潘 珺，鄭 娟，沈大躍，董 華

0 引言

2型糖尿病已成為全球性的健康問題，且其發(fā)病率仍逐年上升。治療糖尿病的藥物種類很多，但血糖的長期控制效果仍不夠理想，腦卒中、心腎疾病、肝損害等糖尿病并發(fā)癥發(fā)病率也隨之上升[1]。近年來，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑作為一種新型糖尿病治療藥物受到了廣泛的關(guān)注，且在臨床應用中取得了較好的療效?，F(xiàn)對我院應用DPP-4抑制劑沙格列汀治療2型糖尿病的近期療效、安全性及用藥依從性進行評價，同時與應用二甲雙胍治療的患者進行對照研究，探討沙格列汀治療2型糖尿病的優(yōu)勢，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2013年1月我院收治的80例2型糖尿病患者為研究對象，均簽訂知情同意書自愿參加本次研究，并已獲本院倫理委員會批準。所有患者均符合中華醫(yī)學會糖尿病學會2010年《中國2型糖尿病防治指南》中制訂的2型糖尿病的診斷標準。入選標準：均為血糖較高經(jīng)飲食控制，或口服磺脲類藥物血糖控制不佳達1個月以上的患者。排除標準：(1)排除有神經(jīng)精神病史及理解能力障礙的患者；(2)排除合并感染、心腦血管疾病及肝、腎功能障礙、肺部感染及胃腸道疾病的患者以及孕產(chǎn)婦。采用隨機數(shù)字表法分為沙格列汀組和二甲雙胍組各40例。沙格列汀組男27例，女13例，年齡34～76歲，平均(57.7±12.4)歲，體重指數(shù)(BMI)平均為(26.7±6.4)kg/m2,糖尿病病史1～18年，平均(6.4±2.1)年；入院時空腹血糖(FPG)7.6～13.0 mmol/L，平均(10.4±2.3) mmol/L，餐后2 h血糖(PG2h)12.4～19.7 mmol/L，平均(15.9±3.2) mmol/L；糖化血紅蛋白(HbA1c)7.8%～10.7%，平均(9.2±1.3)%；文化程度：初中及以下者17例，高中及中專者18例，大專及以上者5例；其中既往通過飲食控制血糖而未系統(tǒng)服用降糖藥物者19例，口服磺脲類藥物血糖控制不佳者21例。對照組男26例，女14例，年齡35～74歲，平均(56.3±12.8)歲，BMI平均為(27.1±6.2)kg/m2，糖尿病病史1～17年，平均(6.2±2.7)年；入院時FPG 7.3～13.0 mmol/L，平均(10.2±2.7) mmol/L，PG2h 12.2～19.4 mmol/L，平均(15.4±2.9) mmol/L；HbA1c 7.6%～10.3%，平均為(8.9±1.2)%；文化程度：初中及以下者16例，高中及中專者17例，大專及以上7例；其中既往通過飲食控制血糖而未系統(tǒng)服用降糖藥物者22例，口服磺脲類藥物血糖控制不佳者18例。兩組在性別、年齡、血糖控制情況、HbA1c水平、文化程度等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者均繼續(xù)加強飲食控制和(或)磺脲類藥物治療。沙格列汀組患者給予沙格列汀(安立澤，批號：2J6036AP)5 mg/次，1次/d，口服。二甲雙胍組給予二甲雙胍(格華止，批號：1304092)500 mg/次，3次/d，5周內(nèi)增加至1 000 mg/次，2次/d，隨餐口服。

1.3 觀察指標 每4周進行FBG、PG2h、HbA1c的檢查，并于治療12周后對兩組患者FBG、PG2h、HbA1c、治療過程中低血糖發(fā)生率、肝腎功能、體重指數(shù)變化情況以及治療過程中的不良反應發(fā)生情況進行對比分析。

1.4 評價標準

1.4.1 療效評價標準 顯效：治療后臨床癥狀基本消失，F(xiàn)BG<7.2 mmol/L，PG2h<8.3 mmol/L，或血糖較治療前下降30%以上。有效：治療后癥狀明顯改善，F(xiàn)BG<8.3 mmol/L，PG2h<10.0 mmol/L，或血糖較治療前下降10%～30。無效：治療后癥狀無明顯改善，血糖下降未達到上述標準。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)。

1.4.2 用藥依從性評價 采用問答方式對患者的用藥依從性進行評價，包括：(1)日常生活中是否經(jīng)常不注意服藥；(2)是否有時會忘記服藥；(3)癥狀好轉(zhuǎn)時，是否曾自行停藥；(4)用藥過程中，自覺病情無好轉(zhuǎn)時，是否考慮停藥。4個問題均為否定回答視為依從性佳，否則視為依從性差。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療12周后，患者臨床癥狀及血糖均較治療前明顯改善，兩組總有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但沙格列汀組顯效率明顯高于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 治療后FBG、PG2h、HbA1c變化 治療12周后，沙格列汀組患者FBG、PG2h、HbA1c水平均較治療前有明顯改善(P<0.01)；二甲雙胍組FBG、PG2h均較治療前明顯改善(P<0.01)，HbA1c水平較治療前改善不明顯(P>0.05)。沙格列汀組治療后FBG、PG2h、HbA1c改善程度均明顯優(yōu)于二甲雙胍組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

注：*與二甲雙胍組比較，χ2=4.073，P=0.044；#與二甲雙胍組比較，χ2=0.000，P=1.000

表2 兩組治療前后FBG、PG2h、HbA1c變化情況

注：與同組治療前比較，(1)t=6.095，P=0.000；(2)t=7.240，P=0.000；(3)t=5.720，P=0.000；(4)t=2.958，P=0.004；(5)t=3.705，P=0.000；(6)t=1.824，P=0.072

2.3 治療后肝腎功能及體重指數(shù)變化 兩組患者治療前后血谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)等肝腎功能檢查指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療12周后體重指數(shù)與治療前均無顯著變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后肝腎功能檢查指標及體重指數(shù)變化

注：與同組治療前比較，(1)t=0.218，P=0.828；(2)t=0.335，P=0.739；(3)t=0.715，P=0.477；(4)t=0.148，P=0.882；(5)t=0.138，P=0.891；(6)t=0.103，P=0.918；(7)t=0.222，P=0.825；(8)t=1.335，P=0.186；(9)t=0.286，P=0.776；(10)t=0.284，P=0.777

2.4 治療中低血糖發(fā)生率及不良反應 在整個治療過程中，沙格列汀組有2例出現(xiàn)低血糖，低血糖發(fā)生率為5.0%，二甲雙胍組有3例出現(xiàn)低血糖，低血糖發(fā)生率為7.5%，兩組患者低血糖發(fā)生率均相對較低，且差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.000，P=1.000)。沙格列汀組出現(xiàn)上呼吸道感染2例，頭痛2例，尿路感染1例，不良反應發(fā)生率為12.5%；二甲雙胍組出現(xiàn)腹瀉3例，惡心嘔吐2例，上腹痛1例，不良反應發(fā)生率為15.0%。兩組患者用藥期間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.105，P=0.745)。所有患者不良反應癥狀均較輕微，均經(jīng)對癥處理后緩解。

2.5 用藥依從性 治療12周后，通過問答方式對患者用藥依從性進行評價，沙格列汀組用藥依從性佳者27例(67.5%)，二甲雙胍組18例(45.0%)，格列汀組患者用藥依從性明顯高于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.114，P=0.043)，這可能與沙格列汀每天用藥次數(shù)少，且不受用藥時間限制有關(guān)。

3 討論

二甲雙胍(格華止)降糖作用顯著，IDF 2005年全球2型糖尿病診治指南中將二甲雙胍定為2型糖尿病一線治療的最佳選擇。其作用機制包括以下幾個方面：(1)通過肝細胞膜G蛋白恢復胰島素對腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制作用，增強組織對胰島素的敏感性，避免受損的胰島β細胞功能受到進一步損害，延緩葡萄糖在腸道的吸收[2]。同時，增加非胰島素依賴的組織如腦、血細胞、腎髓質(zhì)、腸道、皮膚等對葡萄糖的利用[3]。(2)抑制肝糖原異生，降低肝糖輸出，從而降低糖尿病患者血糖及糖化血紅蛋白水平。(3)抑制膽固醇的生物合成和貯存，降低血三酰甘油、總膽固醇水平。二甲雙胍除具有較好的降糖作用外，在改善胰島素抵抗，控制體重、血壓、血脂，改善血管反應性[4]，降低心血管疾病發(fā)生率和死亡率，改善代謝綜合征等方面也具有重要作用。但格華止生物利用度較低，且易對胃腸道黏膜造成明顯的刺激作用[5]，另外，格華止需要每日口服2～3次，比較繁瑣，用藥依從性較差，也在一定程度上影響了藥物的效果。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種腸促胰島素，具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌的作用，在血糖濃度升高時發(fā)揮作用，血糖濃度恢復正常則消失[6]。GLP-1在食入營養(yǎng)物質(zhì)的刺激下分泌并釋放入血液，通過作用于胰島β細胞，促進胰島素分泌，使胰島細胞生長增殖和分化，并抑制胰島β細胞的凋亡，改善胰島β細胞功能，使血糖保持穩(wěn)態(tài)[7]。然而，GLP-1半衰期很短，僅為1.5～2 min，DPP-4能使GLP-1氨基末端前兩個氨基酸快速裂解而失去促胰島素分泌功能，導致內(nèi)源性GLP-1無法在體內(nèi)達到治療濃度[8]，加之2型糖尿病患者腸促胰島素作用減弱，患者血漿GLP-1濃度更低。DPP-4抑制劑(內(nèi)源性腸促胰素)能通過抑制DPP-4的活性，減少GLP-1的降解，從而達到增加GLP-1的血漿濃度來改善餐后血糖的目的[9]。沙格列汀是一種高效DPP-4抑制劑，通過選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1水平，從而發(fā)揮GLP-1調(diào)節(jié)血糖的作用。在口服葡萄糖或進餐后，沙格列汀對DPP-4酶的抑制作用使GLP-1水平增加2～3倍，GLP-1在腸道即時分泌，葡糖糖依賴性地增加胰腺β細胞分泌胰島素[10]，同時抑制胰高血糖素分泌，延遲胃排空，從而達到有效降低餐后血糖及HbA1c水平的目的，且對體重影響很小，沒有明顯的低血糖風險。另外，沙格列汀抑制DPP-4酶活性時間長達24 h，每日僅需服用一次，有利于提高患者用藥的依從性。

本研究采用隨機分組原則，對沙格列汀與二甲雙胍治療2型糖尿病的近期療效、安全性及用藥依從性進行對比分析，結(jié)果顯示，治療12周后，沙格列汀組與二甲雙胍組總有效率分別為95.0%和92.5%，說明沙格列汀與二甲雙胍均有良好的降糖效果，但沙格列汀組顯效率明顯高于二甲雙胍組，且沙格列汀組治療后FBG、PG2h、HbA1c改善程度均明顯優(yōu)于二甲雙胍組，表明沙格列汀對血糖控制效果更為理想。兩組患者治療前后ALT、AST、BUN、Scr等肝腎功能指標以及體重指數(shù)均無明顯變化，不良反應發(fā)生率均較低，且癥狀比較輕微，體現(xiàn)了沙格列汀與二甲雙胍較好的安全性。在用藥依從性方面，沙格列汀每日僅需用藥一次，且沒有用藥時間限制，不影響患者的日常工作和生活，在一定程度上提高了患者用藥的依從性，也有利于提高了臨床治療效果，本研究中沙格列汀組用藥依從性佳者占67.5%。明顯高于二甲雙胍組(45.0%)，體現(xiàn)了沙格列汀在用藥依從性方面的優(yōu)勢。

綜上所述，沙格列汀能有效控制2型糖尿病患者的血糖，降低糖化血紅蛋白水平，同時對肝腎功能、體重等無明顯影響，且不良反應少，但由于沙格列汀為新藥，臨床試驗隨訪時間較短，其遠期療效、安全性以及患者的耐藥性仍需進行長期的大樣本研究加以證實。

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