崔娣 胡曉冬 夏清青

·臨床報(bào)道·

中藥聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效及對(duì)患者生存期的影響

崔娣 胡曉冬 夏清青

目的探討中藥聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及對(duì)患者生存期的影響。方法將80例晚期非小細(xì)胞肺癌患者按照隨機(jī)原則分為兩組，對(duì)照組給予單純的化療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合六君子湯擬方來(lái)源于《嵩崖尊生》卷八，由人參9 g、白術(shù)9 g、茯苓9 g、半夏9 g、陳皮9 g、炙甘草9 g、神曲6 g、山楂9 g、麥芽9 g組成；沙參冬麥湯來(lái)源于《溫病條辨》卷一，由沙參9 g、玉竹6 g、 生甘草3 g、冬桑葉4.5 g、麥冬9 g、生白扁豆4.5 g、天花粉4.5 g組成；鴉膽子油乳注射液等3種中藥治療，比較兩組患者的療效和生存期、生存率。結(jié)果治療3個(gè)周期后，觀察組的有效率和病灶的穩(wěn)定率分別為55.0%和90.0%，顯著高于對(duì)照組的37.5%和70.0%(P<0.05)。在治療3個(gè)周期后兩組患者血清中的CA125和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)含量均顯著下降 (P<0.05)，且治療后觀察組CA125和CEA含量顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組的疾病進(jìn)展時(shí)間和中位生存期分別為(5.2±1.3)個(gè)月，(16.8±3.2)個(gè)月，觀察組的疾病進(jìn)展時(shí)間和中位生存期分別為(3.6±1.2)個(gè)月，(21.6±2.9)個(gè)月，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。對(duì)照組的1年生存率、2年生存率、3年生存率為35.0%、20.5%、7.9%，觀察組的1年生存率、2年生存率、3年生存率為55.0%、42.1%、21.6%，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。治療3個(gè)周期后觀察組和對(duì)照組的體質(zhì)量和卡氏評(píng)分顯著增加(P<0.05)，但觀察組的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者的CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+等免疫指標(biāo)在治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3個(gè)周期后觀察組和對(duì)照組的以上指標(biāo)均顯著改善(P<0.05)，但觀察組的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論中藥聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌能夠顯著提高患者的生活質(zhì)量和改善患者的免疫功能及生存率，療效顯著，值得在臨床推廣使用。

中藥； 化療； 晚期； 非小細(xì)胞肺癌； 生存期

據(jù)2012年有關(guān)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，肺癌的死亡率是所有癌癥中最高的，其中男性的肺癌占男性所有癌癥的29%，女性肺癌占女性所有癌癥的26%[1]。肺癌是臨床較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的80%～90%[2]，且確診時(shí)基本已經(jīng)處于中晚期[3]，失去了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，預(yù)后較差。如何提高肺癌患者的生活質(zhì)量和最大限度地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間成為醫(yī)學(xué)上的一個(gè)難題。研究發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)和化療治療非小細(xì)胞肺癌有積極的療效，本研究通過(guò)探討中藥聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象

收集江陰市中醫(yī)院2008年1月至2010年1月收治的80例非小細(xì)胞肺癌患者，男45例，女35例，所有患者均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為晚期非小細(xì)胞肺癌，其中腺癌34例，腺鱗癌28例，鱗癌18例。經(jīng)胸、腹部CT和B型超聲，PET/CT診斷為ⅢA期20例、ⅢB期24例、Ⅳ期36例，所有患者簽署知情同意權(quán)，并愿意接受隨訪，所有入組患者的ECOG行為狀態(tài)評(píng)分≤2分，并且有能夠測(cè)量和評(píng)價(jià)的病灶，預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月。治療前心肝腎功能及血尿常規(guī)均正常，并且以往都未接受化學(xué)治療及放射治療，未進(jìn)行手術(shù)治療，近兩個(gè)月內(nèi)沒(méi)有進(jìn)行其他抗癌治療。排除胸腔積液或者胸膜受侵以及出現(xiàn)明顯的肺氣腫、呼吸功能代償障礙者。將80例晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為兩組，每組40例，對(duì)照組給予單純的化療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合六君子湯(人參9 g、白術(shù)9 g、茯苓9 g、半夏9 g、陳皮9 g、炙甘草9 g、神曲6 g、山楂9 g、 麥芽9 g)、沙參冬麥湯(沙參9 g、玉竹6 g、生甘草3 g、冬桑葉4.5 g、 麥冬9 g、 生白扁豆4.5 g、天花粉4.5 g)、鴉膽子油乳注射液(沈陽(yáng)藥大藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：Z21020639)等治療，治療3個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，并觀察不良反應(yīng)。兩組患者在年齡、性別、病情及分期等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組患者的一般資料及病情都具有可比性。

1.2治療方法

兩組患者分別給予對(duì)癥治療，對(duì)照組采用單純的化學(xué)治療，用多西他賽，75 mg/m2，加入到5%葡萄糖溶液500 ml，靜脈滴注2小時(shí)，順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，充分水化， 3周為1個(gè)周期，至少治療3個(gè)周期。觀察組在此基礎(chǔ)上口服六君子湯，每天1次，連續(xù)2周，停1周。同時(shí)口服沙參冬麥湯，用水1升，煮取400 ml，每日服兩次，同時(shí)靜脈滴注含鴉膽子油乳注射液30 ml生理鹽水250 ml。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1 療效觀察和毒性反應(yīng)評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)按照RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展，并計(jì)算有效率[4]。根據(jù)WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)，可分成0～Ⅳ度。采用治療前后的體質(zhì)量和卡氏評(píng)分值來(lái)評(píng)價(jià)兩組患者的生存質(zhì)量。疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存期及生存率

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 取次日空腹靜脈血，離心取上清，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)所有患者治療前后血清中的腫瘤標(biāo)志物CA125和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)的含量。實(shí)驗(yàn)方法采用放射免疫試劑盒，嚴(yán)格按照操作步驟進(jìn)行。流式細(xì)胞儀測(cè)定淋巴細(xì)胞外周T細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+等免疫指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1兩組患者近期療效比較

由表1可知，治療3個(gè)周期后，觀察組的有效率高于對(duì)照組，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組病灶的穩(wěn)定率高于對(duì)照組，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者的近期療效比較

2.2兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)觀察比較

由表2可知，比較治療前兩組患者血清中的CA125和CEA含量，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，在治療3個(gè)周期后觀察組患者血清中的CA125和CEA含量低于治療前，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組患者血清中的CA125和CEA含量也低于治療前，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且治療后觀察組CA125和CEA含量低于對(duì)照組，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)觀察比較

注：與治療前相比，aP<0.05;與對(duì)照組相比，bP<0.05

2.3兩組患者的疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存期、生存率情況比較

本研究所有患者均完成3周期化療，隨訪工作在入組患者觀察用藥結(jié)束后開(kāi)始，主要通過(guò)門診和電話等方式進(jìn)行，隨訪截止到2013年1月，其中對(duì)照組失訪2例，觀察組失訪3例。觀察組的疾病進(jìn)展時(shí)間短于對(duì)照組的疾病進(jìn)展時(shí)間，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組中位生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組的1年生存率、2年生存率、3年生存率均高于對(duì)照組，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

2.4兩組患者治療前后的生存質(zhì)量比較

由表4可知，兩組患者的體質(zhì)量和卡氏評(píng)分在治療前比較經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3個(gè)周期后觀察組的體質(zhì)量和卡氏評(píng)分高于治療前，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組的體質(zhì)量和卡氏評(píng)分顯著增加，高于治療前，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但觀察組治療后的體質(zhì)量和卡氏評(píng)分高于對(duì)照組治療后，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者的疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存期、生存率情況比較

注：與對(duì)照組相比，aP<0.05

表4 兩組患者治療前后的生存質(zhì)量比較

注：與治療前相比，aP<0.05；與對(duì)照組相比，bP<0.05

2.5兩組患者的免疫指標(biāo)比較

由表5可知，兩組患者的CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+等免疫指標(biāo)在治療前比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3個(gè)周期后觀察組以上指標(biāo)均優(yōu)于治療前，經(jīng)t檢驗(yàn)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，對(duì)照組治療3個(gè)周期后的CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+與治療前相比，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療3個(gè)周期后的CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+與對(duì)照組相比，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者的免疫指標(biāo)比較

注：與治療前相比，aP<0.05；與對(duì)照組相比，bP<0.05

3 討論

半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，肺癌的發(fā)病率和病死率急劇上升，據(jù)中國(guó)居民死因調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺癌是目前增長(zhǎng)速度最快的惡性腫瘤[5]，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。80%為非小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其惡性程度較高，而且容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其早期臨床發(fā)病癥狀不明顯，診斷時(shí)已基本失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)?；熓悄壳爸委煼切〖?xì)胞肺癌的主要手段，此外化療還可引起骨髓抑制、肝腎功能損害及消化道反應(yīng)等副作用，嚴(yán)重?fù)p害了患者的身心健康。隨著中醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，有關(guān)中醫(yī)藥在治療肺癌和提高肺癌患者的生活質(zhì)量等方面，取得了較好的臨床療效[6]。本研究通過(guò)觀察中藥聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌，旨在探討其治療非小細(xì)胞肺癌的療效及其安全性提供理論依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合化療可以顯著穩(wěn)定病灶，疾病進(jìn)展時(shí)間和中位生存期顯著增長(zhǎng)、生存率顯著提高，顯著改善患者的免疫狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者5年的生存率僅為15%[7]，大多數(shù)患者確診時(shí)基本失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，大約30%的非小細(xì)胞肺癌患者有機(jī)會(huì)接受手術(shù)治療，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療方案是治療晚期非小細(xì)胞肺癌的常用手段，但化療會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的消化道反應(yīng)、腎毒性及骨髓抑制，限制了化療藥物的使用。多西他賽屬于抗癌的紫杉醇類藥物，其主要通過(guò)作用于細(xì)胞周期，可以促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管，抑制微管解離成游離的小管，從而可以抑制腫瘤細(xì)胞的分裂增殖，使癌細(xì)胞阻斷在M期，但多西他賽的穩(wěn)定微管的作用是紫杉醇的兩倍。順鉑是治療非小細(xì)胞肺癌的常用藥物，其主要通過(guò)破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，抑制DNA復(fù)制，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。六君子湯主要由四君子湯加陳皮、半夏熬制而成，具有健脾止嘔之功效，對(duì)脾胃氣虛、痰濕均具有較好的療效，陳皮具有健脾醒胃之功效，半夏具有補(bǔ)脾氣、化痰濕之功效，六君子湯具有選擇性的抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明六君子湯可以顯著提高小鼠的免疫功能[8]。沙參冬麥湯甘寒生津，清養(yǎng)肺胃，用于燥傷肺胃、津液虧損而見(jiàn)口渴咽干、或干咳少痰，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)者。研究發(fā)現(xiàn)鴉膽子油乳注射液與肺癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的親和力，通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的粘附癌細(xì)胞周圍和增加抗癌藥滲入癌細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，還具有促進(jìn)體液免疫和細(xì)胞免疫的功能[9]。CA125和CEA常用作為肺癌診斷的腫瘤標(biāo)志物。腫瘤標(biāo)志物的異常表達(dá)能反映癌癥的惡性生物學(xué)行為，包括腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)生、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等。另外，CEA檢測(cè)對(duì)腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感性極高，過(guò)去往往用于臨床、病理檢查等[10]。本研究結(jié)果表明在治療后兩組患者血清中的CA125和CEA含量均顯著下降，但治療后觀察組的CA125和CEA含量顯著低于對(duì)照組，表明中藥聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌通過(guò)不同的抑癌機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，從而降低肺癌的腫瘤標(biāo)志物的水平。

綜上所述，中藥聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌能夠顯著提高患者的生活質(zhì)量和改善患者的免疫功能及生存率，近期和遠(yuǎn)期療效顯著，值得在臨床推廣使用。

[1]榮震，韋海霞，黃瀚斐. 中化聯(lián)合治療老年中晚期非小細(xì)胞肺癌系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]．遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，14(12)：54-57．

[2]Catarino R, Coelho A, Nogueira A,et al.Cyclin D1 polymorphism in non-small cell lung cancer in a Portuguese population[J]. Cancer Biomark. 2012,12(2):65-72.

[3]董金紅,王娟.125I粒子活度對(duì)實(shí)體惡性腫瘤療效及并發(fā)癥的影響研究進(jìn)展[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2012,29(4):775-776.

[4]Crvenkova S, Ivkovski Lj, Dimovski A,et al.Effectiveness of erlotinib as a second line therapy for patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation in non-small cell lung cancer (NSCLC): our clinical experience[J]. Prilozi,2012,33(1):303-311.

[5]吳繼，徐振曄，王中奇，等．抗瘤增效方治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J]．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，30(2)：137-140．

[6]梁慧，王云啟，章慧，等．中藥聯(lián)合多西他賽二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌36例臨床觀察[J]．新中醫(yī)，2012，44(6)：111-114．

[7]Abede DR，Brown K．Lung cancer screening with CT [J]．Clinics in Chest Medicine，2008，29(1)：1-14．

[8]張曉莉，唐小云，宋寶輝，等．六君子湯上調(diào)小鼠免疫的機(jī)制[J]．細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2005，21 (6)：784-785．

[9]王佩．化療、放療加鴉膽子油乳注射液治療晚期胃癌療效觀察[J]．實(shí)用腫瘤雜志，2004，19 (1)：78-79．

[10]Kim CW, Yoon YS, Park IJ,et al.Elevation of Preoperative s-CEA Concentration in Stage IIA Colorectal Cancer Can Also Be a High Risk Factor for Stage II Patients[J]. Ann Surg Oncol, 2013,20(9):2914-2920.

(本文編輯：秦楠)

214400 江陰市中醫(yī)院呼吸科

崔娣(1968- )，女，本科，副主任中醫(yī)師。研究方向：呼吸內(nèi)科常見(jiàn)病診療。E-mail：cuiyi1214@sina.com

R734.2

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2014.03.017

2014-01-05)