鼻咽癌新輔助化療療效預測模型的建立*

全 晉,王 閣△,向德兵,肖 何

(1.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶 400010；2.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科 402260)

·論 著·

鼻咽癌新輔助化療療效預測模型的建立*

全 晉1,王 閣1△,向德兵2,肖 何1

(1.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶 400010；2.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科 402260)

目的 建立鼻咽癌新輔助化療近期療效的模型，為個體化治療提供依據。方法 對鼻咽癌新輔助化療的63例患者的臨床資料進行回顧性分析，在綜合分析影響療效主要因素的基礎上，采用Logistic回歸分析構建預測模型。結果 新輔助化療鼻咽部病灶有效率為39.7%，頸部淋巴結轉移灶有效率為50.8%。單因素分析顯示，無遠處轉移、顱神經未受侵犯、血漿EBV陰性、Ki67高表達的患者對治療更敏感。逐步Logistic回歸分析顯示，遠處轉移、顱神經受侵、血漿EBV情況影響新輔助化療療效。由此建立的預測模型為：Logit=-0.470-2.863×遠處轉移+1.328×顱神經受侵+3.639×EBV，其預測的靈敏度為79.4%，特異性為82.8%，陽性預測值為84.4%，陰性預測值為77.4%。結論 遠處轉移、顱神經受侵情況和EBV感染是影響晚期鼻咽癌患者新輔助化療療效的重要指標，由此建立的預測模型為鼻咽癌患者個體化治療提供初步的依據。

鼻咽腫瘤；新輔助化療；預測模型

鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤，尤以南方地區(qū)發(fā)病率高，有明顯的種族、地域分布特征。該病在流行病學、生物學特性及臨床表現、治療方式和預后等方面與其他頭頸部鱗癌存在明顯差異。目前已有大量資料表明，采用化療聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌可以提高局部控制率，提高總生存率[1]。

對鼻咽癌計劃性的放化療有3種不同的綜合方式。在晚期鼻咽癌中新輔助化療的作用越來越受到臨床醫(yī)務人員的重視，在既往的臨床實踐中，新輔助化療的療效表現出了較大的個體差異，具體的治療方案受多種因素影響，這包括腫瘤的定位、定性、定量、定期；患者全身情況；醫(yī)療單位的條件及醫(yī)務人員的專業(yè)能力；醫(yī)療安全；社會經濟價值等因素。個體化治療是根據患者上述各方面的情況而設計的治療方案，同時融入在循證依據的規(guī)范化治療之中，是腫瘤治療的最高境界，需要更多的理論觀點和實踐經驗的支撐，是未來腫瘤發(fā)展的主要方向。本研究對臨床常用的檢測指標與鼻咽癌新輔助化療的近期療效的相關性進行了分析，并建立了近期療效的預測模型，希望能夠提供一種臨床上簡便、易行的預測新輔助化療療效的方法，指導鼻咽癌的個體化治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2013年12月在第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心就診的63例完成了新輔助化療的晚期鼻咽癌患者,其中男47例，女16例，年齡15～71歲，中位年齡47歲。所有患者均病理證實為鼻咽癌，分期Ⅲ～Ⅳb期。所有病例無化療禁忌證，KPS評分>60分，化療前簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 TNM分期的確定 鼻咽癌分期采用中國鼻咽癌2008分期標準，應用鼻咽部+頸部MRI檢查確定鼻咽癌T分期和N分期，以淋巴結短徑大于0.6 cm和1.0 cm分別作為判斷咽后和頸部淋巴結轉移陽性的標準，綜合應用胸片、CT、腹部彩超及ECT骨掃描的結果確定M分期。

1.2.2 EBV陽性的確定 采集血液標本的時間為新輔助化療前。EBV核酸擴增熒光檢測試劑盒購自中山大學達安基因股份有限公司(國食藥監(jiān)械準字2009 第3400253號)。ABI7500型實時熒光定量PCR(RT-PCR)儀和TaqMan探針法進行RT-PCR擴增和分析。以熒光擴增曲線對應于高于檢測限100 copy/mL 血漿作為陽性病例。

1.2.3 p53陽性的確定 采用免疫組織化學染色方法檢測p53的蛋白表達，陽性染色為棕黃色顆粒，均為核表達，p53陽性細胞以40倍高倍鏡下記數共1 000個細胞的陽性細胞所占比例為標準，<10%為陰性，≥10%為陽性。

1.2.4 治療方法 所有患者均結合實際病情采用美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南推薦的含鉑化療方案進行新輔助化療2周期，其后根據患者病情于2～4周后行放療或同步放化療。

1.2.5 評價標準 客觀療效按照RECIST1.1(2009)標準評價，為避免放療對新輔助化療療效的影響，將療效評價時間確定為2周期新輔助化療結束后2周。采用1.5T MRI對原發(fā)灶及淋巴結分別進行了測量及療效評估。分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，以(CR+PR)/總例數計算緩解率(RR)。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析，所有統(tǒng)計利用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗不同臨床基線特征與緩解的相關性。單變量Logistic回歸分析各種基線特征與總緩解的相關性；逐步Logistic回歸分析構建預測緩解的初步主效應模型，引入或刪除變量采用似然比檢驗，P<0.05為入選變量標準，P>0.10為排除變量標準。所有檢驗為雙邊檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 新輔助化療的有效性 入組可評價緩解病例共63例，本組病例經治后，CR 1例，PR 33例，RR為54.0%。Ⅲ期患者的RR為100.0%，Ⅳa期患者的RR為56.4%，Ⅳb期患者的RR為26.7%。

2.2 各預測因子與新輔助化療RR的關系 沒有遠處轉移和顱內神經未受侵犯的患者RR均分別顯著高于有遠處轉移者(63.8%vs.20.0%，P=0.003)和有顱內神經受侵患者(71.0%vs.37.5%，P=0.008)。RR強烈地隨Ki67表達水平的增加而增加(χ2=10.010，P=0.016)。而基線EBV陰性者幾乎全部到達緩解，顯著高于陽性患者(93.3%vs.41.7%，P<0.05)，見表1。單變量Logistic回歸分析同樣表明，無遠處轉移、顱神經未受侵犯、血漿EBV陰性、Ki67高表達與近期緩解顯著相關，見表2。

2.3 新輔助化療療效預測模型的建立 以所有臨床基線、病理及血清指標作為候選變量，以P<0.05作為入選變量標準，P>0.10作為排除變量標準，似然比逐步向前Logistic回歸表明：無遠處轉移、顱神經未受侵和血漿EBV陰性是緩解預測因子，見表3。而鼻咽病灶和轉移淋巴結的最大徑、Ki67指數均未被納入方程(P=0.996，P=0.094，P=0.160)。

構建的初步主效應模型為：Logistic=-0.470-2.863×遠處轉移+1.328×顱神經受侵+3.639×EBV。

由該模型計算得到的總緩解概率值對實際觀察到的總緩解情況繪制ROC曲線，曲線下面積為0.868。95%CI:0.777-0.958，P<0.01，見圖1。以預測的緩解概率值0.480 34為截斷值，該緩解模型對緩解預測的診斷靈敏度和特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為79.4%、82.8%、84.4%、77.4%。

表1 總緩解與基線和病理特征的相關性[n(%)]

*：采用Fisher確切概率法。

表2 對總緩解的單變量Logistic回歸分析結果

*：Ki67表達水平評分為連續(xù)變量。

表3 逐步Logistic回歸分析結果

-2 Log likelihood=56.801

2.4 鼻咽部病灶與頸部淋巴結病灶緩解率的相關因素 針對不同病灶進行分析，鼻咽原發(fā)病灶與頸部淋巴結病灶的療效并不完全一致，本研究中鼻咽部病灶有效率為39.7%，頸部淋巴結轉移灶有效率為50.8%。在62例可明確評估T分期的患者中，鼻咽部病灶的緩解率隨腫瘤細胞Ki67表達水平的增加而增加，呈明顯的遞增趨勢(χ2=11.690，P<0.01)。EBV陰性的患者全部到達緩解，顯著高于EBV陽性患者(100.0%vs. 21.3%，χ2=29.285，P<0.01)。顱神經未受侵者緩解率明顯高于受侵者(60.0%vs.21.9%，χ2=9.353，P<0.05)。在60例可明確評估N分期的患者中，頸部淋巴結轉移病灶的緩解率隨腫瘤細胞Ki67表達水平的增加而增加，呈遞增趨勢(χ2=8.570，P<0.05)。EBV陰性患者幾乎達到全部緩解，顯著高于陽性患者(92.9%vs.41.3%，χ2=11.461，P<0.01)。顱神經未受侵者緩解率高于受侵者(67.7%vs.21.9%，χ2=5.35，P<0.05)。無遠處轉移的緩解率高于有遠處轉移者(63.0%vs.21.4%，χ2=7.468，P<0.01)。鼻咽部病灶和頸部淋巴結病灶的緩解均與Ki67表達水平、EBV感染及顱神經受侵情況有關，而遠處轉移情況則主要與頸部淋巴結病灶的緩解有關。

2.5 鼻咽部病灶緩解率與T分期的關系 鼻咽部病灶的緩解率與T分期具有相關性 (χ2=7.547，P<0.05)，T3期鼻咽部病灶緩解率最高，達68.8%，見表4。

圖1 ROC曲線表4 鼻咽部病灶緩解與T分期的相關性[n(%)]

T分期未緩解緩解χ2PT11(50．0)1(50．0)7．5470．037T27(70．0)3(30．0)T35(31．3)11(68．8)T424(70．6)10(29．4)

2.6 頸部淋巴結病灶緩解率與N分期的關系 頸部淋巴結轉移病灶的緩解率與N分期無相關性 (χ2=3.757，P>0.05)，不論其N分期情況，新輔助化療的近期療效均較好，其中以N2期病灶緩解率最高，達64.3%，見表5。

表5 頸部淋巴結轉移病灶緩解與N分期的相關性[n(%)]

*:影像學可測量病灶。

3 討 論

鼻咽癌是我國南方地區(qū)常見惡性腫瘤。近年來隨著放療技術的發(fā)展，其局部控制率得到了明顯提高，遠處轉移成為了治療失敗的主要原因[2]，具體而言，Ⅰ～Ⅳ期單純放療的患者面臨著2年14.7%的遠處轉移率和2.9%的局部復發(fā)率[3]，為降低遠處轉移率放療聯(lián)合化療成為一種較理想的治療方式。

新輔助化療是指放療前使用化療，理論上具有諸多優(yōu)勢[1]，但其遠期療效的報道卻不一致。在國外多中心Ⅱ～Ⅲ期隨機研究得出了不一致的結果[4-6]。在國內即便是同一家單位的相關研究也未能得出一致的結論，均來至于中山大學的馬俊[7-9]和孫瑞[10]在新輔助化療能否改善局部晚期鼻咽癌患者的無遠處轉移生存率及總生存率上卻得出了相反的結果。

3.1 鼻咽癌新輔助化療近期療效的研究現狀 目前針對鼻咽癌新輔助化療近期療效的研究國內外均少有報道。部分學者針對部分腫瘤蛋白的表達、血清腫瘤標志物、鼻咽癌血供的變化、鼻咽部EBV的感染、鼻咽腫瘤影像學征象的變化規(guī)律，甚至治療前外周血液成分的變化情況做了大量的研究，提出了新的觀點，獲得了更多的循證醫(yī)學證據。但這部分研究成果主要停留在基礎研究水平，個體化治療實施困難。本研究建立近期療效的預測模型，其主要預測因子緊密聯(lián)系臨床，力求探索與近期療效的內在聯(lián)系，更好的指導放療靶區(qū)的勾畫及同步放化療的實施。本研究為回顧性研究，其療效觀察指標不同于遠期療效觀察治療，顯示出鼻咽癌固有的部分特點。

3.2 新輔助化療近期總療效的相關因素 通過本研究發(fā)現新輔助化療前無遠處轉移、顱神經未受侵犯、血漿EBV陰性、Ki67高表達與總的治療后緩解相關，其中無遠處轉移、顱神經未受侵犯和血漿EBV陰性是治療后緩解的預測因子。性別、吸煙、年齡、初次/再次治療、P53、TN分期與總的治療后緩解不存在相關性。已有大量的文獻報道遠處轉移[11-13]、EBV陽性[14]、顱神經受侵[15]是晚期鼻咽癌遠期治療失敗的主要原因。通過本研究表明上述因素不僅能作為鼻咽癌的遠期的無進展生存時間(PFS)及總生存期(OS)的預測指標，同樣也可以作為新輔助化療近期療效的預測指標。目前僅有國外學者的研究表明Ki67抗原與放療敏感性呈正相關[16]，而本研究發(fā)現Ki67的高表達與鼻咽部病灶的近期療效呈正相關(χ2=11.690,P<0.01)。

3.3 鼻咽原發(fā)病灶與頸部淋巴結病灶近期療效的差異 本研究中鼻咽部病灶的緩解率與T分期具有相關性 (P<0.05)，其中T3期鼻咽部病灶緩解率最高，T4期鼻咽部病灶緩解率反而降低。筆者認為：(1)T4期腫瘤病灶大，瘤體內部缺乏血供、常伴壞死，化療藥物難以發(fā)揮最佳療效。(2)與RECIST評價標準有關。T4期腫瘤治療前瘤體長徑絕對值大，雖然治療后瘤體長徑絕對值消退較好，但比例不足以超過30%達PR。頸部淋巴結轉移病灶的緩解率與N分期無相關性(P>0.05)，主要表現為各N分期化療后近期療效均較好，差異小，緩解率為36.4～64.3%，平均緩解率為54.2%，其中N2～3患者的近期療效相近，無顯著差異。本研究認為頸部淋巴結轉移病灶新輔助化療近期療效均較好，理論上具有降低后續(xù)放療的頸部皮膚受量，普通放療時可避免在頸部大淋巴結上分野等優(yōu)勢，值得進一步研究和分析。

綜上所述，對于晚期鼻咽癌的新輔助化療療效的預測，仍然需要綜合分析，加大病例數量和更長期的探索，以進一步驗證鼻咽癌患者的某些臨床特征與近期療效的相關性，從而為臨床提供正確的判斷，指導患者個體化治療方案的選擇，使患者更大的受益。

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Establishment of a assessment model for the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy in nasopharyngeal carcinoma*

QuanJin1，WangGe1△,XiangDebing2,XiaoHe1

(1.CancerCenter,theThirdAffiliatedHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400010,China;2.DepartmentofOncology,JiangjinDistrictCentralHospital,Chongqing402260,China)

Abstract:Objective To establish a model to predict the clinical response of neoadjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma,and provide basis for the individual treatment.Methods The clinical data of 63 cases of advanced nasopharyngeal carcinoma patients who have received neoadjuvant chemotherapy in the past 2 years were analyzed retrospectively.Univariate and multivariate analyses were performed using the Logistic analyses to identify efficacy factors.Results The response rate in nasopharyngeal tumor and lymph node metastasis were 39.7% and 50.8%,respectively.Single factor analysis showed that patients with no distant metastasis,cranial nerve inviolated,EBV negative and high expression of Ki67 were more sensitive to therapy.Logistic analysis showed that the influencing factors for the effect of the new chemotherapy include:distant metastasis,cranial nerve inviolated and EBV.Thus,the prediction model would be:Logit=-0.470 -2.863×distant metastasis +1.328×cranial nerve invasion+3.639×EBV,its sensitivity,specificity,positive predictive value and negative predictive value were 79.4%,82.8%,84.4% and 77.4%.Conclusion The distant metastasis,cranial nerve invasion and EBV infection were important predictive factors for neoadjuvant chemotherapy of nasopharyngeal carcinoma.This model could be used to predict the response of patients with nasopharyngeal carcinoma.

nasopharyngeal neoplasms;neoadjuvant chemotherapy;predicting model

國家自然科學基金資助項目(81272498)。 作者簡介：全晉(1982-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事頭頸部腫瘤的放化療?！?/p>

,Tel:13908379951;E-mail：wangge70@hotmail.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2014.32.004

R730.5;R739.63

A

1671-8348(2014)32-4283-05

2014-07-30

2014-09-15)