彭 超，馬艷萍，王 靜，廖榮宏

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院心內(nèi)科 402160）

心力衰竭（HF）是各種器質(zhì)性心臟病進(jìn)展的終末階段，心房顫動(dòng)（AF）是臨床上最常見的心律失常，二者均具有較高發(fā)病率、致殘率、死亡率。如何早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)心血管疾病的危險(xiǎn)因素具有重要的臨床意義。過去的防治措施中主要強(qiáng)調(diào)對高血壓、高血糖、高血脂的控制，而近年來，越來越多的證據(jù)表明炎癥在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。單核細(xì)胞作為重要的炎癥介質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化，冠心病及HF具有一定相關(guān)性，而是否參與AF的發(fā)生、發(fā)展卻知之甚少。本文通過獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析血漿單核細(xì)胞數(shù)及心功能指標(biāo)，探討單核細(xì)胞在AF及AF＋HF患者中的可能的病理生理機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年4月至2013年6月在本科住院的AF患者298例，以最近一次住院資料為準(zhǔn)，采用回顧性查閱病例的方法逐一登記統(tǒng)計(jì)。其中男122例，女176例，年齡38～97歲，平均（68.5±11.4）歲。病例中合并高血壓145例，冠心病154例，HF 167例。持續(xù)時(shí)間小于或等于7d，可自行轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律者設(shè)為陣發(fā)性AF組；AF發(fā)作持續(xù)時(shí)間大于7d，不能自行轉(zhuǎn)律者設(shè)為非陣發(fā)性AF組。選取同期非AF患者300例作為對照組，AF組和對照組患者的年齡、性別、體質(zhì)量、冠心病、心力衰竭、高血壓等基礎(chǔ)疾病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染性疾??；糖尿病、心臟瓣膜病、甲亢、腫瘤；嚴(yán)重肝腎功能不全；單核細(xì)胞增多癥、免疫系統(tǒng)性疾病；血液??；既往腦血管事件等疾病。

1.2 方法 AF組入選對象均行常規(guī)心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖檢查證實(shí)為AF患者。AF組及對照組均于入院第2天清晨、空腹、清醒時(shí)抽取外周靜脈血。并記錄患者血常規(guī)單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、NT－proBNP以及左心房內(nèi)徑、LVEF值。超聲心動(dòng)圖檢查：采用飛利浦心悅IE 33型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5MHz，測量左心房前后徑（LAD），由專職心臟超聲醫(yī)師操作。單核細(xì)胞檢測：患者入院后第2天清晨空腹采集靜脈血3mL，采用邁瑞B(yǎng)C－5300五分類血液分析儀測定。NT－proBNP檢測：采用ReLIA多功能免疫檢測儀測定，試劑由深圳瑞萊生物工程有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

AF組單核細(xì)胞數(shù) （0.34±0.18）×109，NT－proBNP（2 807.89±2 987.61）pg／mL、左心房內(nèi)徑（38.13±6.83）mm明顯高于對照組（0.29±0.13）×109、（860.68±1 802.73）pg／mL、（31.43±6.17）mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。LVEF（58.53±12.30）%明顯低于對照組（63.57±11.84）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

非陣發(fā)性 AF組 NT－proBNP（3 011.17±3 040.58）pg／mL、左心房內(nèi)徑（39.11±6.63）mm明顯高于陣發(fā)性AF組（2 158.00±2 731.35）pg／mL、（34.97±6.55）mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。LVEF（57.58±12.44）%明顯低于陣發(fā)性AF組（61.55±11.40）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。單核細(xì)胞（0.35±0.19）×109高于陣發(fā)性 AF組（0.32±0.14）×109，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

心力衰竭合并心房顫動(dòng)（HF＋AF）組 NT－proBNP（4 511.95±3 011.04）pg／mL、左心房內(nèi)徑（39.68±6.75）mm明顯高于心力衰竭合并竇律（HF＋SR）組（1 548.66±2 378.27）pg／mL、（33.08±7.75）mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。LVEF（54.43±12.56）%明顯低于 HF＋SR組（58.88±13.81）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。單核細(xì)胞數(shù)（0.33±0.18）×109高于 HF＋SR組（0.30±0.14）×109，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

單核細(xì)胞來源于骨髓中的造血干細(xì)胞，在骨髓中短暫停留后進(jìn)入血液，2～3d后遷移到周圍組織中。在機(jī)體炎癥的誘導(dǎo)下，單核細(xì)胞迅速向凋亡細(xì)胞及壞死組織處聚集，發(fā)揮吞噬功能。激活的單核細(xì)胞能夠與內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞共同分泌單核細(xì)胞趨化蛋白－1（MCP－1）［1］，MCP－1作為炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)因子，可誘導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞分泌 TNF－α、IL－1、IL－6等炎癥介質(zhì)，擴(kuò)大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)炎癥發(fā)生、發(fā)展［2］。

HF是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿。近年來，越來越多的證據(jù)表明，HF不僅是交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)和腎素－血管緊張素系統(tǒng)激活后，心臟結(jié)構(gòu)改變引起的心功能失代償表現(xiàn)，也是一個(gè)炎癥反應(yīng)過程。它參與心血管損傷從輕微的血管壁脂質(zhì)點(diǎn)形成到心血管重構(gòu)及出現(xiàn)明顯的心功能障礙的整個(gè)病變過程。炎癥在HF的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，而單核細(xì)胞作為一種炎癥細(xì)胞在HF中扮演者重要角色，它可通過MCP－1實(shí)現(xiàn)炎癥反應(yīng)。MCP－1由激活的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞分泌，是一重要的單核細(xì)胞趨化和激活因子，可誘導(dǎo)單核細(xì)胞等炎癥因子向心肌組織浸潤參與炎癥反應(yīng)。研究者在MCP－1表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠心肌間質(zhì)中發(fā)現(xiàn)大量單核細(xì)胞浸潤［3］，而抗MCP－1抗體治療可阻止早期單核細(xì)胞浸潤至冠狀血管和心肌間質(zhì)［4］。另有研究證實(shí)，無論是在壓力型還是在容量型至大鼠HF模型中，心肌MCP－1的表達(dá)水平均隨HF嚴(yán)重程度而增大，其升高程度與LVEF呈負(fù)相關(guān)［5－6］。其可能的機(jī)制為 MCP－1誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌 TNF－α、IL－1、IL－6等炎癥因子。TNF－α通過阻止細(xì)胞內(nèi)Ca2＋聚集，介導(dǎo)NO過量生成，增加NF－κB磷酸化等途徑，促進(jìn)氧化應(yīng)激和活性氧物質(zhì)的生成，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，以及通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）活性，引起心肌間質(zhì)纖維化，產(chǎn)生負(fù)性肌力作用［7］。而IL－1、IL－6除了通過上述部分途徑致HF外，還參與交感神經(jīng)的興奮以及RAS系統(tǒng)的激活［8－9］。由此可見，單核細(xì)胞、MCP－1及其誘導(dǎo)的炎癥因子共同參與慢性心力衰竭（CHF）的發(fā)生、發(fā)展。

長期的CHF最終可導(dǎo)致心功能失代償，心房、心室擴(kuò)大，引起心房間質(zhì)纖維化，促進(jìn)心房傳導(dǎo)延遲以及心房肌纖維間電傳導(dǎo)不匹配，為折返形成提供客觀條件，當(dāng)遇到合適的誘發(fā)因素，就會(huì)引起AF發(fā)生。AF發(fā)生后，又導(dǎo)致房室間機(jī)械活動(dòng)同步性喪失，以及通過快速的心室率縮短心室舒張期，減少心室充盈量，增加心房容量負(fù)荷，加重心衰。AF與HF互成因果，HF患者出現(xiàn)AF標(biāo)志著兩者惡性循環(huán)的開始，嚴(yán)重影響患者心臟功能。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在AF患者中，15%～20%同時(shí)伴有CHF，而在CHF患者中5%～50%伴發(fā) AF［10－11］。本研究通過對AF組和對照組心功能指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)，AF組NT－proBNP明顯升高，左心房內(nèi)徑顯著擴(kuò)大，LVEF值明顯低于對照組（P＜0.01），這些心功能指標(biāo)明確提示AF患者心功能較非AF患者明顯減低。在AF亞組的比較中，非陣發(fā)性AF組NT－proBNP、左心房內(nèi)徑高于陣發(fā)性AF組，LVEF值低于陣發(fā)性AF組，提示AF持續(xù)時(shí)間與心功能減退程度呈正相關(guān)。而在HF＋AF組與HF＋SR組亞組的比較中，心功能標(biāo)志物改變更為明顯，由此證明HF患者一旦發(fā)生AF，HF程度會(huì)進(jìn)一步加重，導(dǎo)致惡性循環(huán)。

單核細(xì)胞及其趨化因子參與心臟重構(gòu)誘發(fā)HF，HF與AF無論是從心肌細(xì)胞水平，還是心臟結(jié)構(gòu)水平，都有著共同的發(fā)病機(jī)制，兩者在電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的發(fā)展過程中相互影響，互為因果。因此，單核細(xì)胞及其趨化因子與AF可能存在一定相關(guān)性。在結(jié)構(gòu)重構(gòu)方面，MCP－1不僅可以直接誘導(dǎo)心肌細(xì)胞表達(dá)IL－1、IL－6、TNF－α等炎癥因子，引起心臟負(fù)性肌力作用，降低心功能［12］。還可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞形成巨噬細(xì)胞，后者與氧化型低密度脂蛋白（Ox－LDL）結(jié)合形成泡沫細(xì)胞，聚集成粥樣斑塊，引發(fā)早期的血管炎癥、心肌纖維化，使新生內(nèi)膜增殖和心肌重塑。使用他汀類藥物可以抑制MCP－1表達(dá)，延緩心肌重塑的進(jìn)展。另外，MCP－1與其受體CCR2結(jié)合后可誘導(dǎo)一種促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡的因子－單核細(xì)胞趨化蛋白誘導(dǎo)蛋白（MCPIP）形成，這種因子通過誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡引起心肌結(jié)構(gòu)重塑［13］。而bcl－2及FasL等抑制細(xì)胞凋亡基因可預(yù)防在心肌MCP－1表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠中心肌重塑的進(jìn)展［14］，說明MCP－1與心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。單核細(xì)胞還參與AF的電重構(gòu)，MCP－1誘導(dǎo)單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF－α可增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度［15］。引起L－型鈣通道活性下調(diào)，使動(dòng)作電位時(shí)程及有效不應(yīng)期縮短，形成多個(gè)折返環(huán)。同時(shí)，超載的Ca2＋能激活鈣激活蛋白，通過降解肌鈣蛋白等心肌收縮蛋白導(dǎo)致心房收縮功能減退［16］，心房間質(zhì)纖維化，引起心房內(nèi)傳沖動(dòng)傳導(dǎo)異常，誘發(fā)心房電重構(gòu)。在臨床研究中，劉本華等［17］將40例行瓣膜置換術(shù)的風(fēng)心病患者分為AF組與對照組，心臟手術(shù)中建立體外循環(huán)心臟停搏前獲取右心耳組織。通過切片觀察發(fā)現(xiàn)，與竇性心律組比較，AF組患者右心房細(xì)胞外基質(zhì)中浸潤的單核細(xì)胞數(shù)明顯增多。該研究為單核細(xì)胞參與AF的發(fā)生提供病理學(xué)依據(jù)。結(jié)合本研究結(jié)果，與對照組相比，AF組單核細(xì)胞水平顯著增高，在HF＋AF組中單核細(xì)胞數(shù)也明顯增高。由此作者可以推測，單核細(xì)胞及其趨化因子可能通過促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)及HF的發(fā)生參與AF的發(fā)生、發(fā)展。

本研究通過測定AF患者血單核細(xì)胞及心功能水平，以及對MCP－1及誘導(dǎo)分泌的炎癥因子對心功能及AF發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制探討發(fā)現(xiàn)，HF與AF互為因果，而單核細(xì)胞不僅參與HF的形成，同時(shí)通過其趨化因子參與心房纖維化及AF的形成。由于檢測MCP－1的局限性，臨床上并未將MCP－1作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行常規(guī)檢測，而單核細(xì)胞檢測簡單易行，可以作為預(yù)測AF危險(xiǎn)因素的重要指標(biāo)，可能有助于早期發(fā)現(xiàn)潛在AF患者，具有重要的臨床預(yù)測意義。但單核細(xì)胞與HF及AF的確切關(guān)系還有待更深入的基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)。

［1］Belge KU，Dayyani F，Horelt A，et al.The proinflammatory CD14＋CD16＋DR＋＋ monocytes are amjor source of TNF［J］.J Immunol，2002，168（7）：3536－3542.

［2］彭彬.單核細(xì)胞趨化蛋白－1與心力衰竭的關(guān)系研究進(jìn)展［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2007，28（4）：570－572.

［3］Kolattukudy PE，Quach T，Bergese S，et al.Myocarditis induced by targeted expression of the MCP－1gene in murine cardiac muscle［J］.Am J Pathol，1998，152（2）：101－111.

［4］Koyanagi M，Egashira K，Kitamoto S，et al.Role of monocyte chemoattractant protein－1incard iovascular remodeling induced by chronic blokade of nitric oxide synthesis［J］.Circulation，2000，102（18）：2243－2248.

［5］Shioi T，Matsumori A，Kihara Y，et al.Increased expression of interleukin－1βand monocyte chemotactic and activating factor／monocyte chemoattractant protein－1in the hypertrophied and failing heart with pressure overload［J］.Circulation，1997，81（5）：664－671.

［6］Behr TM，Wang X，Aiyar N，et al.Monocyte chemoattractant protein－1is upregulated in rats with volume－overload congestive heart failure［J］.Circulation，2000，102（11）：1315－1322.

［7］Ikeda U，Shimada K.Nitric oxide and cardiac failure［J］.Clin Cardiol，1997，20（9）：837－841.

［8］El－Menyar AA.Cytokines and myocardial Dysfunction：State of the art［J］.J Card Fail，2008，14（1）：61－74.

［9］Jug B，Salobir BG，Vene N，et al.Interleukin－6is a stronger prognostic predictor than high－sensitive C－reactive protein in patients with chronic stable heart failure［J］.Hear Vess，2009，24（4）：271－276.

［10］Murphy NF，Simpsom CR，Jhund PS，et al.A national survey of the prevalence，incidence，primary care burden and treatment of atrial fibrillation in Scotland［J］.Heart，2007，93（7）：606－612.

［11］Maisel WH，Stevenson LW.Atrial fibrillation in heart failure：epidemiology，pathophysiology，and rationale for therapy［J］.Am J Cardiol，2003，91（1）：2－8.

［12］Damas JK，Aukrust P，Ueland T，et al.Monocyte chemoattractant protein－1enhances and inter leukin－10suppresses the production of inflammatory cytokines in adult rat card iomyocytes［J］.Basic Res Cardiol，2001，96（5）：345－352.

［13］Zhou L，Azfer A，Niu J，et al.Monocyte chemoattractant protein－1induces a novel transcription fac tor that causes cardiac myocyte apoptosis and ventricular dysfunction［J］.Circulation，2006，98（20）：1177－1185.

［14］Niu J，Azfer A，Deucher MF，et al.Targeted cardiac expression of soluble Fas prevents the developm ent of heart failure in mice with cardiac－specific expression of MCP－1［J］.J Mol Cell Cardiol，2006，40（10）：810－820.

［15］Rodríguez－Rodríguez L，González－Juanatey C，García－Bermúdez M，et al.CCR5variant and cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis：a cohort study［J］.Arthritis Res Ther，2011，13（2）：133.

［16］Brundel BJ，Ausma J，Van Gelder IC，et al.Activation of proteolysis by calpains and structural changes in human par－oxysmal and persistent atrial fibrillation［J］.Cardiovasc Res，2002，54（2）：380－389.

［17］劉本華，范榜忠.心房顫動(dòng)心肌單核細(xì)胞的浸潤水平［J］.中國社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學(xué)專業(yè)），2012，31（3）：239－240.