羅蓉++++++李麟++++++吳嘉瑜+

[摘要] 目的 探討乳腺惡性葉狀腫瘤的臨床病理特點(diǎn)、診斷、鑒別診斷及治療。方法 收集2009~2013年?yáng)|莞市人民醫(yī)院及東莞市莞城人民醫(yī)院收治的6例乳腺惡性葉狀腫瘤，對(duì)其臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析。 結(jié)果 4例患者確診惡性前有多次手術(shù)治療史及復(fù)發(fā)史，2例為首診。末次手術(shù)乳腺區(qū)段切除1例，單純?nèi)橄偃谐忧吧诹馨徒Y(jié)探查2例，改良根治術(shù)3例；術(shù)后化療2例，術(shù)后雙肺轉(zhuǎn)移及死亡1例，其余5例術(shù)后隨訪5個(gè)月~4年無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。結(jié)論 乳腺惡性葉狀腫瘤診斷主要依據(jù)病理學(xué)，免疫組化具有一定的輔助作用和鑒別診斷作用。大部分由良性或交界性反復(fù)復(fù)發(fā)后惡變，手術(shù)切除為主要治療方式，手術(shù)切除范圍和復(fù)發(fā)有一定關(guān)系。

[關(guān)鍵詞] 乳腺葉狀腫瘤；惡性葉狀腫瘤；病理；臨床特點(diǎn)

[中圖分類號(hào)] R737.9[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2014）16-0090-03

Clinicopathological analysis of 6 cases of m alignant phyllodestumors of the breast

LUO Rong LI Lin WU Jiayu

Department of Pathology， Guancheng Hospital of Dongguan City， Dongguan523008，China

[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological features， diagnosis， differential diagnosis and treatment of m alignant breast phyllodes tumors. Methods We collected the data of the 6 cases of m alignant breast phyllodes tumors admitted in Dongguan Peoples Hospital and Guancheng Hospital from 2009 to 2013 and analyzed retrospectively their clinicopathological data. Results 4 cases with definite diagnosis of m alignancy underwent multiple surgical treatments and relapses， and 2 cased were diagnosed the first time. In the last surgery， 1 case underwent segmental mastectomy； 2 cases underwent total mastectomy with exploration of sentinel lymph nodes； 3 cased underwent modified radical surgery. 2 cases were treated with postoperative chemotherapy. 1 case died of postoperative metastasis to bilateral lungs. The balance 5 cases had no relapses or metastasis during the postoperative follow-up of 5 months to 4 years.Conclusion M alignant breast phyllodes tumors were diagnozed mainly on basis of pathology and immunohistochemisty helped in diagnosis and differential diagnosis. Most m alignancies resulted from repeat relapses of benign or borderline breast tumors. Surgical resection was the main treatment. Resection extent related to relapses.

[Key words] Breast phyllodes tumor； M alignant phyllodes tumor； Pathology； Clinic features乳腺葉狀腫瘤是一組界限清楚的雙向分化的腫瘤，是一個(gè)譜系性疾病，根據(jù)間質(zhì)的增生程度將該腫瘤分為良性、交界性和惡性。其特點(diǎn)是組織學(xué)形態(tài)變化較大，生物學(xué)行為不確定，一端雖然形態(tài)是良性但生物學(xué)行為潛在惡性，另一端是惡性但形態(tài)上常常與良性或交界性共存，在診斷和治療上都容易造成誤診、過度治療和治療不足等問題。本文復(fù)習(xí)6例惡性葉狀腫瘤的臨床病理資料，分析惡性葉狀腫瘤的臨床病理特點(diǎn)、診斷與鑒別診斷及治療，提高對(duì)惡性葉狀腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集東莞市人民醫(yī)院和東莞市莞城人民醫(yī)院2009年1月~2013年12月病理確診的乳腺惡性葉狀腫瘤6例，回顧性分析臨床病史、影像學(xué)檢查、病理組織學(xué)檢查、治療經(jīng)過等。

1.2 方法

除冰凍標(biāo)本外所有手術(shù)標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4μm切片，HE染色。鏡下觀察由2名副主任醫(yī)師對(duì)所有病理切片進(jìn)行復(fù)查，個(gè)別病例進(jìn)行重新切片和染色。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考史鳳毅等的研究以及2013版WHO分葉狀腫瘤分類，包括腫瘤邊界呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、間質(zhì)細(xì)胞明顯彌漫性增生、間質(zhì)細(xì)胞的非典型性顯著、核分裂象≥10/10HPF、存在間質(zhì)過度生長(zhǎng)等。免疫組化采用SP法，抗體購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，染色步驟按試劑盒操作進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1臨床資料

6例患者均為女性，大部分病例有反復(fù)乳腺腫瘤手術(shù)史，本文中年齡以病理檢查確診惡性葉狀腫瘤為準(zhǔn)，分別為26歲、33歲、37歲、38歲、43歲、44歲，中位年齡37歲。病變發(fā)生在左側(cè)4例，右側(cè)2例。病史以確診惡性葉狀腫瘤時(shí)的主訴為準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊2個(gè)月~1年。除1例病變累及皮膚和乳頭伴疼痛外，其余均無疼痛。其中43歲與44歲患者為首次發(fā)現(xiàn)乳房無痛性腫物伴近期增大，手術(shù)后病理確診為惡性葉狀腫瘤。其余4例均有同側(cè)或雙側(cè)乳腺增生、纖維腺瘤或葉狀腫瘤切除史，其中2例分別有4次和5次手術(shù)史，既往病理診斷有纖維腺瘤、巨纖維腺瘤、良性葉狀腫瘤、交界性葉狀腫瘤、交界性葉狀腫瘤局部惡變等。5例單發(fā)，1例為同側(cè)多發(fā)，6例中2例為哺乳期并有近期剖宮產(chǎn)史。術(shù)前彩超或鉬鈀提示乳腺占位，考慮乳腺纖維腺瘤3例，乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤1例，乳腺癌1例，分葉狀腫瘤1例。術(shù)前細(xì)針穿刺2例，考慮神經(jīng)鞘瘤1例，交界性葉狀腫瘤1例。3例做術(shù)中冰凍，1例診斷為惡性葉狀腫瘤，1例考慮葉狀腫瘤，性質(zhì)待石蠟進(jìn)一步確診，另1例考慮梭形細(xì)胞惡性腫瘤。所有病例最終均由常規(guī)石蠟報(bào)道確診。末次手術(shù)乳腺區(qū)段切除1例，單純?nèi)橄偾谐忧吧诹馨徒Y(jié)探查2例，改良根治術(shù)3例。術(shù)后化療2例。術(shù)后雙肺轉(zhuǎn)移及死亡1例。其余5例術(shù)后隨訪6個(gè)月~4年無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

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2.2 病理特點(diǎn)

2.2.1 大體觀察腫塊最小長(zhǎng)徑2cm，最大長(zhǎng)徑10cm，大部分4~8cm，呈橢圓形或不規(guī)則形，境界較清楚，但無明顯包膜，有時(shí)可見部分包膜。其中3例呈結(jié)節(jié)狀。切面灰白淡紅色或灰黃色，1例呈半透明膠凍狀，1例呈暗紅色囊狀。大部分質(zhì)韌或偏軟，1例因伴有骨組織和軟骨組織有阻力感，1例質(zhì)地細(xì)膩呈魚肉樣，部分病例可見狹窄的裂隙，4例伴有壞死出血囊性變，2例伴有明顯纖維硬化。

2.2.2 鏡下觀察所有腫瘤正常乳腺小葉結(jié)構(gòu)均消失不見，腫瘤細(xì)胞呈長(zhǎng)梭形、卵圓形或小圓形、不規(guī)則形等，排列成束狀、漩渦狀或編織狀，腫瘤細(xì)胞分布多不均勻，大部分較豐富密集，異型明顯并伴奇異細(xì)胞、多核巨細(xì)胞和瘤巨細(xì)胞（封三圖3），形態(tài)似惡性纖維組織細(xì)胞瘤/未分化肉瘤，有些區(qū)域細(xì)胞較細(xì)稀疏，似纖維肉瘤樣圖像（封三圖4）。不論細(xì)胞疏密區(qū)域，共同特點(diǎn)是核分裂≥10個(gè)/10HPF（封三圖5）。瘤組織中分葉狀結(jié)構(gòu)并不明顯，瘤細(xì)胞豐富區(qū)域幾乎呈一致性肉瘤樣改變，部分區(qū)域可見少量正常導(dǎo)管被擠壓成裂隙狀，或在腫瘤邊緣可見少量良性或中間性改變（封三圖6）。導(dǎo)管上皮細(xì)胞大都扁平，部分伴增生，但所有病例均未見上皮異性增生。與良性或交界性相比，導(dǎo)管周圍幼稚細(xì)胞帶大部分減少或消失。

2.2.3免疫組化及病理診斷6例均做了免疫組化。所有病例梭形腫瘤細(xì)胞Vim（+），CK（-），Des（-），ER（-），PR（-），bcl-2（-）。SMA2例灶狀陽(yáng)性，CD68、CD99、CD34、CD117、β-catenin、S100個(gè)別病例灶狀陽(yáng)性，CD10、P53、P63、CK7、E-cad、CgA、Syn、HMB45、myogenin、 myoD1、MelanA均陰性。最終病理診斷：乳腺惡性葉狀腫瘤。伴骨肉瘤和軟骨肉瘤1例，累及皮膚和乳頭1例，伴雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移1例。所有送檢前哨淋巴結(jié)及腋窩淋巴結(jié)均未見轉(zhuǎn)移。

3 討論

乳腺惡性葉狀腫瘤是乳腺葉狀腫瘤譜系的惡性一端，無論臨床表現(xiàn)還是鏡下形態(tài)都與良性、中間性和其他惡性腫瘤有交叉，確診主要依靠腫物切除后病理檢查，因術(shù)前診斷困難，造成治療時(shí)術(shù)式選擇的困難，現(xiàn)結(jié)合本文病史特點(diǎn)，重點(diǎn)討論本病的診斷與鑒別診斷，探討防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的最佳治療方案。

從病史特點(diǎn)來看，本文中4例有復(fù)發(fā)史。其中較年輕2例患者有多次手術(shù)史，初次發(fā)現(xiàn)乳腺腫物并手術(shù)切除年齡分別為21歲和23歲。前者25歲時(shí)第4次復(fù)發(fā)腫物切除后診斷為交界性葉狀腫瘤，后行同側(cè)全乳腺單純切除。33歲第2次妊娠期間發(fā)現(xiàn)腫瘤再發(fā)，病理診斷為惡性，剖宮產(chǎn)后進(jìn)行了改良根治術(shù)。后者23歲首次因乳腺纖維腺瘤手術(shù)至26歲確診惡性葉狀腫瘤，中間復(fù)發(fā)5次。末次手術(shù)因考慮到患者年齡較輕又在哺乳期，做了乳腺區(qū)段切除術(shù)。該2例患者既往多次手術(shù)不在同一地區(qū)或同一醫(yī)院，術(shù)后診斷分別纖維腺瘤、巨纖維腺瘤、葉狀囊肉瘤、良性分葉狀腫瘤等。37歲、38歲2例患者分別診斷交界性葉狀腫瘤2個(gè)月和1年后復(fù)發(fā)惡變。由此可以看出容易復(fù)發(fā)是葉狀腫瘤本身的突出特點(diǎn)。惡性葉狀腫瘤往往是在良性或交界性腫瘤反復(fù)復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)上惡變而來。文獻(xiàn)報(bào)道總復(fù)發(fā)率為32%，良性、交界性和惡性分別為21.7%、45%和90%[1]。因此，正確的診斷有助于手術(shù)方式的選擇，對(duì)降低和防止復(fù)發(fā)有重要意義。

在診斷和命名方面，對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和演變經(jīng)歷了一個(gè)長(zhǎng)期的過程。1838年Johannes Muller根據(jù)其魚肉樣外觀和囊性空隙等特征將其命名為葉狀囊肉瘤，1981年世界衛(wèi)生組織將其改名為分葉狀腫瘤這個(gè)中性概念，2003年版WHO乳腺病理推薦采用葉狀腫瘤這一命名[2]，2012年版WHO進(jìn)一步明確了良性、交界性和惡性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。良性葉狀腫瘤需要與纖維腺瘤、幼年性纖維腺瘤、巨纖維腺瘤等鑒別。而惡性葉狀腫瘤是繼乳腺癌后第2位的常見乳房惡性腫瘤，約占乳腺肉瘤的70%~80%[3]。術(shù)前彩色B超或鉬鈀都沒有特異性表現(xiàn)，診斷主要依靠病理石蠟切片，在病理學(xué)上需要與以下疾病鑒別：①交界性葉狀腫瘤。由于交界性葉狀腫瘤的預(yù)后好于惡性[4]。對(duì)于交界性葉狀腫瘤，臨床上一般選擇腫物擴(kuò)大切除或乳腺區(qū)段切除，若腫瘤實(shí)為惡性，以上切除范圍是不夠的，這是造成復(fù)發(fā)的原因之一，因此鑒別交界性或惡性尤其重要，可以從間質(zhì)細(xì)胞豐富程度、浸潤(rùn)性邊界、細(xì)胞異型性、核分裂數(shù)目、腫瘤性壞死、是否伴有異源性成分等方面進(jìn)行鑒別[5，6]，另外可參考病史年齡及是否復(fù)發(fā)等。近年來一些研究表明，免疫組化的表達(dá)或丟失如P53、Bcl-2、CD117、CD34、CD10、Ki67等對(duì)惡性葉狀腫瘤的診斷有一定的參考價(jià)值[7，8]。文獻(xiàn)報(bào)道，隨著惡性程度的增高，Bcl-2的陽(yáng)性表達(dá)率也逐漸提高，CD34的表達(dá)率逐漸降低[9] 。②乳腺其他肉瘤。當(dāng)惡性葉狀腫瘤上皮成分少時(shí)，可被增生的間質(zhì)細(xì)胞掩蓋，容易誤診為間葉性肉瘤，如纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤、橫紋肌肉瘤、惡性黑色素細(xì)胞瘤、導(dǎo)管周間質(zhì)肉瘤、骨肉瘤等?？筛鶕?jù)各自特殊形態(tài)結(jié)合免疫組化進(jìn)行鑒別。③乳腺低分化癌和化生性癌。形態(tài)結(jié)合免疫組化可鑒別。

從發(fā)病原因來看，葉狀腫瘤被認(rèn)為源自小葉內(nèi)或?qū)Ч苤車g質(zhì)，可以是原發(fā)性的，或者由纖維腺瘤演變而來，在葉狀腫瘤的臨近處先前存在纖維腺瘤[10]。本文中4例有纖維腺瘤或良性葉狀腫瘤病史的患者也支持這一觀點(diǎn)。

在治療方面，由于葉狀腫瘤對(duì)化療及放療均不敏感，手術(shù)切除為主要治療方式。手術(shù)選擇與患者年齡、腫瘤的大小、切緣、惡性程度等關(guān)系密切。確診為惡性的葉狀腫瘤一般采取單純?nèi)橄偾谐齕11]。即使廣泛切除后病理確診為惡性者也應(yīng)考慮補(bǔ)救性全乳切除，所有切除標(biāo)本需病理證實(shí)切緣沒有殘留。本文6例中其中4例在診斷惡性前分別進(jìn)行過腫物切除、擴(kuò)大切除、區(qū)段切除等，均有不同次數(shù)的復(fù)發(fā)。末次手術(shù)后6例暫未復(fù)發(fā)可能與乳腺全切除及改良根治術(shù)切除范圍較大有關(guān)。但有文獻(xiàn)認(rèn)為對(duì)于可以達(dá)到陰性切緣的局部廣泛切除與全乳切除一樣可以達(dá)到局部控制率，全乳切除對(duì)惡性分葉狀腫瘤沒有生存優(yōu)勢(shì)[12]。惡性葉狀腫瘤中若出現(xiàn)異源分化，如骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤時(shí)，提示預(yù)后較差[10]，本文中有1例伴有骨肉瘤和軟骨肉瘤，隨訪時(shí)間僅半年，尚未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。另外，本例中2例伴有妊娠后腫瘤復(fù)發(fā)和惡變，對(duì)于妊娠促使腫瘤復(fù)發(fā)和惡變的相關(guān)性尚需要積累更多資料和研究。

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（收稿日期：2014-02-08）

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