李曉麗，張寶偉，劉玲玲，趙龍，沈冬麗，孔彪，張國輝

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江212002）

多不飽和脂肪酸預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的薈萃分析

李曉麗，張寶偉，劉玲玲，趙龍，沈冬麗，孔彪，張國輝

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江212002）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的有效性。方法：檢索Medline、EMBASE、Elsevier、Cochrane等數(shù)據(jù)庫，收集PUFA預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），2位研究人員獨(dú)立檢索和評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，應(yīng)用RevMan 5.0和Stata10.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果：6項(xiàng)RCT研究共包括1 839例患者納入該薈萃分析。結(jié)果提示PUFA治療并不能預(yù)防陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫復(fù)律后復(fù)發(fā)（RR＝0.96，95%CI為0.75～1.22，P＝0.74），亞組分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)律及隨訪前PUFA治療至少28 d的亞組中，PUFA能明顯減少隨訪過程中房顫的復(fù)發(fā)（RR＝0.720，95%CI為0.622～0.835，P＜0.01）。結(jié)論：薈萃分析結(jié)果顯示PUFA治療不能降低房顫復(fù)發(fā)率。

多不飽和脂肪酸；房顫；薈萃分析

近年來心房顫動(dòng)已成為臨床工作中最常見的心律失常，而房顫患者往往伴隨著心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及死亡率的明顯增加［1］。盡管控制心室率是目前房顫治療的重要策略之一，但是節(jié)律控制仍是房顫治療的主要方法，特別是對(duì)于陣發(fā)性及持續(xù)性房顫患者。竇性心律的恢復(fù)和維持對(duì)于預(yù)防左房重構(gòu)、緩解癥狀、改善心功能及生活質(zhì)量有重要意義［2］。

傳統(tǒng)的抗心律失常藥物，包括普羅帕酮、胺碘酮等是目前用于預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的主要藥物，但是長期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致患者心律失常及其他心外不良反應(yīng)，同時(shí)也面臨著復(fù)發(fā)率較高等問題。近來房顫的上游藥物治療，包括改善左房重構(gòu)、抗炎、抗氧化及改變心房離子通道活性等，被認(rèn)為是房顫治療新的方向［3］。其中，多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）是房顫上游治療預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的藥物之一［4］。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）發(fā)現(xiàn)行電復(fù)律前后予以PUFA能明顯降低持續(xù)性房顫的復(fù)發(fā)［5］，而其他臨床試驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)PUFA不能預(yù)防房顫的復(fù)發(fā)［6］。因此，我們對(duì)目前關(guān)于PUFA預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的RCT研究進(jìn)行薈萃分析，探討PUFA在預(yù)防房顫復(fù)發(fā)中的作用。

1 資料及方法

1.1 文獻(xiàn)檢索及篩選

通過系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索方法，檢索Medline、EMBASE、Elsevier、Cochrane等數(shù)據(jù)庫上發(fā)表于2013年3月前關(guān)于PUFA用于預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的相關(guān)英文文獻(xiàn)，檢索詞為“polyunsaturated fatty acids”及“atrial fibrillation”，同時(shí)用Google Scholar等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：RCT研究；患者年齡≥18歲；研究對(duì)象為陣發(fā)性房顫或持續(xù)性房顫接受藥物及藥物復(fù)律者。排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物或體外實(shí)驗(yàn)；非RCT研究；數(shù)據(jù)重復(fù)或已納入其他RCT的數(shù)據(jù)；大會(huì)摘要等非全文數(shù)據(jù)；研究對(duì)象之前無房顫病史；永久性房顫患者；繼發(fā)性疾病引起房顫（包括甲亢）等。

1.2 數(shù)據(jù)提取

所有數(shù)據(jù)由2位研究人員通過標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)表格形式獨(dú)立提取。若意見不一，通過討論并請(qǐng)教相關(guān)專家解決。各篇入組文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)包括①一般資料：題目、作者、發(fā)表年限及文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分；②試驗(yàn)特征：受試者的基本特征、各組患者的基線可比性、隨訪時(shí)間及干預(yù)措施等；③觀察的結(jié)局指標(biāo)：隨訪結(jié)束后房顫的復(fù)發(fā)率等。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

用Jadad評(píng)分量表對(duì)所有符合入組標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究進(jìn)行非盲法質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)分范圍為0～5分［7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Review Manager（RevMan）5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。通過相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）進(jìn)行評(píng)估，并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，定義χ2檢驗(yàn)P＜0.10及I2＞50%為存在明顯異質(zhì)性［8］。對(duì)同質(zhì)者進(jìn)行固定效應(yīng)模型數(shù)據(jù)分析，異質(zhì)者進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并通過亞組分析及敏感性分析探討異質(zhì)性來源。應(yīng)用Stata 10.0軟件通過Begg′s及Egger′s檢驗(yàn)檢測發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征

初步檢索共獲得181篇文獻(xiàn)，最終有6項(xiàng)研究符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，共包括1 839例患者，其中PUFA組920例，對(duì)照組919例。在納入的6項(xiàng)研究中，有2篇［5，9］文獻(xiàn)報(bào)道PUFA能預(yù)防房顫的復(fù)發(fā)，4篇文獻(xiàn)［6，10－12］則報(bào)道PUFA對(duì)預(yù)防房顫復(fù)發(fā)無明顯作用。納入文獻(xiàn)的資料見表1，其中2篇文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分≤3分，4篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分＞3分；有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了PUFA預(yù)防持續(xù)性房顫電復(fù)律治療后房顫復(fù)發(fā)的作用，另外2篇文獻(xiàn)報(bào)道了PUFA預(yù)防陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫藥物和電復(fù)律治療后復(fù)發(fā)的作用。納入的研究中，研究組及對(duì)照組之間在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、左房內(nèi)徑、射血分?jǐn)?shù)及藥物治療方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 PUFA治療對(duì)房顫復(fù)發(fā)的作用

PUFA治療組房顫的復(fù)發(fā)率為43.4%（399／920），對(duì)照組房顫的復(fù)發(fā)率為42.8（393／919），異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果是P＜0.001，I2＝82%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。薈萃分析結(jié)果顯示RR＝0.96，95%CI為0.75～1.22，P＝0.74，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

2.3 亞組分析

根據(jù)各研究在房顫的類型、隨訪時(shí)間、隨訪期間胺碘酮使用率、隨訪前PUFA的治療時(shí)間及Jadad評(píng)分方面的差異，分別進(jìn)行亞組分析來探討異質(zhì)性來源。結(jié)果顯示隨訪前PUFA的治療時(shí)間、房顫的類型及Jadad評(píng)分可能影響PUFA對(duì)房顫的預(yù)防作用（表2）。

2.4 敏感性分析

使用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)房顫復(fù)發(fā)率，合并RR為1.00（95%CI為0.9～1.11），與使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析所獲得的結(jié)論一致。然后分別舍去一個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析，依次省去一項(xiàng)研究后合并的RR值分別為0.922（95%CI為0.693～1.228），0.919（95%CI為0.689～1.227），1.027（95%CI為0.808～1.304），0.909（95%CI為0.697～1.184），1.042（95%CI為0.807～1.344），0.953（95%CI為0.735～1.237）。

2.5 發(fā)表偏倚的評(píng)估

使用Stata 10.0軟件對(duì)納入的6項(xiàng)研究數(shù)據(jù)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示圖形基本對(duì)稱，Egger′s檢驗(yàn)P＝0.873，Begg′s檢驗(yàn)P＝1.000，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明納入此次薈萃分析的文獻(xiàn)無明顯的發(fā)表 偏倚。

表1 納入研究的基本特征

圖1 PUFA治療組與對(duì)照組房顫復(fù)發(fā)率的比較

3 討論

在房顫的發(fā)生發(fā)展過程中，在炎癥因子等作用下心房發(fā)生電生理重構(gòu)和解剖重構(gòu)是房顫發(fā)生和維持的核心環(huán)節(jié)［13］，而PUFA則能改善患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)、改善心房電生理重構(gòu)及解剖重構(gòu)。Li等［14］在體外對(duì)人心房細(xì)胞進(jìn)行PUFA處理后發(fā)現(xiàn)PUFA通過抑制心房細(xì)胞內(nèi)Ito、IK及INa等，從而抑制房顫的發(fā)生。Kumar等［15］對(duì)擬行肺靜脈隔離術(shù)的陣發(fā)性房顫患者進(jìn)行PUFA補(bǔ)充治療，發(fā)現(xiàn)PUFA治療組患者發(fā)生肺靜脈有效不應(yīng)期延長、有效不應(yīng)期離散度減小、左房不應(yīng)期延長及肺靜脈誘發(fā)房顫的易感性降低等電生理改變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PUFA能降低快速起搏誘導(dǎo)的房顫模型心房組織內(nèi)纖維化、心肌肥大及炎性指標(biāo)的表達(dá)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)機(jī)械刺激誘導(dǎo)的心房重構(gòu)［16］。因此，PUFA被認(rèn)為是房顫上游治療的重要藥物之一。

表2 亞組分析結(jié)果

然而關(guān)于PUFA預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則給出了不一致的結(jié)果。Nodari等［5］及Kumar等［9］報(bào)道PUFA能減少接受電復(fù)律治療的持續(xù)性房顫患者再次復(fù)發(fā)，而Kowey等［10］則認(rèn)為PUFA并不能降低陣發(fā)性房顫及接受復(fù)律治療的持續(xù)性房顫患者房顫的復(fù)發(fā)，Macchia等［11］及Bianconi等［6］的研究則支持后者。

我們薈萃分析的結(jié)果顯示，PUFA治療并不能預(yù)防房顫的復(fù)發(fā)。然而，我們認(rèn)為存在多種因素可能影響薈萃分析的結(jié)果。首先是隨訪前FUPA治療時(shí)間的長短，在Nodari等［5］及Kumar等［9］的研究中，所有持續(xù)性房顫患者在接受PUFA治療至少28 d后實(shí)行電復(fù)律治療，之后進(jìn)行隨訪；在Bianconi等［6］研究中在復(fù)律及隨訪前7 d進(jìn)行PUFA治療；而在其他3項(xiàng)研究中隨訪前未予以PUFA治療［10－12］。之前研究發(fā)現(xiàn)PUFA最大程度進(jìn)入心肌細(xì)胞膜內(nèi)需要28 d［17］，因此，復(fù)律及隨訪前PUFA治療時(shí)間不足可能掩藏了PUFA預(yù)防心律失常復(fù)發(fā)的作用。我們進(jìn)行的亞組分析也發(fā)現(xiàn)在復(fù)律及隨訪前PUFA治療至少28 d的亞組中，PUFA能明顯減少隨訪過程中房顫的復(fù)發(fā)。

其次，關(guān)于PUFA預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的最佳治療劑量及最佳EPA／DHA比值仍不清楚。目前尚缺少探討PUFA用于預(yù)防心律失常的最佳劑量及最佳組成比例。不同的治療劑量及不同的EPA／DHA比值可能影響其抗心律失常作用［18］。在我們納入的研究中，各研究組之間PUFA治療劑量及組成比例也可能影響其預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的作用。

在納入的研究中，房顫復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)主要是依靠患者的癥狀及定期心電圖檢查等，這種判斷房顫復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)錯(cuò)失一些無癥狀的陣發(fā)性房顫。盡管無癥狀的陣發(fā)性房顫可能不需要臨床干預(yù)，但仍會(huì)增加血栓時(shí)間及死亡風(fēng)險(xiǎn)等。因此，目前判斷房顫復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)的局限性也可能影響PUFA對(duì)房顫復(fù)發(fā)的預(yù)防作用。此外，患者的伴隨疾病及合用藥物等情況也可能影響房顫的復(fù)發(fā)。多種藥物包括β受體阻滯劑、他汀類藥物及ACEI／ARB類藥物等均可影響房顫的復(fù)發(fā)［19］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)PUFA能預(yù)防心力衰竭誘導(dǎo)的左房重構(gòu)及房顫的發(fā)生，而對(duì)快速心房起搏誘導(dǎo)的左房電重構(gòu)房顫模型則無明顯作用［20］。因此，納入研究之間伴隨疾病情況及合用藥物等之間的差異也可能影響PUFA對(duì)房顫復(fù)發(fā)的預(yù)防作用。

總之，目前的薈萃分析結(jié)果顯示PUFA并不能預(yù)防陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫復(fù)律后復(fù)發(fā)。然而目前各研究之間關(guān)于PUFA的劑量、組成比例及治療時(shí)間等方面尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這些因素均可能影響PUFA的治療效果，因此，需要大規(guī)模的臨床研究來評(píng)估不同亞組、不同PUFA治療劑量及治療方案對(duì)房顫復(fù)發(fā)的影響。

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Effects of polyunsaturated fatty acids on the recurrence of atrial fibrillation：a meta-analysis

LIXiao-li，ZHANG Bao-wei，LIU Ling-ling，ZHAO Long，SHENG Dong-li，KONG Biao，ZHANGGuo-hui
（Department of Cardiology，the Affiliated People′s Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang Jiangsu 212002，China）

Objective：To evaluate the efficacy of polyunsaturated fatty acids（PUFA）on the recurrence of atrial fibrillation.M ethods：The databases of Medline，EMBASE，Elsevier and Cochrane library were searched for randomized controlled trials.Quality assessment and data extraction were performed by two independent reviewers.Statistical analyses were conducted with RevMan 5.0 and Stata 10.0 software.Results：Studieswith 1 839 patients were enrolled into thismeta-analysis.Meta-analysis result showed that treatmentwith PUFA did not reduce the rate of recurrence of atrial fibrillation（RR＝0.96，95%CI0.75－1.22，P＝0.74）.Sub-group analysis showed that PUFA could reduce the rate of recurrence of atrial fibrillation in the sub-group that patients were treated with PUFA more than 28 days before the following-up（RR＝0.720，95%CI0.622－0.835，P＜0.01）.Conclusion：The results of the presentmeta-analysis of randomized controlled trials suggested that treatmentwith PUFA did not reduce the rate of recurrence of atrial fibrillation.

polyunsaturated fatty acids；atrial fibrillation；meta-analysis

R541.75

A

1671－7783（2014）03－0255－05

10.13312／j.issn.1671-7783.y130274

李曉麗（1983—），女，碩士研究生；張國輝（通訊作者），主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，E-mail：13338812776＠189.cm

2013－12－12 ［編輯］ 何承志