李 平，卜書紅，劉 芳，王 飛，何慧敏

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200092；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院老年科，上海 200092)

他汀類藥物主要用于心腦血管疾病的二級(jí)預(yù)防，近來已成為治療多種心腦血管病變、血脂異常的主要藥物。該類藥物上市30年的情況表明其總體耐受性良好。醫(yī)務(wù)人員對(duì)他汀類藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)也經(jīng)歷了逐漸變化的過程。由于國內(nèi)他汀類藥物的安全性研究多在普通患者中進(jìn)行，目前高齡患者使用他汀類藥物的安全性研究的報(bào)道資料仍較少[1]。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院老年科高齡住院患者多，平均年齡達(dá)85歲，病種多，用藥復(fù)雜，需長(zhǎng)期使用他汀類藥物的患者多。醫(yī)師與臨床藥師在工作期間收集了3例他汀類藥物及其與氟康唑聯(lián)用致肌紅蛋白(myoglobin,MYO)異常升高的病例，處理經(jīng)驗(yàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 病例1 患者，男性，89歲，2011年10月因咳嗽、咳痰3 d擬“肺部感染”收治入院。既往病史有冠心病、心功能Ⅱ-Ⅲ級(jí)，高血壓(3級(jí)、極高危)，2型糖尿病，慢性腎臟病，慢性胃炎等，無藥物過敏史。體檢無特殊，實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù) 9.70×109/L，中性粒細(xì)胞(GRAN) 0.799，C反應(yīng)蛋白(CRP) 59 mg/L，血肌酐105.2 μmol/L，MYO 27.20 ng/ml，肌酸激酶同工酶CK-MB(mass) 1.7 ng/ml，肌鈣蛋白T(TnT) 0.363 ng/ml。入院后給予積極抗感染治療，心血管方面維持阿司匹林腸溶片100 mg/d，美托洛爾緩釋片 23.75 mg/d，纈沙坦膠囊80 mg/d，辛伐他汀片20 mg/d的治療方案，于2011-11-04起使用氟康唑膠囊0.1 g/d治療真菌感染。

自患者使用氟康唑兩周后發(fā)現(xiàn)MYO持續(xù)升高， CK-MB、 TnT、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)無明顯變化，見表1。之后隨訪的心電圖指標(biāo)均沒有提示心梗，患者亦沒有胸悶、胸痛、肌痛表現(xiàn)。醫(yī)師與臨床藥師會(huì)診討論后考慮為辛伐他汀與氟康唑聯(lián)用所致的輕微肌損，于2011-11-21起逐步停用氟康唑、辛伐他汀，改用制霉菌素抗感染，同時(shí)水化處理后患者M(jìn)YO明顯下降。上述指標(biāo)好轉(zhuǎn)后出院。

1.2 病例2 患者，男性，82歲，反復(fù)咳嗽、咳痰、氣喘30多年，2012年因病情加重1周，以“慢性阻塞型肺病急性發(fā)作”收治入院。既往有高血壓(2級(jí)，高危)、前列腺增生史，無冠心病史。體檢：呼吸急促，實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 7.60×109/L，GRAN 0.885，MYO 51.10 ng/ml，CK-MB 2.3 ng/ml，TnT 0.000 ng/ml。輔助檢查：胸部CT示兩肺間質(zhì)性肺炎，兩側(cè)胸腔少量積液，左肺下葉下基底段肺大皰形成；心電圖示肢導(dǎo)聯(lián)低電壓。

患者2012年2月初入院后查血清總膽固醇(TC)5.30 mmol/L，低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)3.45 mmol/L，遂予以阿托伐他汀鈣20 mg/d調(diào)脂。自2012-04-04起，患者使用氟康唑抗真菌感染治療之后MYO從54 ng/ml進(jìn)行性升高至103 ng/ml，同時(shí)伴丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)從40 U/L進(jìn)行性升高至83 U/L。經(jīng)醫(yī)師與藥師討論后認(rèn)為阿托伐他汀與氟康唑聯(lián)用所致的肌肉、肝損害可能性較大，予以停用阿托伐他汀處理。停藥后患者M(jìn)YO、ALT波動(dòng)數(shù)日后均有下降。

1.3 病例3(對(duì)照病例) 患者，男性，91歲，2009年因體檢肌酐升高3年，以“慢性腎病”收治入院。既往有高脂血癥、脂肪肝、腦動(dòng)脈硬化、慢性支氣管炎、十二指腸球部潰瘍史。體檢：陣發(fā)性胸痛，偶爾嘔吐。實(shí)驗(yàn)室檢查：肌酐216 μmol/L，TC 4.12 mmol/L，LDL-C 2.68 mmol/L。輔助檢查：胸片示兩肺紋理增多，稍許感染；心電圖/Holter：低電壓趨勢(shì)/竇律，偶見房早。治療藥物：腎衰寧膠囊0.7 g，tid、復(fù)方α-酮酸片1260 mg,tid、單硝酸異山梨酯注射液20 mg/d，靜滴、拜阿司匹林腸溶片100 mg/d、氯沙坦鉀100 mg/d。

患者入院后使用辛伐他汀20 mg/d治療近1月后發(fā)現(xiàn)MYO升高至312 ng/ml，隨后發(fā)現(xiàn)患者M(jìn)YO 1周內(nèi)進(jìn)行性升高至1848 ng/ml， CK升至433 U/L， LDH 203 U/L，同時(shí)伴有肌肉酸痛的主訴?？紤]到該患者有典型的橫紋肌溶解的不良反應(yīng)，予以停用辛伐他汀，使用輔酶Q10膠囊30 mg，tid加以保護(hù)，并堿化、水化處理，予以5%碳酸氫鈉注射液250 ml/d靜滴處理?；颊呓?jīng)上述處理1周后MYO、CK下降，肌肉酸痛較前明顯好轉(zhuǎn)后出院。

2 結(jié) 果

表1是3例患者各相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)數(shù)據(jù)。從表1可見，患者均有MYO異常升高的表現(xiàn)。病例1的MYO數(shù)值在辛伐他汀與氟康唑聯(lián)用2周后逐漸升高并明顯高于參考值，而傳統(tǒng)用于判斷他汀類藥物肌損的標(biāo)記物指標(biāo)CK值，升高幅度明顯小于MYO，且仍在正常參考值范圍內(nèi)，不易被重視。值得注意的是該現(xiàn)象同樣出現(xiàn)在典型的他汀類藥物致橫紋肌溶解的對(duì)照病例3中，該病例在第34天(d 34)才發(fā)現(xiàn)CK值升高。

表1 3例患者各相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)變化趨勢(shì)

患者1因MYO升高于d 21停用辛伐他汀及氟康唑，并水化處理；患者2因MYO及ALT升高于d 22停用阿托伐他汀及氟康唑；患者3因MYO、CK升高伴肌肉酸痛于d 35停用辛伐他汀，并水化、堿化處理，加用輔酶Q10保護(hù)。

除此之外，上述病例3中可發(fā)現(xiàn)MYO的升高事件的發(fā)生時(shí)間較CK早1周左右，且在MYO升高后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)心臟特異性更強(qiáng)的CK-MB、TnT的變化幅度并不大，心電圖也沒有提示心梗，及時(shí)停用他汀類藥物后均有所下降，因此可以判斷該狀態(tài)下的MYO升高并不是心肌損傷所致，而是他汀類藥物引起的肌損。

3 討 論

MYO是由153個(gè)氨基酸環(huán)繞中央的血基質(zhì)組成的單鏈蛋白質(zhì)，其對(duì)氧氣的親合力大于血紅蛋白，在肌肉組織中有儲(chǔ)存氧氣的生理功能。MYO可作為急性心肌梗死診斷的早期最靈敏的指標(biāo)，但特異性差，骨骼肌損傷、創(chuàng)傷、腎功能衰竭等疾病都可導(dǎo)致其升高。MYO陽性并不能確診急性心肌梗死，但MYO陰性可用于早期排除急性心肌梗死[2]。由于該指標(biāo)在急性心肌梗死診斷方面具有特異性低、靈敏度高的特點(diǎn)，使其還可用于各種其他肌肉損傷病的鑒別診斷。

已有研究[1]顯示，他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肝毒性和肌病，且隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，同時(shí)與共同存在的內(nèi)分泌代謝疾病、聯(lián)合用藥、用藥劑量等因素有關(guān)[1, 3,4]。他汀類藥物治療期間如出現(xiàn)肌肉觸痛或無力，尤其伴全身不適，發(fā)熱、CK明顯升高，應(yīng)考慮肌病的可能[5,6]。本研究中病例1、2曾長(zhǎng)期使用他汀類藥物數(shù)月至數(shù)年，單用時(shí)未發(fā)生過肌病，但均在氟康唑與他汀類藥物聯(lián)用3周后觀察到了明顯的MYO異常升高，而且患者2還發(fā)生了ALT進(jìn)行性升高[5]。病例3盡管單用他汀類藥物，但也發(fā)生了MYO、CK升高、肌肉酸痛等肌損的現(xiàn)象，且MYO的升高比傳統(tǒng)認(rèn)為的肌損相關(guān)指標(biāo)CK提早將近1周，變化幅度更明顯。因此作者認(rèn)為可將MYO異常升高作為與他汀類藥物相關(guān)肌損的早期預(yù)警指標(biāo)。他汀類藥物相互作用主要與CYP系統(tǒng)有關(guān)，大多數(shù)他汀類藥物經(jīng)CYP3A4 、CYP2C9等途徑代謝[7]，而氟康唑可抑制CYP活性，導(dǎo)致他汀類藥物血藥濃度增高，從而使肌病的發(fā)生機(jī)率明顯升高。上述肌損事件處理的主要原則是停用他汀類藥物，水化、堿化尿液，稀釋MYO和其他腎小管毒性物質(zhì)以預(yù)防腎衰。嚴(yán)重者可使用袢利尿劑、血液透析治療。如出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，可輸注新鮮的冰凍血漿、冷凝蛋白質(zhì)和血小板等治療。

總之，如長(zhǎng)期使用他汀類藥物的患者突然出現(xiàn)心梗，三合一檢查中遇到MYO進(jìn)行性升高，但CK-MB、TnT始終無明顯變化，且排除心肌缺血、心梗后，應(yīng)高度警惕發(fā)生他汀類藥物肌損的可能性。此時(shí)他汀類藥物應(yīng)及時(shí)減量或停藥，并對(duì)癥處理，避免進(jìn)展成為肌肉酸痛、CK升高的典型橫紋肌溶解藥害事件。

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