余紅艷++++++羅津

[摘要] 近年來，包合物和脂質(zhì)體作為藥物的載體被廣泛用于藥物制劑領(lǐng)域，各自發(fā)揮著自身的優(yōu)勢。將環(huán)糊精包合物應(yīng)用于脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)——這一新型的藥物載體，能夠更好地提高靶向給藥效果。本文通過概述包合物及脂質(zhì)體的優(yōu)勢，闡明包合物脂質(zhì)體這一新型給藥系統(tǒng)能提高藥物的載藥量，增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，對提高藥物的吸收和臨床療效等方面具有重要意義，對于靶向給藥系統(tǒng)的進(jìn)一步發(fā)展具有新的參考價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 包合物；脂質(zhì)體；靶向給藥系統(tǒng)

[中圖分類號] R944 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）07（a）-0195-03

靶向給藥系統(tǒng)（targeting drug delivery system，TDDS）是現(xiàn)代藥劑學(xué)研究的重點(diǎn)和要點(diǎn)，如何通過各種給藥系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)靶向給藥，已成為廣泛關(guān)注的問題[1]。本文就包合物脂質(zhì)體組合新技術(shù)及其在改善藥物功效中的優(yōu)勢作簡要總結(jié)。

1 包合物和脂質(zhì)體

包合物系指一種特殊類型的、由一種分子被全部或部分以范德華力及所謂的Allinger構(gòu)型能量締合而成[2]并被包合于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)而形成的一種絡(luò)合物，最常見的就是以環(huán)糊精為包合主體來容納包合客體的環(huán)糊精包合物，通常以物質(zhì)的量的比為1∶1的比例[3]，使用微膠囊化技術(shù)尤其是噴霧干燥技術(shù)制得包合物[4]，又稱“分子膠囊”[5]。近年來，許多藥物通過與環(huán)糊精包合后其理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)都得到了極大的改善。嚴(yán)春臨等[6]將吳茱萸次堿制備成吳茱萸次堿環(huán)糊精包合物，以提高吳茱萸次堿的水溶性和生物利用度。婁杰等[7]將羥丙基環(huán)糊精包合物與凝膠制劑結(jié)合，制得了既具有高生物利用度又具有原位凝膠的溫度敏感性能的溫敏凝膠材料，進(jìn)入眼部后，由于溫度的變化，制劑發(fā)生相轉(zhuǎn)變形成黏度較大的半固體凝膠，有效提高了藥物的生物利用度以及在制劑中的溶出度，具有良好的應(yīng)用前景，也可通過制備包合物制劑來改變其毒性，如用超聲方法合成的具有葉酸受體靶向性的γ-環(huán)糊精——葉酸包合物修飾的CdSe/ZnS量子點(diǎn)納米粒，不但具有好的單分散性、較小的尺寸，還有較高的量子產(chǎn)率和較長的熒光壽命，還具有較低的細(xì)胞毒性，可選擇性進(jìn)入FR高表達(dá)的癌細(xì)胞內(nèi)[8]。宋哲[9]將天然結(jié)構(gòu)的β-CD引入1，4-丁烷磺內(nèi)酯，再與尼美舒利制成包合物，大大減小了腎毒性和刺激性。

脂質(zhì)體是由磷脂和膽固醇分散在水中形成的類球狀并具有類似生物膜的雙分子結(jié)構(gòu)的閉合囊泡。它由英國學(xué)者Bangham博士等人提出，于1968年化學(xué)家Sessa和Weissmann等人正式命名為脂質(zhì)體并做出明確的定義，指出脂質(zhì)體是由一層或多層類脂質(zhì)雙層膜構(gòu)成的微型囊泡，具有自行密合的特點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)如圖1所示，結(jié)構(gòu)中含有疏水基團(tuán)和親水基團(tuán)，而膽固醇則鑲嵌在磷脂形成的雙分子層中。這樣的結(jié)構(gòu)既適合作為難溶性藥物的載體，也適合作為水溶性藥物的載體。另外，脂質(zhì)體還具有組織相容性、緩釋性和靶向性等特點(diǎn)，并且易于在生物體內(nèi)降解，能有效降低藥物毒性、無免疫原性[10]。李素珍[11]采用周療法紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合方案和普通紫杉醇聯(lián)合方案在治療胃癌方面的臨床療效研究中顯示，紫杉醇脂質(zhì)體較普通紫杉醇而言，在制作過程中去除了有毒性的的聚氧乙基代蓖麻油 ，減少了對患者神經(jīng)和腎功能的損害，因此能夠明顯降低由此引起的各類毒副作用。Berginc等[12]將姜黃素制備成具有生物黏性的脂質(zhì)體作為新的制劑通過外陰道靶向給藥，得到良好的包封效果，并發(fā)揮了其藥物的潛在優(yōu)勢。曹玉桃等[13]通過優(yōu)化脂質(zhì)體與質(zhì)粒載體的比例濃度，從而獲得在形態(tài)學(xué)水平與分子學(xué)水平表達(dá)目的基因TLR4的細(xì)胞克隆。

圖1 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖

2 包合物脂質(zhì)體

2.1 包合物脂質(zhì)體及其制備

包合物脂質(zhì)體（圖2）即將脂質(zhì)體技術(shù)和環(huán)糊精包合技術(shù)結(jié)合起來[14]，首先將環(huán)糊精技術(shù)應(yīng)用在脂質(zhì)體中是英國學(xué)者M(jìn)cCormack等[15]于1994年提出來的，但當(dāng)時(shí)環(huán)糊精如何修飾并局部給藥的機(jī)制尚未完全明確[16]，與包合物相比較，它在肝中的分布增多，滯留時(shí)間延長[17]。

圖2 包合物脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖

目前已有的報(bào)道中，包合物脂質(zhì)體的制備方法歸納起來有兩種，一種是直接制備藥物環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體，常見方法為噴霧干燥法[18]，Skalko-Basnet等[18]曾使用噴霧干燥法將甲硝唑和鹽酸維拉帕米直接與包合材料混勻后加工成包合物脂質(zhì)體，并得到了很好的包封率。另一種是兩步法，即先制備包合物部分，再制備藥物包合物脂質(zhì)體。郭秋實(shí)[10]首先將穿心蓮內(nèi)酯制備成超分子包合物，改善其溶解性，再使其進(jìn)入脂質(zhì)體的親水結(jié)構(gòu)區(qū)，使形成包合物脂質(zhì)體系統(tǒng)來達(dá)到預(yù)期的效果。其優(yōu)點(diǎn)在于包裹于脂質(zhì)體內(nèi)水相的藥物是以包合物的形式存在，而直接將藥物制備于脂質(zhì)體中，部分疏水性藥物可能會對脂質(zhì)雙分子層產(chǎn)生干擾，影響脂質(zhì)體穩(wěn)定性，容易發(fā)生泄漏，避免了藥物的重新分配過程[19]。

2.2 包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢

腫瘤目前已成為嚴(yán)重威脅人們生命健康的多發(fā)病，其發(fā)病率僅次于位居首位的心血管疾病，對腫瘤藥物的研究也變得更加迫切，而抗腫瘤藥物多為脂質(zhì)體或脂質(zhì)體衍生物，但目前應(yīng)用的抗腫瘤藥物因?yàn)榇嬖谥T多的問題（水溶性差、易產(chǎn)生毒副作用和耐藥性等），不能滿足臨床的應(yīng)用。包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)將環(huán)糊精作為包封材料的優(yōu)點(diǎn)和脂質(zhì)體作為優(yōu)良載體的緩釋靶向優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來，使其各取所長，改善脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)存在著的諸多問題。

包合物脂質(zhì)體解決了很多藥物溶解性差的這一缺點(diǎn)，某些親脂性藥物會與脂質(zhì)雙分子層產(chǎn)生干擾，限制了很多有價(jià)值藥物的應(yīng)用。通過使其形成水溶性的絡(luò)合物，脂質(zhì)體將允許其鑲嵌于囊泡的內(nèi)水相[20]，減少了化學(xué)降解，增加了微粒系統(tǒng)的穩(wěn)定性、溶解性、包封率和載藥量，增加了兼容性[21]，同時(shí)防止了包合物的解離和腎排泄[22]，改變了體內(nèi)分布和藥代動力學(xué)行為。Loukas等[23]研究表明，抗炎藥物吲哚美辛由于在堿性介質(zhì)中會迅速水解，當(dāng)用羥丙基-β-環(huán)糊精制成包合物脂質(zhì)體，其穩(wěn)定性提高了75倍，而加工成包合物、脂質(zhì)體，則只分別提高了3.5倍和22倍[24]。

包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)還可以改善藥物在體內(nèi)的釋放，目前已有研究證實(shí)包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)對紅細(xì)胞也沒有溶血現(xiàn)象，可安全地用于注射。包合物脂質(zhì)體不僅保留了脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)靶向和長效的優(yōu)勢，加之其特定的優(yōu)點(diǎn)，還可作為新型的難溶性藥物的給藥載體。

包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)由于其良好的靶向遞送性質(zhì)，還可將其運(yùn)用到其他的疾病領(lǐng)域，例如局部麻醉，通過改善后，可增加透皮給藥量，而且起效快，可有效延長藥理作用[25]，在癌癥及接種方面也有研究。還可將相應(yīng)的配體修飾在脂質(zhì)體的表面，陳永鵬等[26]將攜帶半乳糖基的乳糖白蛋白修飾脂質(zhì)體，而修飾的物質(zhì)能夠引導(dǎo)脂質(zhì)體找到肝細(xì)胞靶點(diǎn)，使體內(nèi)的IFN增多而發(fā)揮更好的抗病毒效應(yīng)。

3 小結(jié)

本文綜合介紹了包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)在改善藥物遞送方面的優(yōu)勢及應(yīng)用，脂質(zhì)體作為藥物分子載體方面的研究也日益升溫，由于囊泡技術(shù)的可調(diào)控性，使其可以用作多種藥物的載體（從常見的抗腫瘤藥物到分子多肽類），還可以用于治療多種疾病。在眾多研究領(lǐng)域中，人們對細(xì)胞區(qū)域傳遞的興趣日益濃厚，相信在不久的將來，將會涌現(xiàn)更多更安全、有效的包合物脂質(zhì)體，該技術(shù)將會繼續(xù)推動抗腫瘤研究的進(jìn)展，帶來一場全新的革命。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張志榮.藥劑學(xué)[M].北京：高等教育出版社，2007：506-508.

[2] 鄭響，張寧，王重夕，等.基于壞糊精采用主客體化學(xué)法制備的基因載體[J].中國科技論文在線，2013，6（9）：798-801.

[3] 王釗，王欣，楊靜，等.磺丁基-β-環(huán)糊精與齊墩果酸的熱力學(xué)穩(wěn)定性研究[J].中國藥師，2013 ，16（5）：635-638.endprint

[摘要] 近年來，包合物和脂質(zhì)體作為藥物的載體被廣泛用于藥物制劑領(lǐng)域，各自發(fā)揮著自身的優(yōu)勢。將環(huán)糊精包合物應(yīng)用于脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)——這一新型的藥物載體，能夠更好地提高靶向給藥效果。本文通過概述包合物及脂質(zhì)體的優(yōu)勢，闡明包合物脂質(zhì)體這一新型給藥系統(tǒng)能提高藥物的載藥量，增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，對提高藥物的吸收和臨床療效等方面具有重要意義，對于靶向給藥系統(tǒng)的進(jìn)一步發(fā)展具有新的參考價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 包合物；脂質(zhì)體；靶向給藥系統(tǒng)

[中圖分類號] R944 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）07（a）-0195-03

靶向給藥系統(tǒng)（targeting drug delivery system，TDDS）是現(xiàn)代藥劑學(xué)研究的重點(diǎn)和要點(diǎn)，如何通過各種給藥系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)靶向給藥，已成為廣泛關(guān)注的問題[1]。本文就包合物脂質(zhì)體組合新技術(shù)及其在改善藥物功效中的優(yōu)勢作簡要總結(jié)。

1 包合物和脂質(zhì)體

包合物系指一種特殊類型的、由一種分子被全部或部分以范德華力及所謂的Allinger構(gòu)型能量締合而成[2]并被包合于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)而形成的一種絡(luò)合物，最常見的就是以環(huán)糊精為包合主體來容納包合客體的環(huán)糊精包合物，通常以物質(zhì)的量的比為1∶1的比例[3]，使用微膠囊化技術(shù)尤其是噴霧干燥技術(shù)制得包合物[4]，又稱“分子膠囊”[5]。近年來，許多藥物通過與環(huán)糊精包合后其理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)都得到了極大的改善。嚴(yán)春臨等[6]將吳茱萸次堿制備成吳茱萸次堿環(huán)糊精包合物，以提高吳茱萸次堿的水溶性和生物利用度。婁杰等[7]將羥丙基環(huán)糊精包合物與凝膠制劑結(jié)合，制得了既具有高生物利用度又具有原位凝膠的溫度敏感性能的溫敏凝膠材料，進(jìn)入眼部后，由于溫度的變化，制劑發(fā)生相轉(zhuǎn)變形成黏度較大的半固體凝膠，有效提高了藥物的生物利用度以及在制劑中的溶出度，具有良好的應(yīng)用前景，也可通過制備包合物制劑來改變其毒性，如用超聲方法合成的具有葉酸受體靶向性的γ-環(huán)糊精——葉酸包合物修飾的CdSe/ZnS量子點(diǎn)納米粒，不但具有好的單分散性、較小的尺寸，還有較高的量子產(chǎn)率和較長的熒光壽命，還具有較低的細(xì)胞毒性，可選擇性進(jìn)入FR高表達(dá)的癌細(xì)胞內(nèi)[8]。宋哲[9]將天然結(jié)構(gòu)的β-CD引入1，4-丁烷磺內(nèi)酯，再與尼美舒利制成包合物，大大減小了腎毒性和刺激性。

脂質(zhì)體是由磷脂和膽固醇分散在水中形成的類球狀并具有類似生物膜的雙分子結(jié)構(gòu)的閉合囊泡。它由英國學(xué)者Bangham博士等人提出，于1968年化學(xué)家Sessa和Weissmann等人正式命名為脂質(zhì)體并做出明確的定義，指出脂質(zhì)體是由一層或多層類脂質(zhì)雙層膜構(gòu)成的微型囊泡，具有自行密合的特點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)如圖1所示，結(jié)構(gòu)中含有疏水基團(tuán)和親水基團(tuán)，而膽固醇則鑲嵌在磷脂形成的雙分子層中。這樣的結(jié)構(gòu)既適合作為難溶性藥物的載體，也適合作為水溶性藥物的載體。另外，脂質(zhì)體還具有組織相容性、緩釋性和靶向性等特點(diǎn)，并且易于在生物體內(nèi)降解，能有效降低藥物毒性、無免疫原性[10]。李素珍[11]采用周療法紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合方案和普通紫杉醇聯(lián)合方案在治療胃癌方面的臨床療效研究中顯示，紫杉醇脂質(zhì)體較普通紫杉醇而言，在制作過程中去除了有毒性的的聚氧乙基代蓖麻油 ，減少了對患者神經(jīng)和腎功能的損害，因此能夠明顯降低由此引起的各類毒副作用。Berginc等[12]將姜黃素制備成具有生物黏性的脂質(zhì)體作為新的制劑通過外陰道靶向給藥，得到良好的包封效果，并發(fā)揮了其藥物的潛在優(yōu)勢。曹玉桃等[13]通過優(yōu)化脂質(zhì)體與質(zhì)粒載體的比例濃度，從而獲得在形態(tài)學(xué)水平與分子學(xué)水平表達(dá)目的基因TLR4的細(xì)胞克隆。

圖1 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖

2 包合物脂質(zhì)體

2.1 包合物脂質(zhì)體及其制備

包合物脂質(zhì)體（圖2）即將脂質(zhì)體技術(shù)和環(huán)糊精包合技術(shù)結(jié)合起來[14]，首先將環(huán)糊精技術(shù)應(yīng)用在脂質(zhì)體中是英國學(xué)者M(jìn)cCormack等[15]于1994年提出來的，但當(dāng)時(shí)環(huán)糊精如何修飾并局部給藥的機(jī)制尚未完全明確[16]，與包合物相比較，它在肝中的分布增多，滯留時(shí)間延長[17]。

圖2 包合物脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖

目前已有的報(bào)道中，包合物脂質(zhì)體的制備方法歸納起來有兩種，一種是直接制備藥物環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體，常見方法為噴霧干燥法[18]，Skalko-Basnet等[18]曾使用噴霧干燥法將甲硝唑和鹽酸維拉帕米直接與包合材料混勻后加工成包合物脂質(zhì)體，并得到了很好的包封率。另一種是兩步法，即先制備包合物部分，再制備藥物包合物脂質(zhì)體。郭秋實(shí)[10]首先將穿心蓮內(nèi)酯制備成超分子包合物，改善其溶解性，再使其進(jìn)入脂質(zhì)體的親水結(jié)構(gòu)區(qū)，使形成包合物脂質(zhì)體系統(tǒng)來達(dá)到預(yù)期的效果。其優(yōu)點(diǎn)在于包裹于脂質(zhì)體內(nèi)水相的藥物是以包合物的形式存在，而直接將藥物制備于脂質(zhì)體中，部分疏水性藥物可能會對脂質(zhì)雙分子層產(chǎn)生干擾，影響脂質(zhì)體穩(wěn)定性，容易發(fā)生泄漏，避免了藥物的重新分配過程[19]。

2.2 包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢

腫瘤目前已成為嚴(yán)重威脅人們生命健康的多發(fā)病，其發(fā)病率僅次于位居首位的心血管疾病，對腫瘤藥物的研究也變得更加迫切，而抗腫瘤藥物多為脂質(zhì)體或脂質(zhì)體衍生物，但目前應(yīng)用的抗腫瘤藥物因?yàn)榇嬖谥T多的問題（水溶性差、易產(chǎn)生毒副作用和耐藥性等），不能滿足臨床的應(yīng)用。包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)將環(huán)糊精作為包封材料的優(yōu)點(diǎn)和脂質(zhì)體作為優(yōu)良載體的緩釋靶向優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來，使其各取所長，改善脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)存在著的諸多問題。

包合物脂質(zhì)體解決了很多藥物溶解性差的這一缺點(diǎn)，某些親脂性藥物會與脂質(zhì)雙分子層產(chǎn)生干擾，限制了很多有價(jià)值藥物的應(yīng)用。通過使其形成水溶性的絡(luò)合物，脂質(zhì)體將允許其鑲嵌于囊泡的內(nèi)水相[20]，減少了化學(xué)降解，增加了微粒系統(tǒng)的穩(wěn)定性、溶解性、包封率和載藥量，增加了兼容性[21]，同時(shí)防止了包合物的解離和腎排泄[22]，改變了體內(nèi)分布和藥代動力學(xué)行為。Loukas等[23]研究表明，抗炎藥物吲哚美辛由于在堿性介質(zhì)中會迅速水解，當(dāng)用羥丙基-β-環(huán)糊精制成包合物脂質(zhì)體，其穩(wěn)定性提高了75倍，而加工成包合物、脂質(zhì)體，則只分別提高了3.5倍和22倍[24]。

包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)還可以改善藥物在體內(nèi)的釋放，目前已有研究證實(shí)包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)對紅細(xì)胞也沒有溶血現(xiàn)象，可安全地用于注射。包合物脂質(zhì)體不僅保留了脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)靶向和長效的優(yōu)勢，加之其特定的優(yōu)點(diǎn)，還可作為新型的難溶性藥物的給藥載體。

包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)由于其良好的靶向遞送性質(zhì)，還可將其運(yùn)用到其他的疾病領(lǐng)域，例如局部麻醉，通過改善后，可增加透皮給藥量，而且起效快，可有效延長藥理作用[25]，在癌癥及接種方面也有研究。還可將相應(yīng)的配體修飾在脂質(zhì)體的表面，陳永鵬等[26]將攜帶半乳糖基的乳糖白蛋白修飾脂質(zhì)體，而修飾的物質(zhì)能夠引導(dǎo)脂質(zhì)體找到肝細(xì)胞靶點(diǎn)，使體內(nèi)的IFN增多而發(fā)揮更好的抗病毒效應(yīng)。

3 小結(jié)

本文綜合介紹了包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)在改善藥物遞送方面的優(yōu)勢及應(yīng)用，脂質(zhì)體作為藥物分子載體方面的研究也日益升溫，由于囊泡技術(shù)的可調(diào)控性，使其可以用作多種藥物的載體（從常見的抗腫瘤藥物到分子多肽類），還可以用于治療多種疾病。在眾多研究領(lǐng)域中，人們對細(xì)胞區(qū)域傳遞的興趣日益濃厚，相信在不久的將來，將會涌現(xiàn)更多更安全、有效的包合物脂質(zhì)體，該技術(shù)將會繼續(xù)推動抗腫瘤研究的進(jìn)展，帶來一場全新的革命。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張志榮.藥劑學(xué)[M].北京：高等教育出版社，2007：506-508.

[2] 鄭響，張寧，王重夕，等.基于壞糊精采用主客體化學(xué)法制備的基因載體[J].中國科技論文在線，2013，6（9）：798-801.

[3] 王釗，王欣，楊靜，等.磺丁基-β-環(huán)糊精與齊墩果酸的熱力學(xué)穩(wěn)定性研究[J].中國藥師，2013 ，16（5）：635-638.endprint

[摘要] 近年來，包合物和脂質(zhì)體作為藥物的載體被廣泛用于藥物制劑領(lǐng)域，各自發(fā)揮著自身的優(yōu)勢。將環(huán)糊精包合物應(yīng)用于脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)——這一新型的藥物載體，能夠更好地提高靶向給藥效果。本文通過概述包合物及脂質(zhì)體的優(yōu)勢，闡明包合物脂質(zhì)體這一新型給藥系統(tǒng)能提高藥物的載藥量，增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，對提高藥物的吸收和臨床療效等方面具有重要意義，對于靶向給藥系統(tǒng)的進(jìn)一步發(fā)展具有新的參考價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 包合物；脂質(zhì)體；靶向給藥系統(tǒng)

[中圖分類號] R944 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）07（a）-0195-03

靶向給藥系統(tǒng)（targeting drug delivery system，TDDS）是現(xiàn)代藥劑學(xué)研究的重點(diǎn)和要點(diǎn)，如何通過各種給藥系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)靶向給藥，已成為廣泛關(guān)注的問題[1]。本文就包合物脂質(zhì)體組合新技術(shù)及其在改善藥物功效中的優(yōu)勢作簡要總結(jié)。

1 包合物和脂質(zhì)體

包合物系指一種特殊類型的、由一種分子被全部或部分以范德華力及所謂的Allinger構(gòu)型能量締合而成[2]并被包合于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)而形成的一種絡(luò)合物，最常見的就是以環(huán)糊精為包合主體來容納包合客體的環(huán)糊精包合物，通常以物質(zhì)的量的比為1∶1的比例[3]，使用微膠囊化技術(shù)尤其是噴霧干燥技術(shù)制得包合物[4]，又稱“分子膠囊”[5]。近年來，許多藥物通過與環(huán)糊精包合后其理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)都得到了極大的改善。嚴(yán)春臨等[6]將吳茱萸次堿制備成吳茱萸次堿環(huán)糊精包合物，以提高吳茱萸次堿的水溶性和生物利用度。婁杰等[7]將羥丙基環(huán)糊精包合物與凝膠制劑結(jié)合，制得了既具有高生物利用度又具有原位凝膠的溫度敏感性能的溫敏凝膠材料，進(jìn)入眼部后，由于溫度的變化，制劑發(fā)生相轉(zhuǎn)變形成黏度較大的半固體凝膠，有效提高了藥物的生物利用度以及在制劑中的溶出度，具有良好的應(yīng)用前景，也可通過制備包合物制劑來改變其毒性，如用超聲方法合成的具有葉酸受體靶向性的γ-環(huán)糊精——葉酸包合物修飾的CdSe/ZnS量子點(diǎn)納米粒，不但具有好的單分散性、較小的尺寸，還有較高的量子產(chǎn)率和較長的熒光壽命，還具有較低的細(xì)胞毒性，可選擇性進(jìn)入FR高表達(dá)的癌細(xì)胞內(nèi)[8]。宋哲[9]將天然結(jié)構(gòu)的β-CD引入1，4-丁烷磺內(nèi)酯，再與尼美舒利制成包合物，大大減小了腎毒性和刺激性。

脂質(zhì)體是由磷脂和膽固醇分散在水中形成的類球狀并具有類似生物膜的雙分子結(jié)構(gòu)的閉合囊泡。它由英國學(xué)者Bangham博士等人提出，于1968年化學(xué)家Sessa和Weissmann等人正式命名為脂質(zhì)體并做出明確的定義，指出脂質(zhì)體是由一層或多層類脂質(zhì)雙層膜構(gòu)成的微型囊泡，具有自行密合的特點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)如圖1所示，結(jié)構(gòu)中含有疏水基團(tuán)和親水基團(tuán)，而膽固醇則鑲嵌在磷脂形成的雙分子層中。這樣的結(jié)構(gòu)既適合作為難溶性藥物的載體，也適合作為水溶性藥物的載體。另外，脂質(zhì)體還具有組織相容性、緩釋性和靶向性等特點(diǎn)，并且易于在生物體內(nèi)降解，能有效降低藥物毒性、無免疫原性[10]。李素珍[11]采用周療法紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合方案和普通紫杉醇聯(lián)合方案在治療胃癌方面的臨床療效研究中顯示，紫杉醇脂質(zhì)體較普通紫杉醇而言，在制作過程中去除了有毒性的的聚氧乙基代蓖麻油 ，減少了對患者神經(jīng)和腎功能的損害，因此能夠明顯降低由此引起的各類毒副作用。Berginc等[12]將姜黃素制備成具有生物黏性的脂質(zhì)體作為新的制劑通過外陰道靶向給藥，得到良好的包封效果，并發(fā)揮了其藥物的潛在優(yōu)勢。曹玉桃等[13]通過優(yōu)化脂質(zhì)體與質(zhì)粒載體的比例濃度，從而獲得在形態(tài)學(xué)水平與分子學(xué)水平表達(dá)目的基因TLR4的細(xì)胞克隆。

圖1 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖

2 包合物脂質(zhì)體

2.1 包合物脂質(zhì)體及其制備

包合物脂質(zhì)體（圖2）即將脂質(zhì)體技術(shù)和環(huán)糊精包合技術(shù)結(jié)合起來[14]，首先將環(huán)糊精技術(shù)應(yīng)用在脂質(zhì)體中是英國學(xué)者M(jìn)cCormack等[15]于1994年提出來的，但當(dāng)時(shí)環(huán)糊精如何修飾并局部給藥的機(jī)制尚未完全明確[16]，與包合物相比較，它在肝中的分布增多，滯留時(shí)間延長[17]。

圖2 包合物脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖

目前已有的報(bào)道中，包合物脂質(zhì)體的制備方法歸納起來有兩種，一種是直接制備藥物環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體，常見方法為噴霧干燥法[18]，Skalko-Basnet等[18]曾使用噴霧干燥法將甲硝唑和鹽酸維拉帕米直接與包合材料混勻后加工成包合物脂質(zhì)體，并得到了很好的包封率。另一種是兩步法，即先制備包合物部分，再制備藥物包合物脂質(zhì)體。郭秋實(shí)[10]首先將穿心蓮內(nèi)酯制備成超分子包合物，改善其溶解性，再使其進(jìn)入脂質(zhì)體的親水結(jié)構(gòu)區(qū)，使形成包合物脂質(zhì)體系統(tǒng)來達(dá)到預(yù)期的效果。其優(yōu)點(diǎn)在于包裹于脂質(zhì)體內(nèi)水相的藥物是以包合物的形式存在，而直接將藥物制備于脂質(zhì)體中，部分疏水性藥物可能會對脂質(zhì)雙分子層產(chǎn)生干擾，影響脂質(zhì)體穩(wěn)定性，容易發(fā)生泄漏，避免了藥物的重新分配過程[19]。

2.2 包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢

腫瘤目前已成為嚴(yán)重威脅人們生命健康的多發(fā)病，其發(fā)病率僅次于位居首位的心血管疾病，對腫瘤藥物的研究也變得更加迫切，而抗腫瘤藥物多為脂質(zhì)體或脂質(zhì)體衍生物，但目前應(yīng)用的抗腫瘤藥物因?yàn)榇嬖谥T多的問題（水溶性差、易產(chǎn)生毒副作用和耐藥性等），不能滿足臨床的應(yīng)用。包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)將環(huán)糊精作為包封材料的優(yōu)點(diǎn)和脂質(zhì)體作為優(yōu)良載體的緩釋靶向優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來，使其各取所長，改善脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)存在著的諸多問題。

包合物脂質(zhì)體解決了很多藥物溶解性差的這一缺點(diǎn)，某些親脂性藥物會與脂質(zhì)雙分子層產(chǎn)生干擾，限制了很多有價(jià)值藥物的應(yīng)用。通過使其形成水溶性的絡(luò)合物，脂質(zhì)體將允許其鑲嵌于囊泡的內(nèi)水相[20]，減少了化學(xué)降解，增加了微粒系統(tǒng)的穩(wěn)定性、溶解性、包封率和載藥量，增加了兼容性[21]，同時(shí)防止了包合物的解離和腎排泄[22]，改變了體內(nèi)分布和藥代動力學(xué)行為。Loukas等[23]研究表明，抗炎藥物吲哚美辛由于在堿性介質(zhì)中會迅速水解，當(dāng)用羥丙基-β-環(huán)糊精制成包合物脂質(zhì)體，其穩(wěn)定性提高了75倍，而加工成包合物、脂質(zhì)體，則只分別提高了3.5倍和22倍[24]。

包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)還可以改善藥物在體內(nèi)的釋放，目前已有研究證實(shí)包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)對紅細(xì)胞也沒有溶血現(xiàn)象，可安全地用于注射。包合物脂質(zhì)體不僅保留了脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)靶向和長效的優(yōu)勢，加之其特定的優(yōu)點(diǎn)，還可作為新型的難溶性藥物的給藥載體。

包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)由于其良好的靶向遞送性質(zhì)，還可將其運(yùn)用到其他的疾病領(lǐng)域，例如局部麻醉，通過改善后，可增加透皮給藥量，而且起效快，可有效延長藥理作用[25]，在癌癥及接種方面也有研究。還可將相應(yīng)的配體修飾在脂質(zhì)體的表面，陳永鵬等[26]將攜帶半乳糖基的乳糖白蛋白修飾脂質(zhì)體，而修飾的物質(zhì)能夠引導(dǎo)脂質(zhì)體找到肝細(xì)胞靶點(diǎn)，使體內(nèi)的IFN增多而發(fā)揮更好的抗病毒效應(yīng)。

3 小結(jié)

本文綜合介紹了包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)在改善藥物遞送方面的優(yōu)勢及應(yīng)用，脂質(zhì)體作為藥物分子載體方面的研究也日益升溫，由于囊泡技術(shù)的可調(diào)控性，使其可以用作多種藥物的載體（從常見的抗腫瘤藥物到分子多肽類），還可以用于治療多種疾病。在眾多研究領(lǐng)域中，人們對細(xì)胞區(qū)域傳遞的興趣日益濃厚，相信在不久的將來，將會涌現(xiàn)更多更安全、有效的包合物脂質(zhì)體，該技術(shù)將會繼續(xù)推動抗腫瘤研究的進(jìn)展，帶來一場全新的革命。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張志榮.藥劑學(xué)[M].北京：高等教育出版社，2007：506-508.

[2] 鄭響，張寧，王重夕，等.基于壞糊精采用主客體化學(xué)法制備的基因載體[J].中國科技論文在線，2013，6（9）：798-801.

[3] 王釗，王欣，楊靜，等.磺丁基-β-環(huán)糊精與齊墩果酸的熱力學(xué)穩(wěn)定性研究[J].中國藥師，2013 ，16（5）：635-638.endprint