謝偉林，管劍龍

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因不明的慢性炎癥性自身免疫性疾病?；颊哂捎谧陨砻庖哒{(diào)節(jié)失衡及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療等因素，致使免疫功能進(jìn)一步嚴(yán)重受損，與一般人群相比，RA患者顯著增加醫(yī)院感染的易感性［1］。有研究表明，RA患者的醫(yī)院感染尤其是呼吸道及泌尿生殖道感染，導(dǎo)致病死率明顯增高［2－3］。近年研究顯示5%～10%RA 患者在住院治療期間可能發(fā)生醫(yī)院感染。在過(guò)去的數(shù)十年里，美國(guó)和其他一些國(guó)家與RA患者相關(guān)的醫(yī)院感染率逐年增高［4］。RA患者醫(yī)院感染的病原微生物多數(shù)為常見(jiàn)耐藥菌，主要包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA），耐藥革蘭陰性桿菌及近年來(lái)新出現(xiàn)的耐萬(wàn)古霉素腸球菌等［5］。

在上海地區(qū)有許多活動(dòng)性RA患者反復(fù)住院治療，了解RA患者醫(yī)院感染流行病學(xué)及病原微生物病原學(xué)特征，對(duì)于改善RA患者預(yù)后具有重要意義。

本研究旨在調(diào)查活動(dòng)性RA患者醫(yī)院感染流行病學(xué)特征，確定病原微生物類型及其對(duì)常用抗菌藥物的敏感性。

材料與方法

一、病例來(lái)源

對(duì)上海市長(zhǎng)海、長(zhǎng)征、仁濟(jì)、華山、中山、光華、龍華、岳陽(yáng)、市一、市中醫(yī)、市六、寶鋼12所醫(yī)院的風(fēng)濕免疫科于2009年1月至2011年2月收住的所有RA患者進(jìn)行了前瞻性調(diào)查，同時(shí)描述患者的人口學(xué)及臨床特征。RA診斷標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)1982年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修定的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)為明確診斷RA3個(gè)月以上且疾病活動(dòng)評(píng)分＞3.2（DAS28）［7］。所有患者均填寫知情同意書，并且該試驗(yàn)計(jì)劃書經(jīng)第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、調(diào)查項(xiàng)目

醫(yī)院感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)按衛(wèi)生部頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》（試行）確定［8］。機(jī)會(huì)感染定義參照Von Graevenitz［9］提出的分類標(biāo)準(zhǔn)。臨床上有發(fā)熱、咳嗽、咯痰、尿頻、尿急、尿痛、腹瀉、關(guān)節(jié)腫痛、胸痛、頭痛和局部膿腫等臨床表現(xiàn)之一或以上者，伴有微生物學(xué)檢查陽(yáng)性者，列入感染組觀察對(duì)象。少數(shù)臨床表現(xiàn)即可確診的患者，未進(jìn)行病原學(xué)檢查，如皮膚帶狀皰疹的觀察對(duì)象。

對(duì)每例患者的姓名、性別、年齡、入院日期、起病到確診時(shí)間、住院時(shí)間、系統(tǒng)損害（如腎臟、神經(jīng)精神、血液、心臟、肺及胸膜、消化系統(tǒng)）、皮質(zhì)激素劑量、免疫抑制劑治療方案，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、肝功能、生化、X線胸片，醫(yī)院感染日期、感染部位、微生物培養(yǎng)等，結(jié)合臨床癥狀、體征、檢驗(yàn)結(jié)果及影像學(xué)資料等因素進(jìn)行統(tǒng)一列表，并由指定醫(yī)師按統(tǒng)一表格進(jìn)行登記，每感染1次，填寫1次，原發(fā)病按本次入院第1診斷統(tǒng)計(jì)。

三、病原菌鑒定培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)

（一）細(xì)菌 2009年1月至2011年2月，上海12所醫(yī)院微生物實(shí)驗(yàn)室共收集臨床分離株886株。按統(tǒng)一方案行藥敏試驗(yàn)，剔除相同部位分離的重復(fù)菌株。

（二）抗菌藥物紙片和E試驗(yàn)條 抗菌藥物紙片為美國(guó)BBL公司或英國(guó)OXOID公司產(chǎn)品。用于鑒定肺炎鏈球菌耐藥性的青霉素E試驗(yàn)條為瑞士ABBIODESK公司產(chǎn)品。

（三）培養(yǎng)基 藥敏試驗(yàn)用 MH瓊脂培養(yǎng)基。肺炎鏈球菌及各組鏈球菌用5%脫纖維羊血的MH瓊脂培養(yǎng)基。流感嗜血桿菌用嗜血桿菌屬培養(yǎng)基（HTM）加SR158營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。上述試劑均為英國(guó)OXOID公司產(chǎn)品。

（四）藥敏試驗(yàn) 采用CLSI 2009年版推薦的紙片擴(kuò)散法（K－B）進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，質(zhì)控菌株為金葡菌ATCC25923、大腸埃希菌ATCC25922和銅綠假單胞菌ATCC27853。對(duì)肺炎鏈球菌及各組鏈球菌用肺炎鏈球菌ATCC49619，嗜血桿菌屬用流感嗜血桿菌ATCC49247和ATCC49766。

（五）β內(nèi)酰胺酶的檢測(cè) 按CLSI 2009年版推薦的方法篩選和確證大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和奇異變形桿菌中的產(chǎn)ESBLs菌株。

四、統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用 WHONET5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)數(shù)資料采用方差χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié) 果

一、病原微生物分離及藥敏試驗(yàn)

共有2 788例患者符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中336例患者因病情活動(dòng)度低或確認(rèn)為院外感染等因素而被剔除，最終2 452例患者被列入本研究。納入病例分為感染組503例，非感染組1 949例。計(jì)有503例患者（20.51%，18.32／1 000床日）共發(fā)生721例次醫(yī)院感染。有關(guān)人口學(xué)特征和臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1。

表1 活動(dòng)性RA患者人口學(xué)及臨床特征Table 1 Demographic and clinical characteristics of nosocomial infections in patients with active rheumatoid arthritis

調(diào)查結(jié)果表明，362例患者發(fā)生1次醫(yī)院感染，141例發(fā)生2次以上感染。感染累及多個(gè)器官和系統(tǒng)，其中呼吸道感染（40.97%）、泌尿道感染（22.35%）、皮膚和軟組織感染（8.58%）最為常見(jiàn)。經(jīng)咽拭子、痰培養(yǎng)、痰涂片鏡檢、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、糞便培養(yǎng)、膿液和分泌物培養(yǎng)、腦脊液鏡檢和培養(yǎng)，503例次感染中共分離病原微生物721株，其中623株常見(jiàn)細(xì)菌，74株真菌［其中3株（4.05%）白念珠菌分離自血液］，8株結(jié)核分枝桿菌（7株經(jīng)痰培養(yǎng)證實(shí)，1例經(jīng)纖維支氣管鏡活檢組織病理證實(shí)）和16株皮膚帶狀皰疹病毒，見(jiàn)表2。

在503例醫(yī)院感染患者中共分離出革蘭陽(yáng)性菌241株（占細(xì)菌的38.68%，241／623）。包括凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）44株（占細(xì)菌的7.06%，44／623），主要分離自血液（8株）、腦脊液（6株）和其他體液標(biāo)本（30株）；腸球菌144株（占細(xì)菌的23.11%，144／623），主要分離自尿液（55株）、胸腹水（41株）、傷口引流液（23株）、血液（3株）和其他體液標(biāo)本（22株），見(jiàn)表2。病原菌對(duì)常用抗菌藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果表明，多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌株對(duì)青霉素、紅霉素和慶大霉素耐藥，但均對(duì)萬(wàn)古霉素敏感，見(jiàn)表3。金葡菌中 MRSA占28.3%，耐甲氧西林CNS（MRCNS）占15.9%，但未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的菌株。所有糞腸球菌對(duì)糖肽類抗菌藥物（萬(wàn)古霉素）敏感，未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株，糞腸球菌對(duì)各種抗菌藥物的敏感率高于屎腸球菌，糞腸球菌對(duì)氨芐西林、青霉素G敏感率達(dá)70.0%以上。屎腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺敏感率達(dá)90.0%以上，對(duì)四環(huán)素、呋喃妥因敏感率達(dá)50.0%以上，對(duì)其余抗菌藥物的敏感率均在15.0%以下。

表2 RA患者醫(yī)院感染類型和主要的致病菌Table 2 Types and main pathogens of nosocomial infections in rheumatoid arthritis patients

表3 RA患者醫(yī)院感染革蘭陽(yáng)性菌對(duì)抗菌藥物的敏感率（%）Table 3 Susceptibility of gram－positive bacterial isolates to antibiotics in the hospital infections of rheumatoid arthritis patients（%）

在503例醫(yī)院感染患者中共分離出革蘭陰性菌382株。病原菌對(duì)常用抗菌藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果表明，大多數(shù)革蘭陰性菌對(duì)氨芐西林、環(huán)丙沙星等耐藥，對(duì)亞胺培南、美羅培南、頭孢哌酮－舒巴坦和阿米卡星等敏感。調(diào)查中活動(dòng)性RA患者醫(yī)院感染中產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌占18.1%，對(duì)亞胺培南、美羅培南、氨基糖苷類（阿米卡星）、頭孢哌酮－舒巴坦等敏感率＞80.0%，但對(duì)頭孢曲松、頭孢唑林、氨芐西林、氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星）敏感率＜10.0%。本次調(diào)查肺炎克雷伯菌中未檢出產(chǎn)ESBLs的菌株，該菌除對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物全部敏感外，對(duì)頭孢他啶、頭孢吡肟、阿米卡星的敏感率＞70.0%，對(duì)其他抗菌藥物的敏感率均＜50.0%。銅綠假單胞菌除對(duì)阿米卡星、頭孢哌酮－舒巴坦、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南敏感率＞70.0%外，對(duì)其他抗菌藥物的敏感率均＜60.0%。鮑曼不動(dòng)桿菌除對(duì)阿米卡星、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮－舒巴坦、美羅培南的敏感率＞70.0%外，對(duì)其他抗菌藥物的敏感率均＜40.0%。見(jiàn)表4。

表4 RA患者醫(yī)院感染革蘭陰性菌對(duì)抗菌藥物的敏感率（%）Table 4 Susceptibility of gram－negative bacterial isolates to antibiotics in the hospital infections of rheumatoid arthritis patients（%）

二、治療和預(yù)后

非感染組1 949例患者中，因病情加重或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥死亡5例。感染組503例患者中，492例病情緩解出院，11例因感染死亡。11例感染死亡患者中單一菌感染者2例，二重感染者9例，感染持續(xù)1個(gè)月以上者9例；由真菌直接引起死亡5例，細(xì)菌感染死亡6例。細(xì)菌感染是主要的死亡原因之一，其中肺部感染較重，腦膜炎次之。

討 論

本研究中，我們調(diào)查了上海地區(qū)活動(dòng)性RA患者醫(yī)院感染患病率和流行病學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性 RA患者醫(yī)院感染率為20.51%（18.32／1 000床日）。Doran等［10］在對(duì)609例RA患者進(jìn)行病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)控制各種混雜因素后，RA患者與正常對(duì)照相比，明確的感染約增加70%，而需要進(jìn)行住院治療的感染增加85%。我們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)RA患者這些感染主要累及呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織，而此前類似研究結(jié)果表明，醫(yī)院感染主要發(fā)生在下呼吸道、血液和泌尿道［11］。結(jié)果的不同可能緣于不同人群所處環(huán)境和遺傳背景的差異。

RA患者醫(yī)院感染病原學(xué)特征表明，大多數(shù)是細(xì)菌感染，也有部分為機(jī)會(huì)性感染，與此前報(bào)道相一致［12－14］。該結(jié)果可能反映了在臨床上抗菌藥物廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致耐藥性病原體不斷出現(xiàn)。據(jù)報(bào)道，常見(jiàn)的醫(yī)院感染耐藥病原體主要為MRSA、產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌和耐萬(wàn)古霉素腸球菌［5］。我們研究結(jié)果表明，RA患者醫(yī)院感染的主要耐藥革蘭陰性桿菌，包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌，其中銅綠假單胞菌一直備受關(guān)注［15－16］。在本研究中，我們共分離出40株銅綠假單胞菌，其中多數(shù)對(duì)阿米卡星、頭孢哌酮－舒巴坦和頭孢吡肟敏感，但仍有35.3%菌株對(duì)常用抗菌藥物耐藥，甚至耐碳青霉烯類抗生素，提示治療RA患者銅綠假單胞菌醫(yī)院感染經(jīng)驗(yàn)用藥時(shí)，應(yīng)更予關(guān)注。本組患者中，大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs率明顯低于其他人群。產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對(duì)頭孢曲松和環(huán)丙沙星耐藥率高，但對(duì)阿米卡星和頭孢哌酮－舒巴坦等抗生素敏感性較好。因此，治療RA患者醫(yī)院感染時(shí)，應(yīng)依據(jù)病原微生物分離及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，盡量避免經(jīng)驗(yàn)用藥。

我們發(fā)現(xiàn)RA患者革蘭陽(yáng)性菌所致醫(yī)院感染，與其他研究報(bào)告略有不同［17－18］。MRSA和MRCNS是常見(jiàn)的醫(yī)院感染病原菌，在RA患者中MRSA所占比例略低，并且未能分離出耐萬(wàn)古霉素菌株。我們?cè)诒狙芯恐幸参茨芊蛛x出耐萬(wàn)古霉素腸球菌［17－18］。據(jù)報(bào)道，結(jié)核分枝桿菌所致的醫(yī)院感染在RA患者中較為常見(jiàn)［19－20］，但本研究只分離出8株結(jié)核分枝桿菌，并且所有患者均未經(jīng)異煙肼預(yù)防治療。皮膚帶狀皰疹病毒是醫(yī)院感染中最常見(jiàn)病毒種類，RA患者帶狀皰疹的發(fā)病率為9.96例／1 000患者年，是一般人群的2至5倍，原因可能與免疫抑制治療有關(guān)［21］。據(jù)報(bào)道，除甲氨蝶呤外，環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、潑尼松、來(lái)氟米特和部分非甾體類抗炎藥物，是誘發(fā)帶狀皰疹感染的危險(xiǎn)因素［22］。本研究中8例帶狀皰疹感染患者，此前均接受過(guò)環(huán)磷酰胺沖擊治療。

此前有研究表明，RA患者醫(yī)院感染風(fēng)險(xiǎn)是年齡和性別均匹配的健康對(duì)照者的2倍左右［23］，其原因可能與RA患者自身的遺傳缺陷、免疫功能混亂和治療藥物有關(guān)。首先，有研究發(fā)現(xiàn)RA患者白細(xì)胞衰老加速，特別是T細(xì)胞［24］，該異常可以解釋RA患者醫(yī)院感染易感性增高，甚至于開(kāi)始免疫抑制治療前。其次，由于原發(fā)病的活動(dòng)，在治療過(guò)程中應(yīng)用大劑量激素及免疫抑制劑等因素也增加RA患者醫(yī)院感染發(fā)病率。另外，患者老齡化、部分肺部疾病和糖尿病等慢性基礎(chǔ)病的存在，也是RA患者易發(fā)醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［25］。

RA患者由于疾病本身的遺傳缺陷、免疫混亂等增加了醫(yī)院感染的發(fā)生率，特別是機(jī)會(huì)性感染多較嚴(yán)重且致命，尤其是對(duì)于那些應(yīng)用大劑量激素及免疫抑制劑治療的RA患者。本研究描述了活動(dòng)性RA患者醫(yī)院感染發(fā)病率、常見(jiàn)感染類型及病原學(xué)特征，使我們易于與其他風(fēng)濕性疾病患者醫(yī)院感染進(jìn)行比較，為進(jìn)一步研究提供參考依據(jù)。

［1］ Greenberg JD，Reed G，Kremer JM，et al.Association of methotrexate and tumour necrosis factor antagonists with risk of infectious outcomes including opportunistic infections in the CORRONA registry［J］.Ann Rheum Dis，2010，69（2）：380－386.

［2］ Simon TA，Askling J，Lacaille D，et al.Infections requiring hospitalization in the abatacept clinical development program：an epidemiological assessment［J］.Arthritis Res Ther，2010，12（2）：R67.

［3］ Smitten AL，Choi HK，Hochberg MC，et al.The risk of hospitalized infection in patients with rheumatoid arthritis［J］.J Rheumatol，2008，35（3）：387－393.

［4］ Hacek DM，Suriano T，Noskin GA，et al.Medical and economic benefit of a comprehensive infection control program that includes routine determination of microbial clonality［J］.Am J Clin Pathol，1999，111（5）：647－654.

［5］ Spelman DW.Hospital－acquired infections［J］.Med J Aust，2002，176（6）：286－291.

［6］ Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，1988，31（3）：315－324.

［7］ Prevoo ML，van’t Hof MA，Kuper HH，et al.Modified disease activity scores that include twenty－eight－joint counts.Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，1995，38（1）：44－48.

［8］ 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81（5）：314－320.

［9］ Von Graevenitz A.The role of opportunistic bacteria in human disease［J］.Rev Microbiol，1997，31：447－471.

［10］ Doran MF，Crowson CS，Pond GR，et al.Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls：apopulation－based study［J］.Arthritis Rheum，2002，46（19）：2287－2293.

［11］ Díaz－Lagares C，Pérez－Alvarez R，García－Hernández FJ，et al.Rates of，and risk factors for，severe infections in patients with systemic autoimmune diseases receiving biological agents off－label［J］.Arthritis Res Ther，2011，13（4）：R112.

［12］ Geri G，Dadoun S，Bui T，et al.Risk of infections in bronchiectasis during disease－modifying treatment and biologics for rheumatic diseases［J］.BMC Infect Dis，2011，11：304.

［13］ Olson TC，Bongartz T，Crowson CS，et al.Histoplasmosis infection in patients with rheumatoid arthritis，1998－2009［J］.BMC Infect Dis，2011，11：145.

［14］ Salmon－Ceron D，Tubach F，Lortholary O，et al.Drug－specific risk of non－tuberculosis opportunistic infections in patients receiving anti－TNF therapy reported to the 3－year prospective French RATIO registry［J］.Ann Rheum Dis，2011，70（4）：616－623.

［15］ Hani A，Masaadeh，Adnan S，et al.Incident of pseudomonas aeruginosa in post－operative wound infection［J］.Am J Infect Dis，2009，5（1）：1－6.

［16］ Andreasen JJ，Korsager B，Alstrup P，et al.Postoperative wound infection：indicator of clinical quality？［J］.Dan Med Bull，2002，49（3）：242－244.

［17］ Zhu DM，Zhang YY，Wang F，et al.Surveillance of bacterial resistance from hospitals in Shanghai in 2008［J］.Chin J Infect Chemother，2009，9（6）：401－410.

［18］ Wen XM，Ren N，Wu AH，et al.Antimicrobial resistance of bacteria and changing trend in China Nosocomial Infection Surveillance System［J］.Chin J Infect Control，2009，8（6）：389－396.

［19］ Tubach F，Salmon D，Ravaud P，et al.Risk of tuberculosis is higher with anti－tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy：The three－year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry［J］.Arthritis Rheum，2009，60（7）：1884－1894.

［20］ Dixon WG，Hyrich KL，Watson KD，et al.Drug－specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti－TNF therapy：results from the British Society for Rheumatology Biologics Register （BSRBR）［J］.AnnRheum Dis，2010，69（3）：522－528.

［21］ Kim SY，Solomon DH.Tumor necrosis factor blockade and the risk of viral infection［J］.Nat Rev Rheumatol，2010，6（3）：165－174.

［22］ McDonald JR，Zeringue AL，Caplan L，et al.Herpes zoster risk factors in a national cohort of veterans with rheumatoid arthritis［J］.Clin Infect Dis，2009，48（10）：1364－1371.

［23］ Doran MF，Crowson CS，Pond GR，et al.Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls：apopulation－based study［J］.Arthritis Rheum，2002，46（9）：2287－2293.

［24］ Goronzy JJ，Weyand CM.Rheumatoid arthritis［J］.Immunol Rev，2005，204：55－73.

［25］ Curtis JR，Patkar N，Xie A，et al.Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists［J］.Arthritis Rheum，2007，56（4）：1125－1133.