鄧曉軍，陽(yáng) 輝，歐 松，雷湘云，楊 煉，鄭煜煌

2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院。

我國(guó)是乙型肝炎高發(fā)國(guó)家，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）攜帶率約為7.18%。近年來(lái)，我國(guó)艾滋病疫情日趨嚴(yán)峻，現(xiàn)有HIV／AIDS人數(shù)高達(dá)85萬(wàn)，而且感染人數(shù)仍呈上升趨勢(shì)［1］。由于HBV與HIV具有相同的傳播途徑，因此，HBV／HIV合并感染情況比較常見(jiàn)。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HBV／HIV合并感染更容易導(dǎo)致乙型肝炎慢性化傾向，病程進(jìn)展加快，病死率上升［2－3］。目前HBV與 HIV所用的抗病毒藥物和耐藥特征具有相似性，因此針對(duì)HBV／HIV合并感染患者，開(kāi)展HBV和HIV抗病毒治療，正確選擇抗病毒治療方案，已成為HBV／HIV合并感染臨床治療亟待解決的問(wèn)題。本研究采用替諾福韋、拉米夫定、依非韋倫聯(lián)合方案對(duì)20例HBV／HIV合并感染患者抗病毒治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

材料與方法

一、材料

（一）一般資料 本研究對(duì)2011年2—10月首次來(lái)我院門診就診的HIV／AIDS患者進(jìn)行篩查，共篩查患者304例，發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性53例（17.43%）。按納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)共收集20例患者入組。

（二）納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者均經(jīng)省或市疾病防治中心確診HIV－1Ab陽(yáng)性；②依據(jù)2010年衛(wèi)生部《艾滋病診療指南》符合抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)，CD4＋細(xì)胞計(jì)數(shù)＜350個(gè)／μL；③乙肝病毒標(biāo)志篩查 HBsAg陽(yáng)性，HBV DNA＞500拷貝／mL；④均有良好依從性，自愿簽署知情同意書(shū)；⑤年齡≥18歲。

（三）排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并 HCV、HDV、HAV、HEV、HGV等嗜肝病毒感染，自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、血吸蟲(chóng)性肝硬化、脂肪肝及肝細(xì)胞癌等其他肝臟疾病患者；②既往接受過(guò)抗反轉(zhuǎn)錄酶病毒治療、半年內(nèi)接受抗HBV治療患者；③合并嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染如結(jié)核、耶氏肺孢菌肺炎、新型隱球菌腦膜炎、巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎等；④使用過(guò)免疫抑制劑；⑤重度貧血或有凝血功能障礙。

二、方法

（一）儀器與試劑 對(duì)入組患者HIV RNA載量、HBV DNA載量分別采用反轉(zhuǎn)錄－聚合酶鏈反應(yīng)、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)方法，檢測(cè)值均低于500拷貝／mL為檢測(cè)下限，所用試劑均由上海羅氏公司提供；CD4＋細(xì)胞計(jì)數(shù)采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)，美國(guó)BD公司，型號(hào)：FACSCalibur，試劑：美國(guó)BD公司的TriTEST三色試劑，使用Trucount絕對(duì)計(jì)數(shù)管。

（二）治療藥物 對(duì)20例入組患者均采用替諾福韋、拉米夫定、依非韋倫聯(lián)合治療方案，在第12、24、48周定期對(duì)患者進(jìn)行追蹤隨訪，總結(jié)分析治療前后CD4＋細(xì)胞計(jì)數(shù)、HIV RNA載量、HBV DNA載量、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、肝腎功能等指標(biāo)變化。

（三）統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包建立數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)計(jì)量資料采用ˉx±s進(jìn)行描述性分析，用t檢驗(yàn)進(jìn)行推論性分析。對(duì)計(jì)數(shù)資料用率、構(gòu)成比進(jìn)行描述性分析，用檢驗(yàn)進(jìn)行推論性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

20例入組患者中，男17例，女3例，平均年齡（35±3）歲；CD4＋細(xì)胞計(jì)數(shù)≤50個(gè)／μL10例，51～100個(gè)／μL 4例，101～200個(gè)／μL 4例，201～350個(gè)／μL2例，平均CD4＋細(xì)胞計(jì)數(shù)（81.15±4.26）個(gè)／μL；HIV RNA 載量102拷貝／mL 1例，103拷貝／mL2例，104拷貝／mL8例，105拷貝／mL3例，106拷貝／mL以上6例；HBV DNA載量103～104拷貝／mL 8例，105拷貝／mL 3例，106拷貝／mL 4例，107拷貝／mL2例，108拷貝／mL3例；HBeAg陽(yáng)性7例；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正常13例，40～80 u／L4例，＞80 u／L3例；腎功能正常，肌酐平均（61.8±4.26）μmol／L，乳酸（1.26±0.34）μmol／L。對(duì)20例入組患者進(jìn)行了1年的隨訪觀察，至2012年10月，有15例繼續(xù)堅(jiān)持治療，另外5例失訪脫落（12周內(nèi)），死亡4例，其中1例家中意外死亡，2例入組后2個(gè)月內(nèi)合并耶氏肺孢菌肺炎治療無(wú)效死亡，1例因乙肝肝功能衰竭死亡；1例因3級(jí)嚴(yán)重皮疹終止治療。

二、治療前后CD4＋細(xì)胞計(jì)數(shù)變化

入組患者治療前平均CD4＋細(xì)胞計(jì)數(shù)（81.15±4.26）個(gè)／μL，治療后第12、24、48周平均CD4＋細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前均有不同程度升高，各時(shí)間點(diǎn)與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；其中前12周CD4＋細(xì)胞計(jì)數(shù)增長(zhǎng)速度最快，之后趨于平穩(wěn)，見(jiàn)表1。

表1 治療后不同時(shí)期CD4＋細(xì)胞計(jì)數(shù)情況（ˉx±s，個(gè)／μL）Table 1 CD4＋ cell counts at different time points after treatment（mean±s，cells／μL）

三、治療前后HIV RNA與HBV DNA載量變化

HIV RNA病毒載量治療后第12、24、48周陰轉(zhuǎn)率分別為20.00%、86.67%、100%；HBV DNA病毒載量治療后第12、24、48周陰轉(zhuǎn)率分別為86.67%、100%、100%。HIV RNA 隨治療時(shí)間延長(zhǎng)其陰轉(zhuǎn)率逐漸升高，而HBV DNA在治療12周后即表現(xiàn)出較高的陰轉(zhuǎn)率，見(jiàn)表2。

四、治療前后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

7例HBeAg陽(yáng)性患者治療12周后，2例出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換率為28.57%，在第24、48周仍只有2例保持血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

五、治療前后肝腎功能變化

治療12周后，所有患者肝功能均正常，第24、48周未出現(xiàn)肝功能損傷；治療12周后，10例患者出現(xiàn)血清肌酐輕度升高，但均在正常范圍內(nèi)，治療24周，11例患者出現(xiàn)血清肌酐進(jìn)一步升高，但僅有1例超出正常范圍，為204μmol／L，第48周所有患者血清肌酐較第24周不同程度下降，且均在正常范圍之內(nèi)，平均下降值18.7μmol／L；血乳酸值治療前后均保持正常。

表2 治療后不同時(shí)期病毒載量變化［n（%）］Table 2 The viral status of serological tests at different times after treatment［n （%）］

討 論

國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，在HIV感染者中，HBV感染引起的肝臟損害是影響病情進(jìn)展和死亡的重要因素。HIV可使乙肝慢性化率增高，而血清HBeAg轉(zhuǎn)換和 HBsAg轉(zhuǎn)陰率降低［4－5］。因此，HIV／HBV合并感染者肝纖維化進(jìn)程加速，肝功能衰竭、肝硬化及肝癌的發(fā)生率相對(duì)更高；而HBV合并HIV感染可加速免疫系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p傷的發(fā)生，導(dǎo)致免疫重建困難加大，并且若未合理選擇具有雙重抗病毒活性的藥物，在很大程度上會(huì)誘導(dǎo)HIV耐藥株的出現(xiàn)以及抗病毒藥物之間的交叉耐藥，最終導(dǎo)致治療失敗。因此，選擇合理抗病毒治療方案是改善和提高HBV／HIV合并感染者預(yù)后的關(guān)鍵措施。

本研究對(duì)304例確診的HIV／AIDS患者進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽(yáng)性率占17.43%，是普通人群（HBsAg攜帶率約為7.18%）的2倍以上，提示艾滋病人群感染HBV的概率明顯高于普通人群。Wang等［6］的研究進(jìn)一步證實(shí)HIV與HBV合并感染存在相互影響。通過(guò)替諾福韋、拉米夫定、依非韋倫聯(lián)合方案治療后，患者CD4＋細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前明顯升高，尤其在治療前12周升高的更為顯著，可能與抗病毒治療后機(jī)體發(fā)生免疫重建有著密切關(guān)聯(lián)，大量死亡的純真CD4＋細(xì)胞在免疫重建中得到再生和修復(fù)。HIV RNA病毒載量下降相對(duì)緩慢，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，其陰轉(zhuǎn)率逐漸升高，第24周陰轉(zhuǎn)率達(dá)86.67%，第48周全部陰轉(zhuǎn)，同時(shí)所有入組患者CD4＋細(xì)胞計(jì)數(shù)一直呈上升趨勢(shì)，提示該方案對(duì)HIV病毒有較強(qiáng)的抑制作用，前期下降的緩慢可能與入組患者病毒載量的高低有一定關(guān)系。治療12周后，HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率高達(dá)86.67%，第24周后全部陰轉(zhuǎn)，且持續(xù)保持，提示該方案對(duì)HBV亦具有較強(qiáng)抑制作用，然而HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較低，這可能與短期內(nèi)免疫重建不完全有密切關(guān)系，在一定程度上也進(jìn)一步證實(shí)HIV感染能影響乙肝患者的免疫應(yīng)答，降低血清學(xué)轉(zhuǎn)換，需延長(zhǎng)觀察期至96周，追蹤血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況。在對(duì)肝腎功能、乳酸檢測(cè)過(guò)程中，肝功能在治療12周后均恢復(fù)正常。血清肌酐在治療12、24周均有逐漸升高趨勢(shì)，但僅有1例超出正常值，并且在治療48周時(shí)未予特殊處理較前下降，均在正常范圍內(nèi)，血乳酸值治療前后未出現(xiàn)異常變化，提示該治療方案安全可行。

綜上所述，使用替諾福韋、拉米夫定、依非韋倫聯(lián)合方案治療HBV／HIV合并感染，能夠同時(shí)降低兩種病毒載量，實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，提升CD4＋細(xì)胞計(jì)數(shù)，并且對(duì)肝腎功能沒(méi)有較大損害，可作為臨床上HBV／HIV合并感染治療的優(yōu)選方案。對(duì)于HBV／HIV合并感染抗病毒的長(zhǎng)期應(yīng)答率及耐藥發(fā)生率等情況，有待大樣本、長(zhǎng)療程進(jìn)一步觀察研究。

［1］ Thomas DL.Growing importance of live disease in HIV－infected persons［J］.Hepatolgy，2006，43（2 Suppl 1）：s221－s229.

［2］ Soriano V，Puoti M，Peters M，et al.Care of HIV patients with chronic hepatitis B：updated recommendations from the HIV－Hepatitis B Virus International Panel［J］.AIDS，2008，22（12）：1399－1410.

［3］ Iser DM，Warner N，Revill PA，et al.Coinfection of hepatic cell lines with human immunodeficiency virus and hepatitis B virus leads to an increase in intracellular hepatitis B surface antigen［J］.J Virol，2010，84（12）：5860－5867.

［4］ Wursthorn K，Wedemeyer H，Manns MP.Republished paper：Managing HBV in patients with impaired immunity［J］.Postgrad Med J，2011，87（1025）：223－238.

［5］ Cheng PN，Chang TT.Entecavir：apotent antiviral with minimal long－term resistance in nucleoside－naive chronic hepatitis B patients［J］.Expert Rev Anti Infect Ther，2008，6（5）：569－579.

［6］ Wang H，Li Y，Zhang C，et al.Immunological and virological responses to cART in HIV／HBV co－infected patients from a multicenter cohort［J］.AIDS，2012，26（14）：1755－1763.