石 焱，高 雪，劉 晉，相 坤

0 引言

藥品說明書是指導(dǎo)臨床用藥的技術(shù)性資料，它包含了藥品有效性、安全性等信息，是藥品正確服用的法定依據(jù)[1]。據(jù)調(diào)查顯示，90%以上的患者在第一次使用藥品前都要閱讀說明書，尤其是給兒童用藥更是如此[2]。兒童的生理、病理情況與成人相比存在較大差異，藥品說明書中對(duì)兒童用藥的指導(dǎo)尤為重要。本文對(duì)我院常用的310種藥物的說明書進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，參考《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、《化學(xué)藥品、中成藥非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則》、《化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》等規(guī)定，探討了藥品說明書中兒童用藥內(nèi)容的重要性和必要性，為進(jìn)一步規(guī)范藥品說明書中兒童用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 收集我院門急診和住院患者常用藥品的說明書310份，包括西藥說明書212份(占68.4%)，其中西藥口服制劑122份(占39.4%)，西藥注射制劑90份(占29.0%)；中成藥處方98份(占31.6%)，其中中成藥口服制劑85份(占27.4%)，中成藥注射制劑13份(占4.2%)。

1.2 方法 依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、《化學(xué)藥品、中成藥非處方藥說明書規(guī)范細(xì)則》和《化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》的相關(guān)規(guī)定，對(duì)說明書內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)內(nèi)容包括準(zhǔn)確標(biāo)示兒童可用的(其中包括直接給出劑量的，以年齡標(biāo)注用量的，以體重標(biāo)注用量的，以年齡和體重標(biāo)注用量的)、兒童禁用的、兒童慎用的、尚不明確的、酌減或遵醫(yī)囑的、未列此項(xiàng)等。

2 結(jié)果

2.1 我院310份藥品說明書中關(guān)于兒童用藥的標(biāo)示情況 見表1。

2.2 準(zhǔn)確給出兒童劑量的79份藥品說明書中具體用法用量的標(biāo)示情況 見表2。

2.3 兒童用藥不明確的說明書有80份，對(duì)此類說明書醫(yī)生使用方法調(diào)查情況 見表3。

表1 藥品說明書中關(guān)于兒童用藥的標(biāo)示情況(份，%)

表2 準(zhǔn)確給出兒童劑量的說明書中用量的標(biāo)示情況(份，%)

表3 兒童用藥不明確的說明書醫(yī)生使用方法調(diào)查情況(份，%)

3 討論

3.1 藥品說明書中兒童用法用量標(biāo)示率低 藥品說明書中用法用量的標(biāo)示情況直接影響到臨床用藥的安全與效果。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在所有調(diào)查的說明書中只有25.5%準(zhǔn)確標(biāo)明兒童的用法用量，其他的則只標(biāo)注遵醫(yī)囑、酌減、慎用、尚不明確等含糊字樣。在這種情況下，對(duì)兒童用藥指導(dǎo)性意義不大，難以準(zhǔn)確把握兒童用藥程度，以致醫(yī)生往往只是憑經(jīng)驗(yàn)用藥，容易對(duì)兒童用藥造成傷害，從而導(dǎo)致了兒童用藥不良反應(yīng)發(fā)生率的升高。據(jù)資料顯示，2004年就有美國(guó)專家分析，18 000多名入院患者中6.5%因不良反應(yīng)而住院[3]，如果說明書中的用法用量書寫不清楚，更容易增加臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率，給臨床用藥帶來隱患。

3.2 用法用量的標(biāo)注方式不夠規(guī)范 在標(biāo)注用法用量的說明書中，準(zhǔn)確給出用法用量的僅占25.3%，其他大部分是以年齡或體重標(biāo)示用量的，這部分說明書中，有的對(duì)年齡段的表述不一，如兒童、小兒、幼兒、嬰幼兒等多種表述。這種模糊的表述很容易使醫(yī)務(wù)人員及患者在用藥時(shí)產(chǎn)生誤導(dǎo)，藥品說明書應(yīng)盡量用規(guī)范的學(xué)術(shù)用語來描述兒童的年齡階段，以避免產(chǎn)生不必要的用藥誤導(dǎo)。如：某小兒氨酚黃那敏顆粒，用法用量中標(biāo)注：溫水沖服，年齡1～3歲、體重10～15 kg、一次用量0.5～1袋。雖然分別針對(duì)年齡和體重標(biāo)注了用量，但因標(biāo)注的年齡、體重范圍較大，很難掌握合理用量。一日3次的標(biāo)注太過籠統(tǒng)，是早、中、晚各服1次，還是每8 h 1次，容易造成理解偏差[4]。再如氟喹諾酮類藥物的使用，有的藥品說明書標(biāo)注為“18歲以下禁用”，有的為“18歲以下不宜使用”，有的為“兒童資料不完全，請(qǐng)醫(yī)師權(quán)衡利弊后使用”。

以上說明書的標(biāo)注方式不規(guī)范，不利于臨床用藥安全，也會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。每年我國(guó)因不良反應(yīng)住院者達(dá)250萬，死亡19.2萬，國(guó)內(nèi)兒童用藥不良反應(yīng)的平均發(fā)生率為12.9%，其中新生兒為24.4%[5]，由于兒童用藥的復(fù)雜性和特殊性，國(guó)內(nèi)針對(duì)兒童用藥尚未形成統(tǒng)一、規(guī)范的安全標(biāo)準(zhǔn)，而臨床上普遍采用的按千克體重計(jì)算或是按年齡(1～3歲用成人用量的1/6；3～7歲用成人用量的1/3；7～12歲用成人用量的1/2；12歲以后可以按成人用量用藥[6])計(jì)算兒童藥量的方法難以把握兒童的用藥程度，如按體重計(jì)算兒童用藥劑量的方法，這樣會(huì)使肥胖兒童可能在很小的年齡就達(dá)到了成人劑量，或是把兒童當(dāng)成縮小的成人看待，忽視了兒童特殊的生理?xiàng)l件，各個(gè)器官尚未發(fā)育完善，更容易出現(xiàn)藥物的毒副作用，增加了兒童用藥的風(fēng)險(xiǎn)，安全性值得推敲。

3.3 兒童用藥項(xiàng)內(nèi)容缺失嚴(yán)重 由統(tǒng)計(jì)結(jié)果可知，在310份藥品說明說中，26.1%的說明書中沒有兒童用藥項(xiàng)的標(biāo)示，其中以中成藥占多數(shù)，達(dá)到了23.6%。中成藥成分復(fù)雜，很多中成藥含有鞣質(zhì)、生物堿、揮發(fā)油、苷類及無機(jī)鹽成分，可能加重嬰幼兒的肝臟負(fù)擔(dān)，損害肝功能[7]。此外，許多中成藥類感冒藥含有馬來酸氯苯那敏、麻黃堿等成分，這些都是兒童用藥的警惕性成分。如患者邵某某，男，5個(gè)月11 d，患有毛細(xì)支氣管炎，醫(yī)師給予馬來酸氯苯那敏治療，但是世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的《世界衛(wèi)生組織兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》明確指出：馬來酸氯苯那敏1歲以上的兒童可以使用[8]。如果醫(yī)生在不了解其全部成分及屬性的情況下，隨意予1歲以下的兒童使用，容易導(dǎo)致兒童用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4 兒童用藥不明確的藥物臨床用藥情況 此次調(diào)查中，310份藥品說明書中兒童用藥標(biāo)注尚未明確的有80份，占25.8%，所占比例很高，對(duì)于此類說明書，調(diào)查我院實(shí)際用藥情況，主要分為不使用、上報(bào)醫(yī)院、查找相關(guān)文獻(xiàn)、書籍以及參看其他廠家的藥品說明書等。醫(yī)生對(duì)兒童用藥中用量不明確的說明書，41.3%會(huì)選擇上報(bào)給醫(yī)院，醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員通過小組會(huì)議進(jìn)行討論并決定該類說明書的藥物如何使用，再將討論結(jié)果通知給各臨床醫(yī)生；40%的醫(yī)生選擇不使用；10%的醫(yī)生選擇參看其他廠家的藥品說明書再使用；也有8.7%的醫(yī)生會(huì)通過學(xué)習(xí)，查找相關(guān)文獻(xiàn)、書籍等資料進(jìn)行參考后再使用。

對(duì)于參看其他廠家的藥品說明書的使用情況，有數(shù)據(jù)顯示，醫(yī)藥市場(chǎng)上的部分說明書雖通用名相同，卻因生產(chǎn)廠家不同，其說明書中的用法用量、適應(yīng)證、禁忌證及注意事項(xiàng)等也不同，需要引起臨床工作者的重視，若用藥不慎，可能會(huì)引起嚴(yán)重的后果。如：鹽酸氨溴索口服溶液，用法用量1：口服；本品最好在進(jìn)餐時(shí)間服用，成人及12歲以上的兒童每次10 mL，每日2次。用法用量2：飯后口服，成人和12歲以上兒童，每次10 mL(30 mg)，每日3次；無論成人或兒童，長(zhǎng)期服用者可減為每日2次。雖然藥品的通用名、分子結(jié)構(gòu)相同，但是廠家說明書的用法用量描述不同，可能會(huì)給臨床用藥帶來隱患，容易產(chǎn)生不良反應(yīng)。國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心曾報(bào)告，在2011年1月1日至2011年12月31日期間，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)鹽酸氨溴索的不良反應(yīng)/事件報(bào)告分析顯示，該產(chǎn)品在臨床上存在不合理使用的現(xiàn)象，此現(xiàn)象在兒童病例中尤為突出。79例兒童嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件的病例報(bào)告中，用藥劑量超出鹽酸氨溴索劑量范圍的有51例，占嚴(yán)重病例的64.56%。可見不同廠家的說明書有的用法用量不盡相同，應(yīng)慎重選擇使用。

對(duì)于查找相關(guān)文獻(xiàn)、書籍使用藥物的超說明書用藥情況，有數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)兒童用藥有50%是超說明書用藥[5]，對(duì)此狀況，有學(xué)者認(rèn)為，藥品說明書中的注冊(cè)用法，如果無法滿足臨床治療的需要，臨床就可能采用說明書之外的指南用法或經(jīng)驗(yàn)用法，以取得最佳治療效果[9]。如：?jiǎn)崽纣溈挤吁シ稚⑵f明書上已批準(zhǔn)的適應(yīng)證：可用于接受同種異體腎臟或肝臟移植的患者中預(yù)防器官的排斥反應(yīng)，應(yīng)該與環(huán)孢素和腎上腺皮質(zhì)激素同時(shí)應(yīng)用。但是說明書之外可用于治療兒童狼瘡性腎炎，劑量是按17～42 mg/(kg·d)[10]。FDA也于1982年就表明了“藥品說明書之外用法”的立場(chǎng)[11]，表示“不強(qiáng)迫醫(yī)師必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說明書用法”，若為了患者利益，無欺騙行為，有專家意見或臨床對(duì)照研究支持，那么“藥品說明書之外的用法”則是合理的。由此可見，對(duì)于說明書中兒童用藥處不明確的藥物的使用情況值得進(jìn)一步思考、研究。

4 建議

4.1 及時(shí)更新藥品說明書的內(nèi)容 隨著醫(yī)藥科技的不斷發(fā)展，藥品說明書往往滯后于醫(yī)學(xué)發(fā)展，無法完全匹配實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)得來的治療方法，這一點(diǎn)已成為不可爭(zhēng)議的事實(shí)。醫(yī)藥科學(xué)是實(shí)踐科學(xué)，在臨床實(shí)踐中，藥品的說明書更新較慢，其適應(yīng)癥和用法用量?jī)H代表一般的、常規(guī)的學(xué)術(shù)狀態(tài)，這就使得超說明書用藥現(xiàn)象的出現(xiàn)不可避免，而且常常出現(xiàn)在兒童用藥領(lǐng)域。藥品說明書的更新又是一個(gè)過程漫長(zhǎng)而且耗資巨大的工程，這導(dǎo)致許多藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)此積極性不高，希望有關(guān)部門能加強(qiáng)審查力度和監(jiān)管力度，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)定期對(duì)藥品說明書的內(nèi)容進(jìn)行修訂，保證其科學(xué)性、合理性和有效性，在制定藥品說明書時(shí)，應(yīng)完整標(biāo)注項(xiàng)目，關(guān)注特殊人群用藥安全，明確用法用量，及時(shí)更新說明書，并在修訂后的說明書中用明顯的字體表明新增加的內(nèi)容[12-13]。一份完善、全面、準(zhǔn)確及時(shí)的藥品說明書是醫(yī)師用藥和藥劑師指導(dǎo)患者使用藥物的主要依據(jù)，可以保障用藥安全，也可減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.2 參考《中國(guó)藥典臨床用藥須知》中的適應(yīng)證、用法用量等 《中國(guó)藥典臨床用藥須知》中的適應(yīng)證、用法用量等內(nèi)容是藥品生產(chǎn)企業(yè)編寫藥品說明時(shí)的重要參考資料，藥品監(jiān)督管理部門和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)切實(shí)提高藥品說明書的臨床用藥指導(dǎo)作用，以指導(dǎo)臨床安全合理用藥。

4.3 鼓勵(lì)開發(fā)兒童適用規(guī)格劑型的藥品 由于兒童適用規(guī)格、劑型的藥品較少，兒童用藥面臨著比成人更多的問題，在《中國(guó)新藥使用全集》中新藥品種2 275種(含中藥)，其中兒童用藥僅40種[4]。但由于研發(fā)兒童用藥新產(chǎn)品投入大，周期長(zhǎng)，且銷售風(fēng)險(xiǎn)大，利潤(rùn)相對(duì)較低，醫(yī)藥企業(yè)及科研單位對(duì)兒童用藥的研究和生產(chǎn)積極性不高，同時(shí)，藥品進(jìn)行兒童臨床研究的難度較大，這直接導(dǎo)致了兒童藥物新劑型研發(fā)的落后。這種狀況不僅增加了兒童藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，也給患兒、家屬及醫(yī)護(hù)人員用藥時(shí)帶來不便。藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)引起高度重視，加大扶持力，在政策上激勵(lì)企業(yè)研發(fā)兒童專用藥品，鼓勵(lì)醫(yī)院及科研單位收集兒童用藥信息，加強(qiáng)和推進(jìn)兒童臨床試驗(yàn)研究，促進(jìn)兒童用藥的安全和有效。

4.4 加強(qiáng)對(duì)兒童用藥的監(jiān)管，提高兒童合理用藥水平 醫(yī)生在為兒童開具處方時(shí)，應(yīng)盡量按照說明書標(biāo)注的適應(yīng)證、用法用量進(jìn)行，對(duì)說明書中未涉及或不規(guī)范的內(nèi)容，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)臨床用藥須知、臨床路徑等有關(guān)資料進(jìn)行核對(duì)比較，做出正確的用藥指導(dǎo)，并詳細(xì)告知患者家屬其用法與說明書不一致之處。藥師在發(fā)藥時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格做到“四查十對(duì)”，并做出正確的用藥指導(dǎo)。

4.5 完善臨床藥學(xué)服務(wù)內(nèi)涵，加強(qiáng)臨床藥師的職責(zé) 增加兒科臨床藥師，指導(dǎo)家長(zhǎng)如何正確使用藥物，如何區(qū)別餐前、餐后、空腹或睡前服用及哪些藥物不能與果汁或其他食物同時(shí)服用等，通過對(duì)家長(zhǎng)開展藥物安全教育以適當(dāng)減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生[14]，使兒童得到最佳的藥物治療。同時(shí)鼓勵(lì)臨床藥師積極參與藥品的臨床試驗(yàn)，及時(shí)將臨床上所收集到的藥品安全相關(guān)信息反饋給相關(guān)部門或相關(guān)企業(yè)，從而使企業(yè)能夠獲得更加全面的藥品安全信息，也為臨床用藥安全提供更有利的保障[15]。

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