注射用重組人白介素-11所致心臟毒性的臨床觀察

苗文春，蔣志相，董曉燕，陳岳華

0 引言

血液系統(tǒng)惡性腫瘤是一類包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等在內的疾病，其發(fā)病率逐年升高，臨床有化療、放療、免疫治療、干細胞移植等治療手段，而化療仍然是治療血液惡性腫瘤的重要方法之一，可明顯提高治療的療效，延長患者的生存期，甚至在部分患者達到治愈目的。但化療后骨髓抑制是其主要限制性毒性，影響化療進程，降低患者生活質量。血小板減少是惡性血液病病人化療后骨髓抑制的主要表現(xiàn)之一，可導致皮膚粘膜、重要臟器出血，進而影響化療的連續(xù)性，甚至威脅患者的生命，反復輸注血小板易出現(xiàn)同種異體抗血小板抗體、感染[1]、輸血反應。注射用重組人白介素-11(Recombinant human interleukin-11 for injection，rhIL-11)在1990年首次被發(fā)現(xiàn)可以刺激骨髓巨核細胞成熟并生成血小板，還能與多種細胞因子協(xié)同促進造血干細胞增殖與分化，并刺激不同階段的巨核系祖細胞生長，成為治療腫瘤患者因化療引起血小板降低的首選藥物。由于起效快、半衰期短、安全性高，臨床用于惡性腫瘤化療后Ⅲ、Ⅳ級血小板減少的治療[2]，但在使用rhIL-11過程中出現(xiàn)多例心臟毒性事件，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準 ①所有病例診斷和分型均符合張之南、沈悌主編的血液病診斷及療效標準(第3版)；②年齡18～70歲；③經標準化療方案治療；④經B超、心電圖及各項血液生化等檢查，排除基礎心臟病史，無放療史；⑤KPS評分>70分。

1.2 病例資料 回顧性分析2008年1月至2012年1月在本院住院期間使用注射用重組人白介素-11針出現(xiàn)心臟毒性患者32例，其中男22例，女10例；年齡18～70歲，中位年齡53.3歲；臨床診斷：急性髓細胞白血病21例(采用DA、IA、MA、HAA、HD-Ara-C等方案化療)，急性淋巴細胞白血病3例(使用DVLP、hyper-CVAD等方案)，骨髓增生異常綜合征8例(使用GHA、GAA、HAA、IA等方案)。

1.3 給藥方法 血常規(guī)檢查BPC≤20×109/L或BPC≥20×109/L但有明顯的出血改變時即予rhIL-11，用法：3 mg，皮下注射，1次/d，治療期間，如血常規(guī)檢查BPC≥20×109/L且無明顯的出血改變，即終止應用，當BPC<10×109時，輸注單采血小板，但未使用重組人促血小板生成素等制品。

1.4 評價指標 動態(tài)觀察rhIL-11使用后出現(xiàn)心臟毒性的平均時間及使用前后心電圖、心臟彩超(EF)、心肌酶(CK、CK-MB)、肌鈣蛋白(CTnI)、腦鈉肽(BNP)、CRP及血壓變化。

2 結果

使用rhIL-11后出現(xiàn)心臟毒性的中位時間為3.6 d，心電圖表現(xiàn)為心律失常，以房性為主，房顫14例、房早12例，室早6例，其中18例伴有ST-T改變，32例患者均出現(xiàn)不同程度的胸悶、心慌、氣促等癥狀，其中1例出現(xiàn)一過性暈厥，經補液擴容治療后好轉，其余患者在停用rhIL-11后均自行恢復。心臟超聲提示各瓣膜結構和EF值無變化。CK、CK-MB、AST、CRP、LDH均有不同程度升高，用藥前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。CTnI均陰性，而BNP僅輕度升高，P>0.05(見表1)。rhIL-11使用前血壓(129±10/76±8)mmHg,使用后血壓為(102±11/71±7)mmHg,用藥前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 rhIL-11所致心臟毒性的評價指標(n=32)

3 討論

惡性血液病化療最常見的毒性是骨髓抑制，以粒細胞減少和血小板減少多見，隨著G-CSF的應用，粒細胞減少所致的并發(fā)癥得以明顯減少和改善。而血小板減少則一直困擾著臨床醫(yī)師，解決血小板減少顯得尤為重要。

楊弘等[3]曾報道自體血小板輸注和rhIL-11都有治療急性白血病化療后血小板減少的療效，且兩者同時使用效果更佳，但多數(shù)惡性血液病患者因化療間歇期短、周期長、自身條件差，不適合行自體血小板輸注。在臨床中，當化療后血小板輕度下降時，可給予口服升血小板的藥物提升血小板，以延緩血小板下降的速度，當患者出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級血小板減少時，大大增加了出血風險，需要立即輸注，血小板以迅速提升血小板數(shù)量，從而防止致死性出血性事件發(fā)生。但受制于血小板價格昂貴、壽命短、血小板抗體產生、血源性感染以及血小板無效輸注等因素，使血液科醫(yī)師急需一種能快速有效提升血小板的治療方法，以代替或者減少血小板的輸注。國外曾有學者利用重組人血小板生成素治療化療后血小板減少，但在治療后出現(xiàn)嚴重的靜脈血栓形成而中止使用。

rhIL-11是一種具有178個氨基酸的活性蛋白，基因位于19號染色體長臂13區(qū)(19q13.3-q13.4)，長度約7 000個堿基對，包含5個外顯子和4個內含子，是編碼199個氨基酸的多肽鏈，前21個氨基酸為信號肽。rhIL-11主要參與造血調控，刺激骨髓造血干、祖細胞增殖。在無外界因素作用的情況下，單獨rhIL-11對CD34+DR+骨髓細胞集落形成作用極弱，但在加入其他細胞因子如IL-3后，rhIL-11可以促進骨髓巨核系祖細胞集落形成，誘導巨核細胞的成熟和分化，對血小板生成的不同階段都有刺激作用，從而提高外周血血小板計數(shù)。與IL-3等細胞因子協(xié)同作用可縮短早期造血祖細胞的G0期，使骨髓巨核細胞集落數(shù)目及大小增加，而血小板功能未受影響[4]。鑒于rhIL-11在升血小板方面的顯著作用，rhIL-11在1997年由美國FDA批準上市，成為治療腫瘤患者化療后血小板降低的新藥。沈繼春等[5]發(fā)現(xiàn)，院內肺部感染所致血小板減少患者在抗感染治療同時應用rhIL-11治療，可減輕血小板下降的程度，縮短血小板減少持續(xù)時間，加速血小板數(shù)量的恢復，減少出血的風險，促進肺感染的痊愈。

rhIL-11由骨髓基質細胞分泌，作用機制是通過直接刺激造血干細胞和巨核祖細胞的增殖，促進造血干細胞和巨核細胞的增殖、分化、成熟，能促進多階段的巨核細胞和血小板的生成，提高外周血小板的數(shù)量，用于化療后引起的血小板減少癥[6]。在化療后骨髓抑制期給予rhIL-11治療，對提高巨核細胞及血小板水平、減輕出血方面起重要作用[7-8]。主要不良反應為水腫、乏力、頭暈頭痛和肌肉、關節(jié)疼痛等[9]，心臟毒性的報道較為少見。我們在使用rhIL-11治療化療引起血小板減少的過程中，32例出現(xiàn)心臟毒性事件，出現(xiàn)的中位時間為3.6 d，心臟毒性與rhIL-11使用時間無相關性。其中1例出現(xiàn)一過性暈厥，經補液擴容治療后好轉。朱愛華[10]曾報道1例使用rhIL-11后出現(xiàn)低血壓休克的病例。心電圖改變以房性心律失常為主，呈陣發(fā)性，房顫14例，房早12例，室早6例，18例伴有ST-T改變。這同韓艷霞等[11]觀察到使用rhIL-11治療血液腫瘤化療后血小板減低時出現(xiàn)以房性心律失常為主的心臟毒副反應相一致。CTnI和BNP無統(tǒng)計學意義，CK、CK-MB、AST、CRP、LDH變化差異有顯著統(tǒng)計學意義，但CRP及LDH因為缺乏特異性，易受應激、炎癥、腫瘤高負荷等因素影響，而CK、CK-MB、AST變化可以反映心肌受損情況，心臟各瓣膜結構和EF值無變化，BNP無統(tǒng)計學意義，患者無夜間陣發(fā)性呼吸困難，無端坐呼吸，提示rhIL-11使用后不會引起患者心功能不全，更不會導致心臟器質性病變，所以臨床使用rhIL-11時主要以動態(tài)監(jiān)測心電圖和CK、CK-MB、AST為主。分析發(fā)現(xiàn)32例患者中有不同程度貧血史，所以不排除患者對貧血耐受性差誘發(fā)心律失常出現(xiàn)。因此在使用rhIL-11時，需行心電監(jiān)護，預防性應用心臟保護藥(如左卡尼汀針)，有貧血者可適當輸血治療。當患者突發(fā)胸悶、心慌、氣促等癥狀時要及時停藥并對癥處理。

楊靈[12]使用動態(tài)心電圖對100例老年人的心律失常進行分析，發(fā)現(xiàn)動態(tài)心電圖不但可以提高各種心律失常檢出率，而且還可以對各類心臟病人群作出危險度分層，進一步指導心律失常治療模式的有效性及評估患者的預后。動態(tài)心電圖是目前臨床上廣泛應用的一種評價各種心臟病患者心電異常的檢查方法，由于其使用簡便，不會對患者造成任何損傷，可在24 h內持續(xù)監(jiān)測患者心率變化，而患者的日常活動不受影響，最重要的是其可以真實地反映出患者24 h內心臟電生理活動及變化，短時間內可重復檢查，提高非持續(xù)性心律失常的檢出率，可監(jiān)測患者在活動或休息時的心電圖變化，了解短暫的異常心電變化，判斷有無心律失常的發(fā)生。而常規(guī)心電圖因為記錄時間短暫，無法完全捕捉到一過性心律失常，因此在使用rhIL-11前常規(guī)做動態(tài)心電圖檢查，早期發(fā)現(xiàn)患者的心律失常情況，并根據(jù)患者年齡、既往化療藥物使用情況、心律失常的種類、數(shù)量及嚴重程度進行危險度分層，對rhIL-11的使用做出預先指導。

劉鵬輝等[13]研究rhIL-11治療化療后血小板減少癥的過程中出現(xiàn)1例心律失常事件，其毒性分級Ⅳ級，分析心臟的毒性反應主要與rhIL-11引起的水鈉潴留有關。提示在使用rhIL-11時應注意監(jiān)測心臟功能。其他不良反應都較輕，可以耐受，與本文報道相似。由于rhIL-11的良好的耐受性、多效性和安全性，目前用于臨床預防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療引起的血小板減少癥。研究表明，rhIL-11能縮短血小板減少時間，加速血小板生成、減少血小板輸注，降低致死性出血事件的發(fā)生。rhIL-11由骨髓基質細胞分泌，屬細胞因子家族成員，可以明顯促進骨髓內原始造血干細胞的增殖，促進巨核細胞和血小板生成，從而增加外周血血小板數(shù)目，有效治療各種原因所致的血小板減少。此外，rhIL-11作為一種促血小板生長因子，與其他集落刺激因子有協(xié)同作用，可刺激多能造血干細胞、多能定向干細胞和單能定向干細胞增殖，使細胞從G0期進入活性周期，縮短細胞周期G期，刺激造血干細胞的增殖及分化。因此rhIL-11在促進血小板生成的同時，對其他血細胞的增殖、分化、生成無不良影響。

我們在使用rhIL-11過程中還發(fā)現(xiàn)，使用rhIL-11后患者血壓出現(xiàn)不同程度下降，與藥物使用前比較差異有統(tǒng)計學意義，推測血壓變化在rhIL-11致心臟毒性事件中可能扮演重要角色，至于是血壓降低誘發(fā)心律失常還是心律失常引起血壓下降，目前尚不清楚，需進一步研究。而患者本身對血壓的降低無主觀臨床感受，容易被忽視，所以臨床使用過程中最好做動態(tài)血壓監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)血壓下降趨勢時應當采取必要的心臟保護措施。曾有學者對藥物性心律失常的機制進行推測如下：其一，是直接抗原-抗體反應引起心肌的傳導組織和自律性細胞充血、水腫、滲出，以及心肌炎而發(fā)生心律失常，而在此期間細胞免疫和體液免疫均參與了這一過程。其二，是在藥物作用下某些化學遞質釋放增多，如組胺、白三烯、一些肽類小分子、前列腺素等。這些遞質通過減慢房室傳導速度、下調閾電位、增加自律性，引起心肌缺血，誘發(fā)心律失常。也有學者提出諸多因素共同作用引起心肌細胞代謝增加、心肌缺血缺氧、血流動力學改變、原有心臟病加重等，這些因素誘發(fā)心律失常的發(fā)生。

rhIL-11除了在化療后血小板減少患者中減輕血小板減少的程度、縮短血小板減少持續(xù)的時間、加快血小板恢復的速度，從而減少患者對血小板輸注的需求外，在非化療性血小板減少患者中也表現(xiàn)出顯著療效。國內王愛華[14]應用rhIL-11治療再生障礙性貧血患者時發(fā)現(xiàn)其可促進血小板的增生，改善出血癥狀。使用rhIL-11過程中觀察到常見的不良反應包括水腫、乏力、結膜充血，肌肉、骨關節(jié)疼痛、流感樣癥狀、肌肉酸痛和惡心嘔吐等。這些不良反應程度都較輕微(I～Ⅱ級)，患者皆可耐受。有2例患者發(fā)生Ⅲ級不良反應。1例在第2個療程因嚴重的肺水腫而停藥。另1例出現(xiàn)心律失常(頻發(fā)室性早博)而停藥。共有3例患者在治療中死亡，1例死于粒細胞缺乏引起的感染性休克，另2例死于血小板減少導致的顱內出血。研究表明，用藥劑量的不同和不良反應的發(fā)生率無關。國外研究發(fā)現(xiàn)，rhIL-11治療再生障礙性貧血起效一般發(fā)生在治療的第2、3個療程，隨著治療周期的延長，藥物療效會逐漸增高，建議給予患者較長期的維持治療(6個月以上)以進一步提高療效。

應用rhIL-11出現(xiàn)心臟毒副反應可逆，不影響下次化療時間，患者一般可以耐受，但使用過程中應當給予心電監(jiān)護，定期復查心電圖，高度關注心臟相關癥狀和體征，并及時予以對癥治療。

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