11]發(fā)現(xiàn)，收縮壓和Cys C呈正相關(guān)(SBP每增加1.2 mmHg，血清Cys C上升0.4 mg/L)。一項多種族的動脈粥樣硬化研究顯示，校正高血壓危險因素后，Cys C每增加15 nmol/L，高血壓發(fā)病率上升15%[12]。一項關(guān)于糖尿病患者15年隊列研究顯示，在控制了年齡、性別、BMI、糖化血紅蛋白和基礎(chǔ)收縮壓和舒張壓后，Cys C與15年隨訪期間高血壓患病率相關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，高血壓患者血Cys C濃度明顯高于正常對照組；高血壓2級以上組較正常血壓組血Cys C水平明顯升高，但控制年齡、血肌酐、血尿酸水平后，收縮壓與血Cys C無明顯相關(guān)性。Cys C與收縮壓的關(guān)系仍需進一步研究。

近年的多項研究提示，血清Cys C隨年齡的增加而呈上升趨勢。KNIGHT等[14]發(fā)現(xiàn)，年齡、肌酐清除率是血清Cys C的獨立相關(guān)因素；DARCY[15]在校正年齡、性別、種族等因素后，尿酸和血尿素氮與血清Cys C正相關(guān)。我國學(xué)者對北京15個社區(qū)抽樣396例健康成年人，發(fā)現(xiàn)血清Cys C隨年齡增加而升高，血清Cys C升高不僅僅由腎功能減退所致，腰臀比、尿酸也是血清Cys C的獨立相關(guān)因素[16]。張洪波[17]的研究顯示，高血壓患者Cys C、血肌酐與血尿酸關(guān)系密切；尿酸、Cys C升高在肌酐之前。本研究結(jié)果顯示，未出現(xiàn)慢性腎功能衰竭癥狀的高血壓患者在控制其他3項指標(biāo)的影響后，Cys C與年齡、血肌酐、血尿酸呈正相關(guān)；多元線性回歸分析也顯示年齡、血肌酐、血尿酸是影響血清Cys C的最顯著的因素。尿酸及肌酐升高時血清Cys C升高，除與腎功能有關(guān)外， 可能還存在其他機制，需進一步研究。

越來越多的臨床研究表明，血清Cys C常有較高的心血管風(fēng)險及與慢性腎病相關(guān)，尤其在腎功能受損早期其敏感性優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)。通過測定血清Cys C水平可對原發(fā)性高血壓患者靶器官損害程度作出評估，對高血壓的預(yù)后評估及臨床治療有一定的指導(dǎo)意義。Cys C與心血管疾病的關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜，還需要更深入的基礎(chǔ)研究，以進一步明確其作用機制。

參考文獻：

[1] WATANABE S, OKURA T, LIU J, et al. Serum cystatin C level is a marker of end-organ damage in patients with essential hypertension[J]. Hypertens Res, 2003, 26(11):895-899.

[2] 中華高血壓防治指南修訂委員會：中國高血壓防治指南2010[J]. 中華心血管病雜志, 2011, 39(7):579-616.

[3] JUAN GP, LUIS M,MANUEL LUQUE, et al. Glucose metabolism in patients with essential hypertension[J]. Am J Med, 2006, 119(4):318-326.

[4] 方順源，朱曉霞，金達豐，等. 高血壓與肥胖、高血脂、高血糖及高尿酸血癥的關(guān)系[J]. 中國慢性病預(yù)防與控制, 2006, (14):2:33-35.

[5] 全國血壓抽樣調(diào)查協(xié)作組.中國人群體重指數(shù)及其與血壓關(guān)系現(xiàn)況抽樣調(diào)查研究[J]. 高血壓雜志, 1995, S1：31-35.

[6] 王瑾瑜. 城市居民體重指數(shù)與血糖水平、血壓關(guān)系的研究[J]. 航空航天醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 23(10):1214-1215.

[7] INKER LA,OKPARAVERO A. Cystatin C as a marker of glomerular filtration rate: prospects and limitations[J]. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2011, 20(6):631-639.

[8] HERGET-ROSRNTHAL S,MARGGRAF G, HUSING G, et al. Early detection of acute renal failure by serum cystatin C[J]. Kidney Int, 2004, 66(3):1115-1122.

[9] BRIGUORI C,VISCONTI G,RIVERA NV, et al. Cystatin C and contrast-induced acute kidney injury[J]. Circulation, 2010, 121(19):2117-2122.

[10] MALYSZKO J. Biomarkers of acute kidney injury in different clinical settings: a time to change the paradigm?[J]. Kidney Blood Press Res, 2010, 33(5):368-382.

[11] PERALTA CA, WHOOLEY MA, IX JH, et al. Kidney function and systolic blood pressure new insights from cystatin C: data from the heart and soul study[J]. Am J Hypertens, 2006, 19(9):939-946.

[12] ICHIHARA K, SAITO K, ITOH Y. Sources of variation and reference intervals for serum cystatin C in a healthy Japanese adult population[J]. Clin Chem Lab Med, 2007, 45(9):1232-1236.

[13] SAHAKYAN K, KLEIN BE, LEE KE, et al. Serum cystatin C and the incidence of hypertension in type 1 diabetes mellitus[J]. Am J Hypertens, 2011, 24(1):59-63.

[14] KNIGHT EL, VERHAVE JC, SPIEGELMAN D, et al. Factors influencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement[J]. Kidney Int, 2004, 65(4):1416-1421.

[15] GROESBECK D, KOTTGEN A, PAREKH R, et al. Age, gender, and race effects on cystatin C Levels in US adolescents[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2008 3(6):1777-1785.

[16] 谷紅霞，孫雪峰，傅博，等. 健康成人血清Cys C與增齡關(guān)系的探討[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2010, 11(4):314-317.

[17] 張洪波. 原發(fā)性高血壓患者血尿酸、血Cys C和肌酐值的觀察[J]. 江漢大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版, 2012, 40(1):98-100.