徐 兵

（江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 連云港 222001）

頭孢吡肟（cefepime）為中國上市的首個第4代頭孢菌素類藥物，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，滲透性高，且對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定[1]，臨床主要用于各種嚴(yán)重的感染，如呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、膽道感染、敗血癥等，亦可用于粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的經(jīng)驗治療[2]。隨著頭孢吡肟的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的報道亦日益增多，筆者對其所致的不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

通過計算機(jī)檢索PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2013年6月，中文檢索詞“頭孢吡肟”“馬斯平”“不良反應(yīng)”，英文檢索詞“cefepime”“maxipime”“adverse reaction”。并逐篇查閱原文，剔除綜述及重復(fù)病例報道和資料不全的文獻(xiàn)，并對患者的年齡、性別、原患疾病、用藥情況，不良反應(yīng)發(fā)生時間、臨床癥狀、處理措施、恢復(fù)時間和轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2．1 資料情況

檢索到符合要求的文獻(xiàn)共74篇101例，其中國外報道21篇34例，國內(nèi)報道53篇67例。

2．2 文獻(xiàn)內(nèi)容分析

2．2．1 患者情況

性別與年齡：101例患者中，男50例，女48例；年齡15～92歲，平均（60．56 ±17．64）歲，3 例性別和年齡不詳。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，不良反應(yīng)發(fā)生率與患者性別無顯著性差異。其中小于20歲的僅3例，占2．97%；而超過60歲的有56例，占55．45%。見表 1。

原患疾?。郝阅I功能不全62例，其中輕、中度腎功能不全9例，腎衰竭12例，尿毒癥41例；肝硬化5例；冠心病、心功能不全8例；慢性阻塞性肺疾病5例；膽囊結(jié)石5例；腎病綜合征出血熱6例；胰腺炎3例；脾破裂2例；其他如水痘、痛風(fēng)、急性闌尾炎、右下肢靜脈曲張、骨髓移植術(shù)后各1例。

用藥情況：給藥劑量，正常給藥劑量56例，超劑量給藥32例，用量不詳13例。給藥途徑，101例患者全部為靜脈滴注給藥。合并用藥，有18例患者存在合并用藥，其中合并使用抗真菌藥4例（卡泊芬凈、伏立康唑各1例，氟康唑2例），合并使用其他抗生素8例（萬古霉素、阿米卡星、妥布霉素、慶大霉素各2例）；其他合并用藥為硝酸甘油3例，山莨菪堿2例，甲潑尼龍與琥珀酸鈉1例。

表1 患者年齡與性別分布

2．2．2 不良反應(yīng)情況

發(fā)生時間：神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)多在用藥2 d后發(fā)生，占總數(shù)的 87．34% （69 ／79），平均發(fā)生時間為用藥后 4．5 d；過敏性休克多發(fā)生在用藥后10 min左右；其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生在用藥后1～10 d。

反應(yīng)類型：101例患者中，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)最多，詳見表2。

表2 不良反應(yīng)類型及其臨床表現(xiàn)

處理措施及轉(zhuǎn)歸：所有患者在發(fā)生不良反應(yīng)后采取了停藥措施，并有76例患者進(jìn)行了對癥治療，23例患者改用其他抗生素。發(fā)生神經(jīng)毒性的79例患者經(jīng)停藥及對癥治療后，63例癥狀消失或緩解，平均時間為（2．77 ± 2．54）d。13 例患者因循環(huán)衰竭或感染性休克搶救無效而死亡，另有3例拒絕透析治療后死亡。5例過敏性休克患者經(jīng)搶救后癥狀均好轉(zhuǎn)，其他患者在停藥或?qū)ΠY治療后均治愈。

3 討論

101例不良反應(yīng)中，報道最多的為神經(jīng)系統(tǒng)毒性，有79例，占78．22%，其中表現(xiàn)為相關(guān)腦?。ㄒ庾R混亂、煩躁不安、言語遲緩等）、肌陣攣、癲癇癥狀的患者居多。頭孢吡肟導(dǎo)致神經(jīng)毒性的機(jī)制目前尚不清楚，可能與頭孢吡肟競爭性拮抗γ-氨基丁酸(GABA)與其受體結(jié)合有關(guān)[3]，此外，腎功能不全時，有機(jī)酸競爭性抑制抗生素活性轉(zhuǎn)運體，使血腦屏障通透性增加，頭孢吡肟在腦脊液中的濃度也相應(yīng)增加。

頭孢吡肟不良反應(yīng)的發(fā)生率與性別無關(guān)，但與患者年齡密切相關(guān)。本研究中年齡大于60歲患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于其他年齡段，這可能與老年人免疫力低、基礎(chǔ)疾病多及合并用藥有關(guān)，且老年患者腎小球清除率下降。該類患者在應(yīng)用頭孢吡肟時應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，并密切關(guān)注患者用藥期間的臨床癥狀，若發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時處理。劑量增加會增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險[4]。101例患者中，有32例超劑量給藥，占 31．68%。18例患者合并應(yīng)用其他藥物，其中萬古霉素、妥布霉素、阿米卡星、慶大霉素均具有腎毒性，會降低頭孢吡肟的清除率，增加其血藥濃度，從而增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。以上超劑量給藥及聯(lián)合應(yīng)用腎毒性藥物均屬不合理用藥。研究表明，臨床藥師對醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行合理用藥指導(dǎo)，可以避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生[5]。此外，101例患者中有62例腎功能不全，占61．39%。而隨著腎小球濾過率的下降，不良反應(yīng)的發(fā)生率隨之上升[6]。2012年6月，美國食品和藥物管理局發(fā)出警告，頭孢吡肟用于腎功能下降患者時必須適當(dāng)調(diào)整劑量。因此，在腎功能不全患者應(yīng)用頭孢吡肟時應(yīng)根據(jù)具體情況適當(dāng)減少劑量或延長給藥間隔。除了過敏性休克發(fā)生較早外，其他類型的不良反應(yīng)多在用藥后1～10 d發(fā)生，有可能為頭孢吡肟所致的遲發(fā)型過敏反應(yīng)[7]，臨床應(yīng)給予關(guān)注。

頭孢吡肟不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)因素主要為患者年齡、使用劑量、患者腎功能狀況及是否合并使用腎毒性藥物。為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，給予以下建議。

用藥前評估：頭孢吡肟為第4代頭孢菌素，雖很少引起過敏反應(yīng)，不需皮膚過敏試驗，但用藥前仍須仔細(xì)詢問患者用藥史及過敏史，對過敏體質(zhì)患者應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。另外，有神經(jīng)精神病史的患者在使用本品時更有可能發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)[8]，臨床應(yīng)給予關(guān)注。

根據(jù)患者的具體情況給予合適的劑量：腎功能不全、老年患者在非臨床必須的情況下，盡量不用本品治療；若必須使用，應(yīng)嚴(yán)格按照內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)制訂給藥方案。如Ccr＞60 mL／min，無需調(diào)整劑量；若 Ccr為 30～60 mL／min，每 24 h給予 0．5～2 g；若Ccr為 11～29 mL ／min，每 24 h 給予 0．5～1 g；若 Ccr＜11 mL ／min，則每 24 h給予 0．25～0．5 g。

合并用藥需謹(jǐn)慎：頭孢吡肟主要通過腎臟排泄，聯(lián)合使用具有腎毒性的藥物如氨基苷類抗生素、萬古霉素、利尿劑等會降低其清除率，增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。因此，本品盡量單獨使用，若需合并用藥，最好選擇與其具有協(xié)同作用但無腎毒性的藥物。

加強(qiáng)用藥期間的監(jiān)測：用藥期間對患者進(jìn)行密切觀察，一旦發(fā)現(xiàn)可疑癥狀應(yīng)及早確診并停藥，發(fā)生神經(jīng)毒性的患者可根據(jù)其神經(jīng)癥狀、腦電圖特征及血藥濃度進(jìn)行確診，并積極采取相應(yīng)措施治療。

防治措施：首先，在靜脈輸注時，應(yīng)準(zhǔn)備好急救藥品，若發(fā)生過敏性休克應(yīng)及時進(jìn)行搶救。其次，對神經(jīng)系統(tǒng)及其他類型的不良反應(yīng)應(yīng)積極對癥治療，必要時，盡早進(jìn)行血液透析促進(jìn)藥品的排泄[9]。

用藥知識培訓(xùn)及教育：臨床藥師應(yīng)對醫(yī)生進(jìn)行用藥知識培訓(xùn)，進(jìn)一步規(guī)范抗生素的使用，熟悉藥品不良反應(yīng)及臨床表現(xiàn)，以盡早識別不良反應(yīng)并進(jìn)行適當(dāng)處理。有研究顯示，對醫(yī)師進(jìn)行2個月的教育干預(yù)，2個月后醫(yī)師的醫(yī)囑正確率可達(dá)94．59%，并在細(xì)菌培養(yǎng)、藥物敏感性試驗，患者肝功能、腎功能監(jiān)測，用藥劑量、持續(xù)時間、用藥頻率和合并用藥方面均得到改善[10]。

綜上所述，頭孢吡肟雖抗菌譜廣、抗菌效應(yīng)強(qiáng)，不易引起耐藥，可用于治療各種嚴(yán)重感染，但其不良反應(yīng)可導(dǎo)致嚴(yán)重危害。因此，醫(yī)師在給患者開具本品時應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，選擇合適的溶劑，制訂合理的給藥方案（給藥劑量、間隔、途徑），謹(jǐn)慎合并用藥，用藥期間密切觀察患者，并對重癥患者進(jìn)行血液及腦脊液的藥物濃度監(jiān)測[11]，以避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

[1]Nogueira Kda S， Daur AV， Reason IT， et al．Cefepime versus extended spectrum -lactamase-producing Enterobacteriaceae[J]．Braz J Infect Dis，2011，15(2):167-169．

[2]Bauer KA，West JE，O′brien JM，et al．Extended-Infusion cefepime reduces mortality in patients with pseudomonas aeruginosa infections[J]．Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2013，57(7):2 907-2 912．

[3]Landgrave LC，Lock JL，Whitmore JM，et al．Pediatric cefepime neurotoxicity[J]．Pediatric Neurology，2012，47(6):458-460．

[4]Lamoth F，Buclin T，Pascual A．High cefepime plasma concentrations and neurological toxicity in febrile neutropenic patients with mild impairment of renal function[J]．Antimicrobial agents and chemotherapy，2010，54(10):4 360-4 367．

[5]劉健輝．臨床藥師合理指導(dǎo)用藥實例[J]．內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2008(11):88-89．

[6]韓 錕，賈 寧，閔連秋．頭孢吡肟致老年患者抗生素腦病的回顧性分析[J]．中國藥房，2012，23(24):2 278-2 279．

[7]朱忠琴．注射用頭孢吡肟致遲發(fā)性過敏反應(yīng)一例的護(hù)理 [J]．解放軍護(hù)理雜志，2010，27(9A):1 338．

[8]Grill M，Maganti R．Cephalosporin-induced neurotoxicity:clinical manifestations， potential pathogenic mechanisms， and the role of electroencephalographic monitoring．[J]．The Annals of Pharmacotherapy，2008，42(12):1 843-1 850．

[9]Heras M，Parra MA，Macias MC，et al．Effectiveness of early haemodialysis in cefepime-induced neurotoxicity[J]．Nefrologia，2013，33(2):273-275．

[10]Qingping S，F(xiàn)eng D，Ran S，et al．Drug use evaluation of cefepime in the first affiliated hospital of Bengbu medical college:a retrospective and prospective analysis[J]．BMC Infect Dis，2013，13(3):160．

[11]Smith N，F(xiàn)reebairn R，Park M，et al．Therapeutic drug monitoring when using cefepime in continuous renal replacement therapy:seizures associated with cefepime[J]．Crit Care Resusc，2012，14(4):312-315．