黃春玲

（廣西宜州市中醫(yī)院眼耳鼻喉科，廣西 宜州 546300 E－mail：huangchunyizhou＠126.com）

青光眼是嚴重的不可逆的致盲性眼?。?］，是導致人類失明的三大致盲性眼病之一，也是我國主要的致盲性眼病之一，總?cè)巳喊l(fā)病率為1%，45歲以后為2%。有關研究資料顯示，全球約有原發(fā)性青光眼患者6 700多萬人，我國目前至少有500萬名青光眼患者，其中有79萬患者雙目失明。到2020年全球青光眼人數(shù)將增加到8 000萬，因青光眼而失明的人數(shù)將增至1 120萬［2］。青光眼致盲問題日益突出，對青光眼的臨床治療提出更高的要求，而要想攻克下青光眼這一頑疾，首先就要對其發(fā)病機制進行研究，明確其發(fā)病機制再用以指導臨床實踐治療。

過去，我們將青光眼定義為：眼內(nèi)壓間斷或持續(xù)升高的一種眼病，持續(xù)的高眼壓超過視神經(jīng)所能承受的限度，而引起的視神經(jīng)萎縮和視野缺損［3］。眼壓超過正常范圍，一般即認為已患青光眼。因此，傳統(tǒng)的青光眼臨床治療方法，大多數(shù)是降低眼壓。在臨床上，臨床醫(yī)師普遍認可的正常眼壓值范圍為1.33～2.78kPa，兩眼壓差＜0.53～0.67kPa，晝夜波動差＜0.67 kPa。臨床治療青光眼的目的是將眼壓控制在正常范圍內(nèi)，以降低疾病加重的發(fā)展趨勢。但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，部分患青光眼疾病的患者雖有視神經(jīng)損傷和視野丟失，但他們的眼壓卻是在正常眼壓值范圍內(nèi)，我們稱該部分患者為正常眼壓性青光眼患者或低眼壓性青光眼患者。而且越來越多的事例表明：青光眼的發(fā)病機制除了高眼壓外還有其他發(fā)病因素。早在20世紀90年代，Levin［4］已提出過青光眼性視神經(jīng)病變（glaucomatous optic neuropathy，GON）的概念。近年來的實際研究表明，青光眼是由多原因?qū)е碌囊暽窠?jīng)永久性損傷和視野丟失的一類疾?。?］，是一組具有病理性高眼壓或正常眼壓合并視乳頭、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層損害及青光眼性視野改變的常見眼?。?］，本質(zhì)上是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（retinal ganglion cells，RGCs）的進行性死亡［7］。但其發(fā)生的具體機制尚不明確。筆者對近年來青光眼視神經(jīng)損傷發(fā)病機制的研究進行了整理，綜述如下：

1 視神經(jīng)損傷的機械壓力學說

眼球的前房和后房充滿一種透明液體，即房水。房水在后房產(chǎn)生，通過瞳孔進入前房，然后經(jīng)過外引流通道出眼。在正常情況下，房水的產(chǎn)生與排出處于動態(tài)平衡狀態(tài)以維持眼內(nèi)壓。但青光眼病人的房水雖仍在正常產(chǎn)生，但排出卻受阻，導致眼內(nèi)積存房水過多，引起眼內(nèi)壓升高。時間一長，增高的壓力就會壓迫視神經(jīng)。視神經(jīng)損傷的機械壓力學說就是在強調(diào)視神經(jīng)纖維直接被高眼壓所壓迫，阻斷了軸漿流運轉(zhuǎn)，損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突。眼壓升高時導致篩板變形，將視神經(jīng)細胞軸漿流阻擋在篩板區(qū)，視神經(jīng)細胞軸漿流的運輸受阻。軸漿的流動具有物質(zhì)運輸?shù)淖饔?，視神?jīng)細胞軸漿流運輸受阻，導致軸突膜不能很好地利用線粒體產(chǎn)生的ATP 酶生成軸突蛋白，軸突蛋白的流動性減弱，無法維持神經(jīng)細胞生理活動的正常進行。且因高眼壓引起的視神經(jīng)細胞軸漿流運轉(zhuǎn)受阻，一些神經(jīng)營養(yǎng)因子（Neurotrophin，NT）不能及時被運輸?shù)桨屑毎?，靶細胞營養(yǎng)成分的供給將會減少，致使RCGs因營養(yǎng)成分供給不足，進而發(fā)生凋亡。實驗證明，雖然眼壓的失調(diào)不是引起青光眼的唯一因素，但高眼壓仍在青光眼視神經(jīng)損傷及發(fā)病機制中扮演著重要的角色。

2 視神經(jīng)損傷的血流學說

青光眼視神經(jīng)損傷的部分發(fā)病機制是由于視神經(jīng)和視乳頭的血流異常所致［8］。血管自身調(diào)節(jié)異常，對低灌注壓的耐受力減低，容易缺血，而機體缺血缺氧4min即可造成神經(jīng)細胞的死亡。研究發(fā)現(xiàn)，患者容易因為動脈硬化引起中央靜脈阻塞等相關疾病，導致新生血管青光眼［9－11］。許多事實表明，視網(wǎng)膜缺血缺氧能引起視神經(jīng)細胞的凋亡。視網(wǎng)膜缺血缺氧時，ATP的產(chǎn)生減少，細胞膜去極化，Na＋／K＋交換減少，Ca2＋超載反應，脂質(zhì)過氧化物生成，引起對神經(jīng)元的毒性作用；視網(wǎng)膜缺血缺氧的同時，谷氨酸會大量釋放，也會對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。這些復雜的生化反應經(jīng)過一系列的變化，最終導致視神經(jīng)細胞的凋亡。

3 谷氨酸對神經(jīng)節(jié)細胞的毒性作用

谷氨酸是一種酸性氨基酸，大量存在于哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。谷氨酸具有生理和病理雙重作用。生理情況下，谷氨酸在生物機體的代謝上具有重要意義。谷氨酸是生物機體內(nèi)氮代謝的基本氨基酸之一；L－谷氨酸是蛋白質(zhì)的主要構成成分，在生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)代謝過程中占重要地位；腦組織只能氧化谷氨酸，而不能氧化其它氨基酸，故谷氨酸可作為腦組織的能量物質(zhì)，改進維持大腦機能。病理情況下，谷氨酸的過度釋放，會對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。組織缺血缺氧的能量耗竭，過量的谷氨酸聚集在細胞外時，會對鄰近的神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用［12］，神經(jīng)元受損后又會釋放大量的谷氨酸，大量的谷氨酸與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞表面的NMDA 等受體結(jié)合，通過多種途徑致使視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的凋亡。

4 NT 的剝奪

NT 是一類由神經(jīng)所支配的組織和星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的且為神經(jīng)元生長與存活所必需的蛋白質(zhì)分子。目前已被確定的NT 有神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、NT3和NT4／5。除以上經(jīng)典的NT 外，能影響神經(jīng)元生長的還有睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、膠質(zhì)細胞源神經(jīng)營養(yǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長因子等。神經(jīng)元的生長與存活需要其支配組織或其他組織的營養(yǎng)性支持，引起視網(wǎng)膜節(jié)細胞死亡的重要原因中就包括了神經(jīng)營養(yǎng)的供給不足，故靶組織營養(yǎng)成分的供給充足對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的生長與存活至關重要。NT 的剝奪已是誘發(fā)青光眼RGCs凋亡的重要因素。

4.1 BDNF Ghaffariyeh等［13］的研究證實，早期青光眼患者的血清BDNF濃度明顯減低，正常眼壓性青光眼患者淚液中BDNF含量也明顯減低［14］。表明BDNF 對RGCs的存活具有促進作用，BDNF濃度在正常范圍內(nèi)，可以延緩RGCs凋亡的發(fā)展；若BDNF的運輸受阻，可導致RGCs缺乏營養(yǎng)支持，繼而發(fā)生RGCs的凋亡。

4.2 NGF 在NGF發(fā)育過程中，任何神經(jīng)元的生長活動都離不開NGF的營養(yǎng)性支持。NGF可持續(xù)地調(diào)整神經(jīng)元的內(nèi)在代謝活動，影響其持久性的結(jié)構、生化和生理的變化，促進神經(jīng)細胞的生長與存活。NGF 的缺乏必然影響到RGCs的正常生理活動，誘發(fā)RGCs的凋亡。

5 一氧化氮（nitric oxide，NO）

NO 是一種可擴散、多功能、可自由進出細胞的新型細胞信使分子，在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）作用下由L一精氨酸產(chǎn)生，L一精氨酸是血管內(nèi)皮細胞合成NO 的前體，高濃度的NO 對神經(jīng)元具有的毒性作用。正常情況下，NO 能在神經(jīng)系統(tǒng)的細胞中發(fā)揮作用。NO 通過擴散，作用于相鄰的周圍神經(jīng)元如突出前神經(jīng)末梢和星狀膠質(zhì)細胞，再激活GC 從而提高cGMP水平而產(chǎn)生生理效應，導致血管舒張、缺血缺氧等條件下，細胞凋亡的發(fā)生可以是由NO 激活p53 誘導而成。病理條件下，高濃度的谷氨酸聚集在細胞外時，可激活NMDA受體，引起細胞內(nèi)Ca2＋的超載反應，與鈣調(diào)蛋白結(jié)合激活NOS。在NOS作用下L一精氨酸產(chǎn)生大量的NO，誘導線粒體釋放多余的超氧陰離子，二者相結(jié)合形成具有強烈毒性的過氧亞硝酸根離子，致使RGCs凋亡。研究發(fā)現(xiàn)［15］青光眼患者的眼視神經(jīng)中有NOS存在，NOS可以作用于L 一精氨酸產(chǎn)生NO，而在正常人中的眼視神經(jīng)中則沒有NOS的存在。表明NO 對RGCs有毒性作用，可誘導RGCs的凋亡，是影響青光眼視神經(jīng)損傷及發(fā)病的重要因素。

6 免疫系統(tǒng)

早在20世紀60年代，就有Becker等科學家開始研究免疫系統(tǒng)在青光眼中所起的作用。近年來，越來越多的實驗研究表明，免疫系統(tǒng)在青光眼視神經(jīng)損傷和發(fā)病機制中起著重要作用。免疫系統(tǒng)在青光眼視神經(jīng)損傷中的作用應該是雙重的：一方面，免疫系統(tǒng)具有免疫調(diào)節(jié)和免疫監(jiān)視作用，遇到應激情況時，可以立即作出反應，對視神經(jīng)的保護起到一定的作用。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)，青光眼視神經(jīng)病變是一種自身免疫性疾病［16－18］。青光眼視神經(jīng)的損傷可以是由自身免疫系統(tǒng)的自身抗體引起的或者是由自身免疫系統(tǒng)的間接模擬對敏感抗原的自身免疫反應而引起。近年來實驗表明，青光眼患者體內(nèi)存在多種自身抗體。譬如谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、糖胺聚糖抗體、磷脂酰絲氨酸抗體等［16－18］。

6.1 HLA 復合體 HLA 復合體受控于稱作人類主要組織相容性復合體（MHC）的基因簇，定位于第6染色體短臂上，HLA復合體有兩個亞型：HLA－1類分子和HLA－2類分子。HLA復合體具備某些有別于其他真核基因系統(tǒng)的特征，主要是通過單倍體或二倍體進行遺傳。研究發(fā)現(xiàn)［19］，HLA－DR3 抗原出現(xiàn)頻率在原發(fā)性開角型青光眼患者組中的比例較高，表明HLA－DR3抗原出現(xiàn)頻率的增高可能在青光眼遺傳控制中起到重要的作用，產(chǎn)生重要的影響。

6.2 熱休克蛋白（HSP） HSP是在哺乳動物中廣泛存在的一類熱應急蛋白質(zhì)，當機體受到組織損傷的有害刺激時，機體會產(chǎn)生大量的HSP對有害刺激作出反應，以保護機體免受有害刺激的損傷。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，部分青光眼患者的眼壓已控制在正常范圍內(nèi)，但該部分患者的視野損傷仍在進一步加深。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在正常眼壓性青光眼患者血清中抗HSP 抗體水平升高［20］。這表明，HSP的活性被機體自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的HSP抗體所抑制，進而引起視神經(jīng)細胞的凋亡。

7 遺傳因素

青光眼是具有高度遺傳異質(zhì)性的復雜性眼部疾?。?1］。它在近親家庭中的發(fā)病率約5%～9%，而有家族史的患者的發(fā)病率則高達50%，說明青光眼的發(fā)病具有家族聚集性。對青光眼的家族遺傳進行研究，可以從遺傳學的角度闡明青光眼視神經(jīng)損傷及發(fā)病機制，用以指導臨床防治青光眼。

綜上所述，青光眼是由多原因?qū)е碌囊暽窠?jīng)永久性損傷和視野丟失的一類疾病，本質(zhì)上是RGCs的進行性死亡。過去單純地認為青光眼視神經(jīng)損傷發(fā)生機制只是由眼壓不平衡或血流異常而引起的觀點，已不能完全適用于當今的臨床研究與實踐，大量事實研究表明，青光眼視神經(jīng)損傷發(fā)病機制是受多種因素影響的。譬如，神經(jīng)營養(yǎng)因子因素、NO 因素、免疫機制、遺傳因素都有可能導致青光眼視神經(jīng)的損傷，但它們發(fā)生的具體機制尚不明確，還有待探究。進一步對青光眼視神經(jīng)損傷發(fā)病機制進行研究，對青光眼的發(fā)病機制、早期診斷、臨床治療方法的選擇具有重要參考意義。

［1］ Resnikoff S，Pascolini D，Mariotti S，et al.Global magnitude of visual impairment caused by uncorrected refractive errors in 2004［J］.Bull World Health Organ，2008，86（1）：63－70.

［2］ 趙家良.減少青光眼導致的盲和視力損傷是防盲的重要內(nèi)容［J］.中華眼科雜志，2009，45（10）：865－867.

［3］ 嚴密.眼科學［M］.4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：107－117.

［4］ Levin LA.Direct and indirect approaches to neuroprotective therapy of glaucomatous optic neuropathy［J］.Survey of Ophthalmology，1999，43（z1）：98－101.

［5］ 石峰，邴寒.免疫系統(tǒng)在青光眼發(fā)病機制中的作用［J］.國際免疫學雜志志，2010，33（4）：307－310.

［6］ 葛堅.眼科學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：201－209.

［7］ 于靜，唐由之，胡瑛，等.青光眼視神經(jīng)損傷保護研究進展［J］.中國中醫(yī)眼科雜志，2011，21（3）：179－182.

［8］ Hoeh AE，Schaal KB，Ach T，et al.Treatment of peripapillary choroidal neovascularization with intravitreal bevacizumab［J］.Eur J Ophthalmol，2009，19（1）：163－165.

［9］ Di Capua M，Coppola A.Cardiovascular risk factors and outcome in patients with retinal vein occlusion［J］.J Thromb Thromboly，2010，30（1）：16－22.

［10］ Yau JW，Lee P，Wong TY.Retinal vein occlusion：an approach to diagnosis，systemic risk factors and management［J］.Intern Med J，2008，38（12）：904－910.

［11］ Shazly TA，Latina MA.Neovascular glaucoma：etiology，diagnosis and prognosis［J］.Semin Ophthalmol，2009，24（2）：113－121.

［12］ 黃正如，管懷進.青光眼的視神經(jīng)保護［J］.中國實用眼科雜志，2003，21（11）：808－813.

［13］ Ghaffariyeh A，Honarpisheh N，Heidari MH，et al.Brain－derived neurotrophic factor as a biomarker in primary open－angle glaucoma［J］.Optom Vis Sci，2011，88（1）：80－85.

［14］ Ghaffariyeh A，Honarpisheh N，Shakiba Y，et al.Brainderived neurotrophic factor in patients with normal－tension glaucoma［J］.Optometry，2009，80（11）：635－638.

［15］ Neufeld AH，Hernandez MR，Conzalez M.Nitric oxide synthase in the human glaucomatous optic nerve head［J］.Archives of Ophthalmology，1997，115（4）：497－503.

［16］ Grus F，Sun D.Immunological mechanisms in glaucoma［J］.Semin Immunopathol，2008，30（2）：121－126.

［17］ Wax MB，Tezel G.Immunoregulation of retinal ganglion cell fate in glaucoma［J］.Exp Eye Res，2009，88（4）：825－830.

［18］ 謝媛，王寧利，馬建民.Muller細胞對青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞影響的研究進展［J］.眼科眼睛，2010，28（8）：786－790.

［19］ Yang J，Patil RV，Yu，et al.T cell subsets and sIL－2R／IL－2levels in patients with glaucoma［J］.Am J Ophthalmol，2001，131（4）：421－426.

［20］ Wax MB，Tezed G，Saito I，et al.Anti－Ro／SS－A positivity and heat shock protein antibodies in patients with normal－pressure glaucoma［J］.Am J Ophthalmol，1998，125（2）：145－157.

［21］ 孫興懷，陳宇虹.期待青光眼基因研究的突破［J］.中華實驗眼科雜志，2011，29（6）：481－484.