芳香化酶抑制劑在男科領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀

劉志洪，盧一平

(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610041)

在很長一段時(shí)間里，在哺乳動(dòng)物中雌激素被認(rèn)為是一種雌/女性所特有的激素。然而，自從Zondek［1］在70年前發(fā)現(xiàn)在種馬的尿液中存在雌激素以來，在男性性腺中存在雌激素的相關(guān)記載越來越多［2～4］。雄激素/雌激素的平衡是哺乳動(dòng)物正常性發(fā)育和繁殖必不可少的條件。在睪丸中，對(duì)這種平衡的維護(hù)是通過內(nèi)分泌和旁分泌因子的微調(diào)，但也涉及到芳香化酶的活性［5，6］。芳香化酶(Aromatase)可催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。由于雌激素與多種常見的女性疾病的病理過程有著密切的聯(lián)系，抑制體內(nèi)雌激素水平可在一定程度上抑制這些疾病的發(fā)展，因此，芳香化酶抑制劑(aromatase Inhibitors，AIs)已在女性患者，包括絕經(jīng)期后雌激素反應(yīng)性乳腺癌/卵巢癌的輔助治療、子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、輔助生殖促排卵等方面廣泛使用［7～11］。但是，AIs在男科領(lǐng)域應(yīng)用一直較少，近年來應(yīng)用逐漸增加?，F(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)AIs在男科領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀綜述如下。

1 雌激素、芳香化酶在男性中的代謝

雌二醇(E2)是在體內(nèi)產(chǎn)生的最有效的雌激素，分別從睪酮(T)或雌酮經(jīng)芳香化酶或17β-羥基類固醇脫氫酶合成而來。在人類男性中，每天總E2的產(chǎn)率估計(jì)為 35 ～45 μg(0.130 ～0.165 μmol)，其中約20%是由睪丸［12］直接產(chǎn)生。大約60%的循環(huán)E2是直接由睪丸分泌或由睪丸雄激素轉(zhuǎn)換而來，其余部分則是在外周由腎上腺雄激素轉(zhuǎn)換而來［12］。男性血漿E2的平均濃度僅為血漿T平均濃度的大約1/200，與女性月經(jīng)周期中的卵泡期早期的E2水平相當(dāng)。

芳香化酶，也稱為雌激素合成酶，是雌激素生物合成中的關(guān)鍵酶，由于其在雌激素生物合成中起最終的限速催化作用，因而又稱雌激素合成酶。該酶定位于雌激素生成細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，由CYP19 A1基因編碼。此基因是CYP基因家族的一個(gè)成員，編碼一類在內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的羥基化過程中發(fā)揮作用的酶類。CYP19 A1基因位于15號(hào)染色體上，包括9個(gè)外顯子;負(fù)責(zé)翻譯的起始密碼子位于外顯子2上。芳香化酶的活性不僅被證明存在睪丸、附睪、精囊、前列腺等男性性腺和附屬性腺，而且還存在于大腦［13］、脂肪組織［14］、肌肉［15］、毛發(fā)［16］、骨骼［17］和血管組織［18］。

2 AIs的種類

AIs可根據(jù)其結(jié)構(gòu)和作用模式分成兩種類型:①甾體(類固醇)類AIs，如睪內(nèi)酯(testolactone)、依西美坦(exemestane，阿羅馬辛/Aromasin?)、福美司坦(Formestane，商品名蘭他隆/Lentaron?、阿他美坦(Atamestane)等，約占 AIs總數(shù)的80%。此類 AIs有相關(guān)的甾體化合物結(jié)構(gòu)，與雄烯二酮和睪酮相似，作為假底物與天然底物競爭，作用于酶活性部位，以共價(jià)鍵形式與芳香化酶的細(xì)胞色素P450部分不可逆地結(jié)合，產(chǎn)生不可逆性的酶抑制，從而抑制雌激素的合成，且作用持久，又被稱為自殺性滅活劑［19］;②非甾體(非類固醇)類AIs，如阿那曲唑(anastrozole，商品名瑞寧得/arimideχ?)和來曲唑(letrozole，商品名弗隆/Femara?)。此類AIs結(jié)構(gòu)是咪唑基，含有雜原子(N雜環(huán))，通過與細(xì)胞色素亞鐵血紅素中的鐵原子結(jié)合，與內(nèi)源性底物競爭芳香化酶的活性位點(diǎn)，并在那里形成一個(gè)可逆的配價(jià)鍵，干擾甾體羥基化過程，可逆地抑制酶的活性［19］。

此外，AIs還可根據(jù)其抑制效應(yīng)是否具有選擇性進(jìn)行分類:①非選擇性AIs，如氨魯米特(aminoglutethimide，cytadren，氨基導(dǎo)眠能)和睪內(nèi)酯(testolactone);②選擇性AIs，如阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏氯唑(vorozole，rivizor)、福美司坦和法倔唑(fadrozole)等［20］。最后，AIs還可根據(jù)選擇性的水平分為三代:①第一代AIs，如氨魯米特、福美司坦，屬于非類固醇類;②第二代AIs，例如法曲唑、福美坦、普魯美司坦(plomestane);③第三代AIs，包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏氯唑。第一代AIs的抑制效果相對(duì)較弱且非特異性。此外，它們還可阻斷腎上腺皮質(zhì)類固醇必須的其他甾體源性的合成酶。第三代具有最高的選擇性和效力。與氨魯米特相比，第二代AIs的效力提高兩倍，而第三代AIs的效力更是提高至3～4倍，幾乎不會(huì)影響腎上腺皮質(zhì)激素的代謝;而且生物利用度好，在體內(nèi)藥效持久，接近理想化的程度［21］。

3 AIs在男科領(lǐng)域的應(yīng)用

3.1 AIs在促性腺激素非依賴性性早熟中的應(yīng)用因?yàn)長H受體基因活化突變導(dǎo)致的家族性男性性早熟(familial male-limited precocious puberty，F(xiàn)MPP)，也稱為睪丸中毒(Testotoxicosis)，對(duì)這類患兒采用AIs聯(lián)合抗雄激素治療來防止其對(duì)骨的影響是首選的治療方法。美國NIH發(fā)表了使用AIs治療FMPP的最大宗病例研究，他們對(duì)10例男孩使用了第一代AIs——睪內(nèi)酯以及一種弱的抗雄激素藥物——安體舒通，當(dāng)有中樞性早熟證據(jù)時(shí)加用促性腺激素釋放 激 素 激 動(dòng) 劑 (GnRHa)——洛 瑞 林(Deslorelin)［22］。經(jīng)過6年治療，患兒的成年身高預(yù)測(cè)值平均增加 12.9 cm。此后，Kreher等［23］對(duì) 2例FMPP男孩使用阿那曲唑聯(lián)合比卡魯胺(一種強(qiáng)效的抗雄激素藥物)分別治療16個(gè)月和44個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，青春期進(jìn)展、生長速率和骨齡進(jìn)展均顯著減少，且無不良反應(yīng)。近期一項(xiàng)針對(duì)2例FMPP伴干骺端軟骨發(fā)育不良的兄弟使用阿那曲唑和醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合治療4年的研究表明，降低了生長速率、延緩了骨齡進(jìn)展，且耐受性良好［24］。Diaz-Thomas等使用來曲唑、比卡魯胺和GnRHa聯(lián)合治療1例FMPP男孩長達(dá)4.5年，結(jié)果顯示骨齡進(jìn)展顯著放緩，大幅改善了成年身高預(yù)測(cè)值。一項(xiàng)阿那曲唑聯(lián)合不同劑量比卡魯胺治療FMPP的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT00094328)?？傮w而言，采用第三代AIs、抗雄藥物以及GnRHa聯(lián)合治療雖然費(fèi)用高昂，但似乎在FMPP患兒中阻止男性化表現(xiàn)、增加成年身高方面非常有效。

3.2 AIs在特發(fā)性矮小癥中的應(yīng)用 已有三項(xiàng)關(guān)于AIs對(duì)身材矮小男孩身高影響的對(duì)照研究［25～27］。第一項(xiàng)研究包括了23例體質(zhì)性生長和青春期延遲(Constitutional delay in growth and puberty，CDGP)的芬蘭男孩(平均年齡15.1歲)，隨機(jī)分為接受庚酸睪酮1 mg/kg IM每月一次共6個(gè)月加來曲唑2.5 mg Qd口服12個(gè)月或者庚酸睪酮1 mg/kg IM每月一次共6個(gè)月加安慰劑12個(gè)月［25］。治療18個(gè)月，來曲唑組比安慰劑組預(yù)測(cè)身高增幅為(5.1±3.7)cm，(P＜ 0.004)。對(duì)17例接近成年身高男孩的后續(xù)研究［28］表明，來曲唑組達(dá)到了父母身高的中值(175.8 cm vs 177.1 cm，P=0.38)，而安慰劑組卻沒有達(dá)到(169.1 cm vs 173.9 cm，P=0.007)。治療組比治療前身高獲得了1.4倍SD的增長，而安慰劑組僅獲得0.8倍 SD(P=0.03)。

Hero等［26］報(bào)道了30例特發(fā)性矮小癥(idiopathic short stature，ISS)的男孩(平均年齡11歲)，大多數(shù)處于青春期前(27/30)，他們口服來曲唑2.5 mg Qd或安慰劑治療2年。2年后，45%治療組、58%安慰劑組的兒童進(jìn)入了青春期。來曲唑組預(yù)測(cè)身高增加了5.9 cm，安慰劑組沒有增高。對(duì)上述男孩中的23例在治療結(jié)束后4.2年進(jìn)行隨訪研究表明，兩組的成年預(yù)測(cè)身高不再有顯著的差異(166.4 cm vs 162.4 cm)［29］。作者認(rèn)為，治療只應(yīng)在青春期的患者中進(jìn)行，并一直持續(xù)到某個(gè)時(shí)間(該時(shí)間尚有待確定)使他們接近于成年身高。Mauras等［27］報(bào)道了50例生長激素(GH)生化缺乏，使用 GH(0.3 mg/kg·W)治療至少6個(gè)月的男性青少年，這些患者生殖器的發(fā)育至少Tanner 2期和骨齡 ＜15歲?；颊弑浑S機(jī)分配除了GH外接受阿那曲唑1 mg或安慰劑每日口服。在24個(gè)月時(shí)(n=41)，與安慰劑組相比，阿那曲唑治療組預(yù)測(cè)成年身高凈增(4.5±1.2)cm。在36個(gè)月(n=28)時(shí)，該差距擴(kuò)大到(6.7±1.4)cm。成年身高的數(shù)據(jù)有望在不久的將來公布。AIs還在一些罕見疾病，如芳香化酶過剩綜合征、由于睪丸支持細(xì)胞瘤導(dǎo)致高雌激素以及黑斑息肉綜合征(peutz-Jeghers syndrome)［30］的患者中被證明可以成功降低E2水平，從而減緩骨骺的成熟。還需要進(jìn)一步的研究來闡明AIs治療CDGP和ISS的適應(yīng)證、應(yīng)該何時(shí)開始治療以及最佳的療程。

3.3 AIs在青春期男性乳房發(fā)育癥中的應(yīng)用 男性乳房發(fā)育主要是雄激素和雌激素作用失衡的結(jié)果，因此，對(duì)AIs在男性乳房發(fā)育癥中的作用進(jìn)行了試驗(yàn)。2004年plourde等［31］報(bào)道在青春期男性乳房發(fā)育癥(pubertal gynecomastia)的男孩中使用阿那曲唑1 mg與安慰劑的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。治療半年后，乳房超聲檢查結(jié)果顯示，阿那曲唑組和安慰劑組分別有38%和31%的男孩乳腺組織減少，兩組差異不明顯。兩組乳房疼痛均減輕。治療組血清T/E2比值顯著增加(166%比39%)。作者推測(cè)，在乳房增生的早期使用阿那曲唑進(jìn)行治療可能療效會(huì)更加明顯。Mauras等［32］給42例青春期乳房發(fā)育不到1年的男孩阿那曲唑每天1 mg口服共6月。結(jié)果顯示，治療6個(gè)月時(shí)超聲評(píng)估乳房體積比基線減少57%，血清T/E2比值、LH和FSH水平均增高。還需要進(jìn)一步的對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)估AIs治療青春期男性乳房增生的有效性。阿那曲唑每日1 mg似乎對(duì)使用比卡魯胺抗雄治療的前列腺癌患者的男性乳房發(fā)育癥輕度有效，而他莫昔芬在預(yù)防這類人群乳房發(fā)育更為有效［33］。由于上述令人失望的結(jié)果，因此，不建議將AIs作為治療男性乳房發(fā)育癥的一線用藥。

3.4 AIs在遲發(fā)性性腺功能低下(LOH)、特發(fā)性低促性腺激素型性腺功能低下(IHH)患者中的應(yīng)用 男性隨著年齡的增大，由于睪丸和下丘腦功能不足共同導(dǎo)致血清中總T和游離T水平均逐漸降低，并可引起全身多種癥狀和體征。這類情況被稱為LOH［34］。因此，主張對(duì)有雄激素缺乏癥狀和體征，并且有明確低血漿T水平的老年男性進(jìn)行雄激素補(bǔ)充治療［34］。

實(shí)驗(yàn)證據(jù)和臨床觀察已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，AIs可降低E2水平，升高LH、FSH以及T水平。因此，AIs被作為在低T水平的男性中升高T濃度的方法之一?；谄渥饔媚Ｊ?，AIs只能在那些下丘腦-垂體至少還有一些殘余功能的男性中使用。由于AIs可以每日一次口服給藥，并可保持24小時(shí)的生理T水平，因此，AIs可以作為LOH患者傳統(tǒng)T補(bǔ)充療法一個(gè)有吸引力的替代方法。此外，AIs不可能被濫用，因?yàn)門水平并不會(huì)受到大大超過生理水平AIs的刺激。一項(xiàng)小型的對(duì)照研究顯示，使用阿那曲唑1 mg/d 12周使中老年男性生物活性T水平倍增［35］。最近的研究還表明，AIs對(duì)中老年男性的E2和T水平有中度但是顯著的影響［36］。使用阿他美坦100 mg每日一次治療37周后，可使總T水平增加40%。另外一項(xiàng)研究［37］對(duì)血清T臨界水平低限的老年男性使用阿那曲唑進(jìn)行為期1年的治療后顯示，T水平出現(xiàn)類似的增加。Zumoff等［38］對(duì)三種AIs，阿那曲唑、來曲唑和睪內(nèi)酯，在對(duì)高雌激素低促性腺激素型性腺機(jī)能減退患者的治療進(jìn)行了研究。所有三種AIs均能有效增加血清T水平，降低E2水平。

IHH也是男性性腺功能異常的一種類型。在一項(xiàng)最近的研究中，160例被推薦接受內(nèi)科或手術(shù)治療的肥胖癥男性患者中IHH的發(fā)病率高達(dá)36%。IHH的患病率隨著肥胖的程度呈直線上升，從體重指投票(BMI)30～35 kg/m2組的27.4%上升至BMI＞ 50 kg/M2組的 59.2%［39］。肥胖相關(guān)的 IHH已被歸因于由于雌激素過多而導(dǎo)致的LH的抑制效應(yīng)以及由于阻塞性睡眠呼吸暫停引起的下丘腦-垂體功能障礙。來曲唑每周一次可使肥胖相關(guān)的IHH男性患者的血清T回歸正常水平。所觀察到血清T的增加程度足夠大而具有臨床意義，并且其療效隨著治療的繼續(xù)而持續(xù)性保持［40］。在一項(xiàng)對(duì)10例伴發(fā)早泄的IHH患者的研究中發(fā)現(xiàn)，阿那曲唑1 mg/d治療2周即引起血清LH和T水平增加，E2水平降低，但對(duì)早泄沒有作用［41］。

3.5 AIs對(duì)肥胖男性的影響 外周T的芳香化隨著BMI的增加而增強(qiáng)，嚴(yán)重肥胖的男性表現(xiàn)為血漿E2濃度顯著增加和T濃度的降低［42］。在三項(xiàng)小型的研究中，給予病態(tài)肥胖男性來曲唑或睪內(nèi)酯以提高患者的T水平［42～44］。治療使所有受試者的T水平均回到正常范圍，同時(shí)使原本升高的E2受到抑制。T/E2比例回歸正?？赡芫哂袃?yōu)勢(shì)，由于T對(duì)ER-β的表達(dá)具有抑制效應(yīng)，它本身是在高濃度E2的存在下，能夠抑制GLUT-4的表達(dá)，導(dǎo)致胰島素不敏感［44］。由于研究證明T水平對(duì)減肥有幫助，因此，可以將AIs作為伴或不伴有低T水平肥胖男性的干預(yù)措施。

3.6 AIs在男性不育中的應(yīng)用 AIs近年來逐漸被應(yīng)用于治療男性特發(fā)性不育癥，期望降低這類患者生殖系統(tǒng)中的雌激素效應(yīng)，尤其是減少雌激素對(duì)下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸的反饋性抑制效應(yīng)。由于男性的血清以及睪丸局部的T水平是由受到雌激素水平影響的垂體所決定的，而并非僅由T水平所決定，因此使用AIs來抑制雌激素的產(chǎn)生可以強(qiáng)烈刺激并增加LH的產(chǎn)生，繼而增加睪丸內(nèi)以及循環(huán)中的T水平。對(duì)于低血清T和低T/E2比值的男性患者，采用AIs治療來增加精子的產(chǎn)生比使用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療更為合理。

AIs治療無精子癥的首例報(bào)告是 Kawakami等［45］進(jìn)行的動(dòng)物研究。他們給2只高血漿17β-E2的無精子癥狗皮下注射AIs 4周，治療后2只狗的血漿T開始增加，治療后3～6周精液中檢測(cè)到少量精子。Ramasamy等［46］首次系列報(bào)道了AIs在無精子癥中的應(yīng)用，68例克氏綜合征患者的血清T＜300 ng/dl(10.4 nmol/L)，對(duì)其中50例單獨(dú)使用AIs或與人絨毛膜促性腺激素(HCG)或氯米芬聯(lián)合治療，在進(jìn)行顯微解剖睪丸取精術(shù)(TESE)前中位治療時(shí)間為5個(gè)月。這些患者的取精成功率為68%。那些基線T水平較低者對(duì)治療應(yīng)答較好，最終T水平 ＞250 ng/dl者取精成功率較高。Raman等［47］在對(duì)140例T/E比值異常的不育男性進(jìn)行非對(duì)照研究該研究，74例使用睪內(nèi)酯50～100 mg Bid，平均持續(xù)時(shí)間6個(gè)月;104例使用阿那曲唑1 mg Qd，平均持續(xù)時(shí)間4.7個(gè)月。所有對(duì)AIs治療起反應(yīng)的男性患者均表現(xiàn)出精子質(zhì)量改善、血清睪酮水平提高以及血清雌二醇水平降低。接受睪內(nèi)酯和阿那曲唑治療男性的 T/E比值分別從(5.3±0.2)上升至(12.4 ± 1.1)以及從(7.2 ± 0.3)增加到(18.1 ±1.0)(P ＜ 0.001);精子密度從 5.5×106/ml提高到11.2×106/ml以及從 5.5×106/ml提高到 15.6×106/ml萬(P＜0.05);精子活動(dòng)率和正常形態(tài)率也有改善(P ＜ 0.05);精子活力指數(shù)(MI)從606.3×106上升至1，685.2×106活動(dòng)精子/每次射精以及從833×106的升至2，931×106活動(dòng)精子/每次射精(P＜0.05)。阿那曲唑治療克氏綜合征患者在并未見改善，可能與阿那曲唑不抑制腎上腺皮質(zhì)類固醇有關(guān)。

直到最近，來曲唑才被用于治療男性不育癥。Patry等［48］報(bào)道了1例通過睪丸活檢來評(píng)估接受來曲唑2.5mg/d治療4個(gè)月誘導(dǎo)精子發(fā)生效果的案例。與精子發(fā)生相關(guān)的血清T從治療前的14 nmol/L明顯增加到治療后的28 nmol/L，F(xiàn)SH水平也顯著增加。由于患者后來發(fā)現(xiàn)存在附睪堵塞，因此，沒有評(píng)價(jià)精液的相關(guān)參數(shù)。經(jīng)過來曲唑治療后，所有患者的精子參數(shù)均獲得增加。因此，來曲唑可有效地用于提高那些低血清T/E2比值不育男性患者的精子參數(shù)［49］。Roth等［50］報(bào)道1例病態(tài)肥胖的不孕男性，在使用阿那曲唑治療后垂體-睪丸軸、生精功能和生育能力恢復(fù)正常。Cavallini等［51］報(bào)道4例FSH水平＜10 IU/L的非梗阻性無精子癥患者在接受了來曲唑(2.5 mg/d)治療后在射精時(shí)均發(fā)現(xiàn)有精子;在治療期間，血清FSH和T水平均顯著增加。但在終止治療后1周內(nèi)，所有激素均回到基線水平。Saylam等［52］報(bào)告了27例低血清T水平和T/E比值＜10的不育男性患者。在10例少精子癥者中，精子濃度、活力和正常形態(tài)率增加，其中2例無需進(jìn)一步干預(yù)而成功使女方懷孕。在17例無精癥患者中，4例(24%)在治療期間射精時(shí)精子恢復(fù)，所有患者的血清T均有增加，血清E2水平下降。Gregoriou等［53］在一項(xiàng)對(duì)照不佳(對(duì)納入的患者交替使用阿那曲唑和來曲唑)的臨床研究中治療了29例T/E比值降低(＜10)的患者。兩組均出現(xiàn)非常類似的血清總T水平增加和E2水平降低，兩組精子濃度、活力、正常形態(tài)率和射精量均獲增加。阿那曲唑組精子濃度增加的幅度較大，但差異并無顯著性。

睪內(nèi)酯是一種甾體類AIs，雖然能夠有效地改善精液參數(shù)，但是需要每天給藥4次，并且還具有其它激素的效應(yīng)，包括理論上可能抑制腎上腺皮質(zhì)類固醇的風(fēng)險(xiǎn)，因此，在美國已經(jīng)退市。早期的設(shè)計(jì)不良的研究中顯示，AIs在少精癥的男性患者中能夠使T/E2比值恢復(fù)正常，并能改善早期精液參數(shù)。但是，對(duì)25例特發(fā)性少精癥男性患者進(jìn)行的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，睪內(nèi)酯除了能夠降低SHBG的水平外，還能顯著升高游離T、FSH和LH水平。游離和總E2水平以及T水平無顯著變化，精液參數(shù)亦未見改善［54］。最近的一些研究表明，在那些血清T/E2比值降低的男性不育患者中使用睪內(nèi)酯(50～100 mg，Bid)治療，顯著地增加了精子的數(shù)量和活力，并糾正了激素的異常。一定量的雌激素對(duì)于正常男性的生殖功能是必要的，在該項(xiàng)研究中低劑量的睪內(nèi)酯(目前的標(biāo)準(zhǔn)劑量為100～200 mg/d，相對(duì)于早先研究中的1～2 g/d明顯減少)可能對(duì)上述的改善作出了貢獻(xiàn)［55］。上述結(jié)果通過大規(guī)模的臨床試驗(yàn)的得到了證實(shí)。

患有不孕癥的肥胖男性患者是AIs治療的理想目標(biāo)，因?yàn)檫@類人群許多人存在T/E2比值降低。病例報(bào)告顯示，一些病態(tài)肥胖的男性患者在AIs治療后獲得了生育，但缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證實(shí)。BAS?AR 等［56］認(rèn)為，AIs可被用于接受輔助生殖技術(shù)，特別是宮腔內(nèi)人工授精男性患者的短期藥物治療。

4 AIs的不良反應(yīng)

沒有使用AIs的絕對(duì)禁忌證，考慮到報(bào)道中有7% ～17.7%患者的肝臟酶學(xué)指標(biāo)升高，對(duì)有肝臟疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并密切監(jiān)測(cè)肝臟功能。文獻(xiàn)報(bào)告的其他不良反應(yīng)包括:血壓升高(在已有高血壓的患者中可能血壓升高更為明顯)、皮疹、皮膚感覺異常、全身乏力、酸痛、周圍性水腫、舌炎、食欲減退、惡心/嘔吐，罕見的還有脫發(fā)，可自行緩解［57］。Raman等［47］發(fā)現(xiàn)，使用阿拉曲唑的男性性欲變化者＜5%。

在使用AIs治療的兒童中，并未見到關(guān)于肌肉骨骼的投訴，也沒有骨密度減少的報(bào)道。最近一項(xiàng)研究表明，與對(duì)照組相比，來曲唑2.5 mg每日口服治療圍青春期的IHH男孩2年導(dǎo)致皮質(zhì)骨生長的增加，骨轉(zhuǎn)換率降低［40］。作者推測(cè)，這可能是升高的T對(duì)骨的直接作用所致。最近Hero等［29］通過接受過來曲唑的男孩的兩項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)AIs對(duì)脊椎的影響進(jìn)行了研究。隊(duì)列研究1中包括文獻(xiàn)報(bào)道的使用來曲唑或安慰劑治療2年(治療結(jié)束后4.2年)的30例IHH男孩中的23例［29］。在來曲唑組中，觀察到5例患者有8個(gè)胸椎椎體畸形，4例為輕度(20%～22%)前楔入畸形，4例為輕度(21% ～23%)壓縮畸形(發(fā)病率與安慰劑組比較 P=0.01)。在其他6例患者中發(fā)現(xiàn)了較輕(12% ～19%)的前楔入畸形，其中5例為安慰劑組。終板畸形在來曲唑組和安慰劑組分別發(fā)現(xiàn)2例和5例。兩組患者的椎體高度指數(shù)、脊柱肌肉體積、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物或血清激素水平未發(fā)現(xiàn)差異。隊(duì)列研究2中包括23例CDGP芬蘭男孩中的12例，他們接受睪酮加來曲唑2.5 mg或者加安慰劑治療12個(gè)月［30］。MRI發(fā)現(xiàn)兩組各有1例輕度椎體畸形。終板畸形則見于兩組半數(shù)以上的患者。兩組所有的測(cè)量參數(shù)均無顯著差異。雖然至今為止，并未在兒童患者中證明骨密度有惡化的情況，然而在使用AIs的患者中評(píng)估維生素D的狀態(tài)和推薦補(bǔ)充使用至少標(biāo)準(zhǔn)劑量的鈣和維生素 D似乎是明智的。Hero等［26］報(bào)道，在使用來曲唑治療2年的男孩中，高密度脂蛋白膽固醇降低、脂肪量減少，但沒有改變胰島素的敏感性。

由于AIs可能在青春期男孩和成人中引起超生理T水平，從而可能導(dǎo)致循環(huán)HDL-C的降低和血紅蛋白水平顯著升高［58］，表明在治療過程中需要進(jìn)行隨訪。來曲唑?qū)η啻浩谇澳泻⒌恼J(rèn)知能力沒有影響［59］。在一組使用外源性T的老年男性中，阿那曲唑與雄激素注射聯(lián)合使用可以阻止雄激素誘導(dǎo)的對(duì)言語記憶的改善，但對(duì)特殊記憶絲毫沒有影響［60］。

5 結(jié)論

AIs與促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用已被證明對(duì)在不同病因的性早熟男孩中預(yù)防骨骺過早閉合是有效的。AIs可用于特發(fā)性矮小的男孩與和體質(zhì)性青春期延遲的男孩以增加成年后的身高。AIs對(duì)青春期男孩男性乳房發(fā)育的治療效果不理想，對(duì)使用比卡魯胺治療的前列腺癌患者男性乳房發(fā)育癥的預(yù)防療效有限。在LOH的中老年男性中，AIs有可能成為傳統(tǒng)睪酮補(bǔ)充治療一個(gè)有吸引力的替代方式。AIs能夠在非梗阻性無精子癥的患者中誘導(dǎo)精子的發(fā)生，尤其是在那些T水平較低，E2水平升高，T/E2比值降低以及伴發(fā)肥胖的患者。盡管至今為止的大多數(shù)在男孩和成年男子使用AIs的研究均沒有顯示對(duì)骨存在不利影響，但是長期的骨骼安全仍然是值得關(guān)注的問題。

［1］Zondek B.Mass excretion of estrogenic hormone in the urine of the stallion［J］.Nature，1934，193:209-210.

［2］Carreau S，Genissel C，Bilinska B，et al.The estrogen sources in the testis and the reproductive tract of the male［J］.Int J Androl，1999，22:211-223.

［3］Hess RE.Estrogen in the adult male reproductive tract:a review［J］.Reprod Biol Endocrinol，2003，9:52.

［4］Carreau S，Bourguiba S，Delalande C，et al.Estrogens and male reproduction.Curr.Med.Chem.Immunol［J］.Endocrinol Metab A-gents，2008，8:59-65.

［5］Saez JM.Leydig cells:endocrine，paracrine，and autocrine regulation［J］.Endocr Rev，1994，15:574-626.

［6］Carreau S，Lambard S，Delalande C，et al.Aromatase expression and role of estrogens in male gonad:a review［J］.Reprod Biol Endocrinol，2003，1:35.

［7］Racine AC，Legrand E，Lefebvre-Lacoeuille C，et al.Treatment of endometriosis by aromatase inhibitors:efficacy and Side effects［J］.Gynecol Obstet Fertil，2010，38:318-323.

［8］Zeitoun KM，Bulun SE.Aromatase:a key molecule in the pathophysiology of endometriosis and a therapeutic target［J］.Fertil Steril，1999，72:961-969.

［9］Ma BB，Oza A，Eisenhauer E，et al.The activity of letrozole in patients with advanced or recurrent endometrial cancer and correlation with biological markers:a study of the national cancer institute of Canada clinical trials［J］.Int J Gynecol Cancer，2004，14:650-658.

［10］Hilario SG，Bozzini N，Borsari R，et al.Action of aromatase inhibitor for treatment of uterine leiomyoma in perimenopausal patients［J］.Fertil Steril，2009，91:240-243.

［11］Baird DT，Horton R，Longcope C，et al.Steroid dynamics under steady state conditions［J］.Recent Prog Horm Res，1969，25:611-664.

［12］de Ronde W，van der Schouw YT，Muller M，et al.Associations of sex hormone binding globulin(SHBG)with non-SHBG-bound levels of testosterone and estradiol in independently living men［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90:157-162.

［13］Stoffel-Wagner B，Watzka M，Schramm J，et al.Expression of CYP19(aromatase)mRNA in different areas of the human brain［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，1999，70:237-241.

［14］Schindler AE，Ebert A，F(xiàn)riedrich E.Conversion of androstenedione to estrogen by human tissue［J］.J Clin Endocrinol Metab，1972，35:627-630.

［15］Longcope C，Pratt JH，Schneider SH，et al.Aromatization of androgens by muscle and adipose tissue in vivo［J］.J Clin Endocrinol Metab，1978，46:146-152.

［16］Schweikert HU，Milewich L，Wilson JD.Aromatization of androstenedione by isolated human hairs［J］.J Clin Endocrinol Metab，1975，40:413-417.

［17］Schweikert HU，Wolf L，Romalo G.Oestrogen formation from androstenedione in human bone［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，1995，43:37-42.

［18］Harada N，Sasano H，Murakami H，et al.Localized expression of aromatase in human vascular tissues［J］.Circ Res，1999，84:1285-1291.

［19］Smith IE，Dowsett M.Aromatase inhibitors in breast cancer［J］.N Engl J Med，2003，348:2431-2442.

［20］Mokbel K.The evolving role of aromatase inhibitors in breast cancer［J］.Int J Clin Oncol，2002，7:279-283.

［21］Bhatnagar AS.The discovery and mechanism of action of letrozole［J］.Breast Cancer Res Treat，2007，105(Suppl 1):7-17.

［22］Leschek WE，Jones J，Barnes KM，et al.Six-year results of spironolactone and testolactone treatment of familial male-limited precocious puberty with addition of deslorelin after central puberty onset［J］.J Clin Endocrinol Metab，1999，84:175-178.

［23］Kreher NC，Pescovitz OH，Delameter P，et al.Treatment of familial male limited precocious puberty with bicalutamide and anastrozole［J］.J Pediatr，2006，149:416-420.

［24］Eyssette-Guerreau S，Pinto G，Sultan A，et al.Effectiveness of anastrazole and cyproterone acetate in two brothers with familial male precocious puberty［J］.J Pediatr Endocrinol Metab，2008，21:995-1002.

［25］Wickman S，Sipila I，Ankarberg-Lingren C，et al.A specific aromatase inhibitor and potential increase in adult height in boys with delayed puberty:a randomised controlled trial［J］.Lancet，2001，357:1743-1748.

［26］Hero M，Norjavaara E，Dunkel L.Inhibition of estrogen biosynthesis with a potent aromatase inhibitor increases predicted adult height in boys with idiopathic short stature:a randomized controlled trial［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90:6396-6402.

［27］Mauras N，Gonzalez de Pijem L，Hsiang HY，et al.Anastrozole increases predicted adult height of short adolescent males treated with growth hormone:a randomized，placebo-controlled，multicenter trial for one to three years［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93:823-831.

［28］Hero M，Wickman S，Dunkel L.Treatment with the aromatase inhibitor letrozole during adolescence increases near-final height in boys with constitutional delay of puberty［J］.Clin Endocrinol，2006，64:510-513.

［29］Hero M，Toivianinen-Salo S，Wickman S，et al.Vertebral morphology in aromatase inhibitor treated males with idiopathic short stature or constitutional delay of puberty［J］.J Bone and Mineral Res，2010，25(7):1536-1543.

［30］Lefevre H，Bouvattier C，Lahlou N，et al.Prepubertal gynecomastia in Peutz-Jeghers syndrome:incomplete penetrance in a familial case and management with an aromatase inhibitor［J］.Eur J Endocrinol，2006，154:221-227.

［31］Plourde PV，Reiter EO，Jou HC，et al.Safety and efficacy of anastrozole for the treatment of pubertal gynecomastia:a randomized，double-blind，placebo controlled trial［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89:4428-4433.

［32］Mauras N，Bishop K，Merinbaum D，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of anastrozole in pubertal boys with recent-onset gynecomastia［J］.J Clin Endocrinol Metab，2009，94:2975-2978.

［33］Saltzstein D Sieber P，Morris T，et al.Prevention and management of bicalutamide-induced gynecomastia and breast pain:randomized endocrinologic and clinical studies with tamoxifen and anastrozole［J］.Prostate Cancer Prostatic Dis，2005，8:75-83.

［34］Kaufman JM，Vermeulen A.The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications［J］.Endocr Rev，2005，26:833-876.

［35］Leder BZ，Rohrer JL，Rubin SD，et al.Effects of aromatase inhibition in elderly men with low or borderline-low serum testosterone levels［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89:1174-1180.

［36］Muller M，van den Beld AW，van der Schouw YT，et al.Effects of dehydroepiandrosterone and atamestane supplementation on frailty in elderly men［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91:3988-3991.

［37］Burnett-Bowie SA，Roupenian KC，Dere ME，et al.Effects of aromatase inhibition in hypogonadal older men:a randomized，double blind，placebo-controlled trial［J］.Clin Endocrinol，2009，70:116-123.

［38］Zumoff B，Miller LK，Strain GW.Reversal of the hypogonadotropic hypogonadism of obese men by administration of the aromatase inhibitor testolactone［J］.Metabolism，2003，52:1126-1128.

［39］Kley HK，Deselaers T，Peerenboom H，et al.Enhanced conversion of androstenedione to estrogens in obese males［J］.J Clin Endocrinol Metab，1980，51:1128-1132.

［40］Strain GW，Zumoff B，Miller LK，et al.Effect of massive weight loss on hypothalamic-pituitary-gonadal function in obese men［J］.J Clin Endocrinol Metab，1988，66:1019-1023.

［41］Holbrook JM，Cohen PG.Aromatase inhibition for the treatment of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism in men with premature ejaculation［J］.South Med J，2003，96:544-547.

［42］de Boer H，Verschoor L，Ruinemans-Koerts J，et al.Letrozole normalizes serum testosterone in severely obese men with hypogonadotropic hypogonadism［J］.Diabetes Obes Metab，2005，7:211-215.

［43］Zumoff B，Miller LK，Strain GW.Reversal of the hypogonadotropic hypogonadism of obese men by administration of the aromatase inhibitor testolactone［J］.Metabolism，2003，52:1126-1128.

［44］Loves S，Ruinemans-Koerts J，de Boer H.Letrozole once a week normalizes serum testosterone in obesity-related male hypogonadism［J］.Eur J Endocrinol，2008，158:741-747.

［45］Kawakami E，Taguchi N，Hirano T，et al.Therapeutic effect of aromatase inhibitor in two azoospermic dogs with high plasma estradiol-17beta levels［J］.J Vet Med Sci，2003，65:1343-1345.

［46］Ramasamy R，Ricci JA，Palermo GD，et al.Successful fertility treatment for Klinefelter＇s syndrome［J］.J Urol，2009，182:1108-1113.

［47］Raman JD，Schlegel PN.Aromatase inhibitors for male infertility［J］.J Urol，2002，167:624-629.

［48］Patry G，Jarvi K，Grober ED，et al.Use of the aromatase inhibitor letrozole to treat male infertility［J］.Fertil Steril，2009，92:892.

［49］Saylam B，Efesoy O Cayan S.The effect of aromatase inhibitor letrozole on body mass index，serum hormones，and sperm parameters in infertile men［J］.Fertility and Sterility，2011，95:809-811.

［50］Roth MY，Amory JK，Page ST.Treatment of male infertility secondary to morbid obesity［J］.Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2008，4:415-419.

［51］Cavallini G，Beretta G，Biagiotti G.Preliminary study of letrozole use for improving spermatogenesis in non-obstructive azoospermia patients with normal serum FSH［J］.Asian J Androl，2011，13:895-897.

［52］Saylam B，Efesoy O，Cayan S.The effect of aromatase inhibitor letrozole on body mass index，serum hormones，and sperm parameters in infertile men［J］.Fertil Steril，2011，95:809-811.

［53］Gregoriou O，Bakas P，Grigoriadis C，et al.Changes in hormonal profile and seminal parameters with use of aromatase inhibitors in management of infertile men with low testosterone to estradiol ratios［J］.Fertil Steril，2012，98:48-51.

［54］Clark RV，Sherins RJ.Treatment of men with idiopathic oligozoospermic infertility using the aromatase inhibitor，testolactone:results of a double blinded，randomized，placebo controlled trial with crossover［J］.J Androl，1989，10:240-247.

［55］Pavlovich CP，King P，Goldstein M，et al.Evidence of a treatable endocrinopathy in infertile men［J］.J Urol，2001，165:837-841.

［56］BA?AR MM，TULU D.Aromatase inhibitors in infertile patients:effects on seminal parameters，serum and seminal plasma testosterone levels，and estradiol levels during short-term follow-up［J］.Turk J Med Sci，2009，39(4):519-524.

［57］Lehrer S.Statin use to prevent aromatase inhibitor-induced fracture and cardiovascular complications［J］.Med Hypotheses，2007，68:1417.

［58］Rochira V，Zirilli L，Madeo B，et al.Testosterone action on erythropoiesis does not require its aromatization to estrogen:insights from the testosterone and estrogen treatment of two aromatase-deficient men［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2009，113:189-194.

［59］Hero M，Maury S，Luotoniemi E，et al.Cognitive effects of aromatase inhibitor therapy in peripubertal boys［J］.Eur J Endocrinol，2010，163:149-155.

［60］Cherrier MM，Matsumoto AM，Amory JK，et al.The role of aromatization in testosterone supplementation:effects on cognition in older men［J］.Neurology，2005，64:290-296.