王琰珉，劉少壯，張光永，張 翔，劉 騰，仲明惟，閆治波，胡三元

(山東大學齊魯醫(yī)院，山東 濟南，250012)

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)在世界范圍內(nèi)廣泛流行，嚴重危害人類健康［1-2］，且發(fā)病率逐年遞增。據(jù)統(tǒng)計，2011年全球共有糖尿病患者3.66 億，預計到2030年全球糖尿病發(fā)病人數(shù)將高達5.52 億［3］。傳統(tǒng)內(nèi)科治療，如飲食控制、運動、藥物等治療方法可在短期內(nèi)改善血糖及其他代謝指標，但對長期減重、維持血糖良好控制、減少并發(fā)癥的效果并不理想。而以胃旁路術(shù)(gastric bypass，GBP)為代表的減重手術(shù)不但可減輕體重，而且對T2DM 具有明顯的治療效果［4］，可顯著改善與代謝綜合征相關(guān)的心血管風險［5-6］，已被寫入糖尿病治療的指南中。有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受GBP的T2DM 患者中，T2DM 的改善率為93. 2%，治愈率為83.7%，其效果顯著優(yōu)于內(nèi)科治療［7］。盡管GBP 對T2DM 的治療作用確切，但術(shù)后糖尿病改善的機制目前仍未完全明確，食欲及體重的變化、消化道的重建、膽汁酸的重吸收、腸道激素的改變等，均可能發(fā)揮作用［8-13］。2008年加拿大學者［14］在Nature 上首次提出了腸-腦-肝軸(小腸、小腸迷走神經(jīng)、下丘腦、肝迷走神經(jīng)、肝臟糖代謝作為整體的調(diào)控軸)的存在，其研究表明食物中的脂質(zhì)成分通過對正常大鼠上段小腸的刺激激活了腸-腦-肝軸對葡萄糖代謝的調(diào)控，從而使正常機體維持血糖穩(wěn)態(tài)。腸-腦-肝軸概念的提出，為糖尿病發(fā)病機制及治療手段的研究提供了新的視野與思路。本文現(xiàn)對腸-腦-肝軸在T2DM 及其在減重手術(shù)中的作用、相關(guān)研究進展綜述如下。

1 腸-腦軸

小腸在GBP 術(shù)后血糖改善中具有重要作用，這一點目前已得到公認;本課題組在前期研究中也已證實，回腸轉(zhuǎn)位術(shù)(ileal transposition，IT)、十二指腸-空腸旁路術(shù)(duodenaljejunal bypass，DJB)均對血糖代謝具有改善作用［8-9，15-17］，以上兩種手術(shù)方式并未改變胃的容積，且保留了幽門，并不加速胃內(nèi)容物排空，因此充分反映了小腸的作用。

小腸是通過何種途徑來參與GBP 后糖尿病的緩解呢?有學者認為，在人類及大鼠中，進入十二指腸的脂質(zhì)，尤其長鏈脂肪酸，可快速發(fā)揮抑制食物攝入的作用［18-22］。小腸內(nèi)的脂質(zhì)可激活孤束核的感覺神經(jīng)元［18］，形成腸-腦神經(jīng)軸，從而抑制攝食，并減少肝糖輸出，此過程與小腸黏膜內(nèi)的蛋白激酶C-δ(protein kinase C-δ，PKCδ)及膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)的釋放有關(guān)［23-24］。研究表明，在正常生理狀態(tài)下，通過腸-腦軸，小腸對于維持血糖穩(wěn)態(tài)具有重要作用，其脂質(zhì)成分對于食物攝入具有負調(diào)節(jié)作用。而在糖尿病大鼠中，根據(jù)Breen 等［22］的研究，十二指腸-空腸旁路術(shù)可快速有效地降低糖尿病大鼠的血糖水平，但如阻斷空腸對于營養(yǎng)物質(zhì)的感受作用，手術(shù)將失去效果，血糖會再次惡化。本課題組亦有研究證明，GK 大鼠(非肥胖T2DM 大鼠模型)下丘腦弓狀核調(diào)控攝食的神經(jīng)中樞阿黑皮素原(pro-opiomelanocortin，POMC)神經(jīng)元在IT 后活性上調(diào)，表明POMC 在術(shù)后GK 大鼠的糖耐量改善中發(fā)揮作用［25］。因此可以說，腸-腦軸對于機體血糖穩(wěn)態(tài)的維持具有重要作用，在減重手術(shù)后同樣必不可少。

2 腦-肝軸

眾所周知，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其下丘腦，對于維持機體的各項生理功能(如體溫調(diào)節(jié)、情緒調(diào)節(jié)、生物節(jié)律、激素分泌等)具有至關(guān)重要的作用。血糖的調(diào)控也不例外。較多研究表明，下丘腦可感受胰島素、瘦素、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)等激素水平［26-30］，以及葡萄糖、脂肪酸等營養(yǎng)物質(zhì)［31-33］，從而調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖的生成，維持血糖穩(wěn)態(tài)。這正是“腦-肝軸”這一概念的由來。與小腸相似，脂質(zhì)感受在下丘腦調(diào)節(jié)肝糖產(chǎn)生的過程中具有重要作用，在正常生理狀態(tài)下，小腸內(nèi)的脂質(zhì)吸收入血后可升高下丘腦內(nèi)的長鏈脂肪酸水平，后者在酶的作用下生成長鏈脂酰輔酶A，再通過激活PKCδ 及三磷酸腺苷敏感性鉀通道(KATP 通道)抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生;而通過側(cè)腦室置管注射脂酰輔酶A 合成抑制劑或KATP 通道阻滯劑均可阻止下丘腦通過其脂質(zhì)感受機制抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生［34-35］。在高脂飲食狀態(tài)下，下丘腦的脂質(zhì)感受機制受損，其通過脂質(zhì)感受調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖產(chǎn)生的作用失衡［36］，這參與了肝臟胰島素抵抗的形成。由此可見，腦-肝軸在血糖調(diào)節(jié)中十分必要，腦-肝軸的失衡可能導致T2DM 的發(fā)生。

3 迷走神經(jīng)的作用

在腸-腦軸調(diào)節(jié)血糖代謝的過程中，迷走神經(jīng)發(fā)揮重要作用，它參與CCK［37-40］、瘦素［39-40］等激素抑制攝食的生理過程，維持血糖的正常水平;直接以電流刺激迷走神經(jīng)，亦可抑制大鼠的攝食及體重增長［41］。反之，迷走神經(jīng)的切斷或阻斷，不利于正常血糖的維持。研究表明，在實施了小腸迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)阻滯的動物中，小腸內(nèi)的脂質(zhì)失去了原本的減少攝食的作用［21，42］;而肝臟迷走神經(jīng)切斷后，糖尿病大鼠的食物攝入，尤其脂肪攝入明顯增加［43-44］。同樣，下丘腦對血糖的調(diào)節(jié)作用也是通過迷走神經(jīng)進行傳導，肝臟迷走神經(jīng)切斷使得下丘腦脂質(zhì)感受降低，葡萄糖生成的能力消失［45］。根據(jù)以上研究，迷走神經(jīng)作為神經(jīng)信號的傳入傳出通道，在血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中至關(guān)重要;一旦迷走神經(jīng)功能異常，血糖穩(wěn)態(tài)便難以維持。

但也有文獻指向相反的方面。有學者指出，迷走神經(jīng)是胃饑餓素(Ghrelin)傳遞信號、發(fā)揮其促進食欲作用的重要路徑［46］。而Kim 等［47］對16 例患有胃惡性腫瘤的患者進行了研究，將患者隨機分為兩組，分別在胃次全切除的同時保留或切斷迷走神經(jīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)保留迷走神經(jīng)的患者術(shù)后體重下降相對不明顯，這與抑制攝食的重要激素酪酪肽(peptide tyrosine tyrosine，PYY)的活性降低有關(guān)?？梢?，具有多種生理功能的迷走神經(jīng)，在食欲及血糖的調(diào)控方面，可能存在多方面的作用，需進行更加細致深入的研究加以明確。

4 肝-腦軸

早在20 世紀80年代末，有學者發(fā)現(xiàn)，向大鼠的門靜脈內(nèi)灌注葡萄糖可引起攝食的下降［48］，這實際上是一種“肝-腦軸”。門靜脈內(nèi)的葡萄糖信號可激活門靜脈壁內(nèi)的葡萄糖感受器，經(jīng)迷走神經(jīng)傳入纖維上傳至下丘腦及孤束核，從而發(fā)揮抑制攝食的作用［49］。這種“肝-腦軸”的作用同樣體現(xiàn)在小腸糖異生的過程中。

以往人們認為糖異生只能在肝臟、腎臟進行，但隨著研究的深入，有學者發(fā)現(xiàn)在大鼠及人的腸道中，糖異生的兩種關(guān)鍵酶——葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase，Glc6Pase)及磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)也有少量表達，而在長期禁食的大鼠及糖尿病大鼠中，糖異生關(guān)鍵酶的活性及基因表達顯著升高;同位素示蹤技術(shù)顯示禁食72 h 后小腸向門靜脈釋放的葡萄糖量可占葡萄糖總輸出量的35%［50］。這提示小腸在正常情況下可進行較弱的糖異生活動，而在能量匱乏狀態(tài)時，如禁食、控制較差的糖尿病等狀態(tài)下，小腸糖異生能力大大增強，此時肝糖原已消耗殆盡，小腸糖異生成為維持血糖的重要途徑［51-52］。與門靜脈葡萄糖灌注相似，小腸糖異生使得進入門脈的葡萄糖增多，通過門脈感受器，將信號傳入并激活下丘腦相應的功能區(qū)域，產(chǎn)生飽腹感，并促進胰島素分泌，增強肝臟胰島素敏感性，抑制肝糖輸出［53］。此外，有研究證明，在門靜脈處尚存在GLP-1 受體，參與血糖的調(diào)節(jié)［54］。

動物實驗表明，對小鼠實施減重手術(shù)后，小腸的Glc6Pase 及PEPCK 表達升高，小腸糖異生增加，這與術(shù)后小鼠進食量下降與肝胰島素敏感性升高密切相關(guān);如在施行減重手術(shù)的同時阻滯門靜脈的傳入神經(jīng)，手術(shù)會失去抑制進食、改善胰島素抵抗的作用［55］。這再次證明了迷走神經(jīng)在調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)中的重要作用，也提示減重手術(shù)可能通過肝-腦軸發(fā)揮作用。

5 腸-腦-肝軸

正是基于對腸-腦軸及腦-肝軸等內(nèi)容的研究，Wang等［14］提出腸-腦-肝軸的概念。他們進行了以下研究，向近端空腸灌注脂質(zhì)，可增加此段腸道內(nèi)長鏈脂肪酸輔酶A 的水平，且抑制葡萄糖生成;而向十二指腸灌注脂質(zhì)的同時，一并灌注長鏈脂肪酸輔酶A 合酶抑制劑，或麻醉藥物丁卡因，其抑制葡萄糖生成的作用消失;實施腸迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)阻滯或切斷，或直接向第四腦室或孤束核灌注N 甲基D 天冬氨酸離子通道受體阻滯劑MK-801，或進行肝臟迷走神經(jīng)切斷，均使近端小腸內(nèi)的脂質(zhì)成分對于葡萄糖生成的抑制作用無效。這一系列的研究表明，近端小腸內(nèi)的脂質(zhì)水平激活了腸-腦-肝這條神經(jīng)軸，使得葡萄糖生成受抑制。

腸-腦-肝軸這一概念，將上述腸-腦軸、腦-肝軸、迷走神經(jīng)及肝臟有機聯(lián)系在一起，揭示了一條先前并未充分認識的調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)的通路。本課題組擬在此基礎(chǔ)上，進一步研究腸-腦-肝神經(jīng)軸作為一個整體在減重手術(shù)后胰島素敏感性及糖代謝改善中發(fā)揮的作用，已成功申請國家自然基金項目并完成初步研究。

綜上所述，小腸、小腸迷走神經(jīng)、下丘腦、肝迷走神經(jīng)及肝臟作為一個有機的整體，即所謂的腸-腦-肝軸，對于正常血糖的維持具有重要作用。在某些病理因素下，這個有機整體被破壞，可能導致胰島素抵抗及T2DM 的發(fā)生，而減重手術(shù)可能對于腸-腦-肝軸的重新恢復具有積極作用，從而改善糖代謝紊亂。盡管目前尚缺乏足夠證據(jù)證實這一點，尤其減重手術(shù)后腸-腦-肝軸的變化及作用需進行進一步的研究探索，但其在不遠的將來可能會成為治療T2DM 的新靶點。

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