胡龍才 張衛(wèi) 胡華龍 楊波

中國人群對氧磷酯酶1基因Q192R多態(tài)性與冠心病關(guān)聯(lián)性的Meta分析

胡龍才 張衛(wèi) 胡華龍 楊波

目的 探討中國人群對氧磷酯酶1（PON1）基因Q192R多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性。方法 全面檢索關(guān)于PON1基因Q192R多態(tài)性與冠心病關(guān)聯(lián)性的原始研究，納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)研究，并進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。利用PON1基因的不同遺傳模型OR值及其95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析。結(jié)果 16個(gè)原始研究共計(jì)5701例對象（其中冠心病患者2905例，健康對照2796例）進(jìn)入最后的數(shù)據(jù)合并。Meta分析表明，PON1基因Q192R多態(tài)性與冠心病易感性無相關(guān)性［純合子比較模型（RR比QQ）：OR=0.80，95%CI 0.57～1.11，P=0.19；雜合子比較模型（QR 比 QQ）：OR=0.89，95%CI 0.75～1.07，P=0.21；顯性遺傳模型（RR+QR 比 QQ）：OR=0.87，95%CI 0.72～1.06，P=0.18；隱性遺傳模型（RR 比 QR+QQ）：OR=0.87，95%CI 0.67～1.13，P=0.31］。結(jié)論

中國人群冠心病易感性與PON1基因Q192R多態(tài)性無關(guān)。

中國人群；對氧磷酯酶1；Q192R；基因多態(tài)性；冠狀動(dòng)脈疾??；Meta分析

冠心?。╟oronary heart disease，CHD）是現(xiàn)代社會(huì)最為常見的慢性疾病之一，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)心肌梗死等嚴(yán)重后果。CHD治療效果及預(yù)后差、發(fā)病率高，已嚴(yán)重影響廣大人民群眾的身心健康。然而CHD的發(fā)病確切機(jī)制尚不明了，但一致認(rèn)為其發(fā)病與環(huán)境、遺傳、社會(huì)心理等因素有關(guān)。CHD的家族聚集現(xiàn)象和發(fā)病的種族差異性提示，遺傳因素在其發(fā)生發(fā)展過程中起著不容忽視的作用。近年來，已有大量有關(guān)單核苷酸多態(tài)性和CHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的研究證實(shí)這一觀點(diǎn)[1，2]。

對氧磷酯酶 1（paraoxonase-1，PON1）基因是一種與肥胖關(guān)系緊密的基因[2]?；贑HD發(fā)病與肥胖相關(guān)，國內(nèi)外學(xué)者對PON1基因多態(tài)性與CHD易感性的關(guān)系進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)Q192R多態(tài)性與CHD的易感性關(guān)較為緊密。但目前單個(gè)研究樣本量小和地區(qū)差異，導(dǎo)致各研究結(jié)論不一。為解決這些分歧，我們對已發(fā)表的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，以明確PON1-Q192R多態(tài)性與CHD易感性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 資料 計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫EMbase、PubMed及中文數(shù)據(jù)庫CBM、CNKI，檢索時(shí)間均為1990至2013年9月。英文檢索式：“Coronary Heart Disease or CHD or coronary artery disease”and“mutation or variant or polymorphism” and“paraoxonase-1 or PON1”；中文檢索式：“冠心病或CHD”和“基因多態(tài)性或突變”和“對氧磷酯酶1或PON1”。文種限中、英文，研究對象限定于中國人群。

1.2 方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①涉及PON1-Q192R多態(tài)性與CHD相關(guān)性的文獻(xiàn)；②所有納入研究均為公開發(fā)表的病例對照或巢式病例對照；③全文發(fā)表；④文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)完整，能直接或間接提供統(tǒng)計(jì)指標(biāo)比值比（odds ratio，OR） 及 95%CI可信區(qū)間（confidence interval，95%CI）；⑤病例均為經(jīng)確診的CHD患者，其診斷符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)；⑥研究對象為中國人群。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究未設(shè)立對照組；②具體數(shù)據(jù)描述不清；③重復(fù)報(bào)道；④CHD相關(guān)的綜述及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑤研究對象非中國人。

1.2.3 資料提取 由2位評價(jià)者獨(dú)立根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，通過討論達(dá)成一致。兩位評閱人獨(dú)立完成對原始文獻(xiàn)記錄數(shù)據(jù)的收集。提取以下一般信息：第一作者姓名、出版年份、國家、病例組對照組基因型分布及其頻率、對照組是否符合HW平衡。

1.3 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)STREGA原則，對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)[3]。文獻(xiàn)質(zhì)量指標(biāo)包括：①樣本量是否充分；②病例診斷是否清楚；③病例組和對照組匹配情況；④對照組基因型分布是否符合H-W遺傳平衡定律；⑤基因檢測方法是否合理；⑥數(shù)據(jù)是否充分。以上6項(xiàng)，每滿足一項(xiàng)記1分，其中總分≥3分者為質(zhì)量可靠。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 10.0軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的異質(zhì)性；各研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)和Phet統(tǒng)計(jì)量，Phet＜0.05提示各研究間存在異質(zhì)性，I2用來衡量異質(zhì)性大小程度，若各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，合并采用固定效應(yīng)模型計(jì)算OR；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)OR計(jì)算對照組的Hardy-Weinberg平衡，PH-W＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析為依次排除單個(gè)文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析，通過相關(guān)圖片評估其對排除后的合并綜合效應(yīng)量的影響。漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)中英文檢索式初檢出文獻(xiàn)234篇，經(jīng)閱讀文題和摘要初篩，納入文獻(xiàn)67篇，進(jìn)一步查找和閱讀全文復(fù)篩，最終納入16篇文獻(xiàn)，包括中文文獻(xiàn)10篇和英文文獻(xiàn)6篇[4-19]。所有納入研究均為國內(nèi)病例-對照研究。

共納入2688例，其中CHD患者1337例，對照人群1351例。QQ、QR、RR基因型在病例組和對照組的分布分別為 40.24%、43.55%、16.21%和36.87%、46.14%、16.99%。16篇文獻(xiàn)中僅蘇顯明和楊玉恒研究中對照組不遵守H-W平衡，考慮作敏感性分析，不予以剔除。納入的研究時(shí)間為1998-2013年。研究人群主要分布在全國10個(gè)省、直轄市及地區(qū)。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià) 所有納入研究均為病例-對照研究，基因檢測方法合理，病例診斷明確；對照的選取標(biāo)準(zhǔn)合適，對照組來自體檢健康者和健康人群；對照組基因型分布除文獻(xiàn)外均符合H-W遺傳平衡定律，研究結(jié)果合理可信。論文質(zhì)量評分均分4分，提示納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高。見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果 PON1-Q192R基因多態(tài)性與CHD易感性關(guān)系Meta分析結(jié)果顯示，純合子比較模型（RR 比 QQ）：OR=0.80，95%CI 0.57～1.11，P=0.19；雜合子比較模型（QR 比 QQ）：OR=0.89，95%CI 0.75～1.07，P=0.21；顯性遺傳模型（RR+QR 比QQ）：OR=0.87，95%CI 0.72～1.06，P=0.18；隱性遺傳模型（RR 比 QR+QQ）：OR=0.87，95%CI 0.67～1.13，P=0.31）。見表 2。

2.4 發(fā)表偏倚分析 各種基因模型Meta分析漏斗圖對稱，提示無發(fā)表偏倚。

2.5 敏感性分析 依次單獨(dú)剔除1篇文獻(xiàn)后,各基因模型Meta分析結(jié)果未見明顯改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

表1 納入研究基因頻率分布及一般情況

表2 中國人群對氧磷酯酶1基因Q192R多態(tài)性與冠心病關(guān)聯(lián)性Meta分析

3 討論

對氧磷酯酶（paraoxonase，PON）因可水解神經(jīng)毒殺蟲劑對氧磷（Paraoxon）被命名為對氧磷酯酶，PON1是PON的同工酶。研究發(fā)現(xiàn)PON1與高密度脂蛋白（HDL）緊密結(jié)合，通過水解脂質(zhì)過氧化物以免HDL被氧化修飾[20,21]。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，卵巢綜合征和代謝綜合征合并冠心病患者體內(nèi)血清P0N1活性緊密相關(guān)[22]。

本研究通過Meta分析得出中國人群冠心病易感性與PON1基因Q192R多態(tài)性無關(guān)。而Hassan等[23]發(fā)現(xiàn)阿拉伯人群冠心病易感性與PON1基因Q192R多態(tài)性有一定關(guān)聯(lián)性。中外研究結(jié)果產(chǎn)生差異的可能原因與PON1基因Q192R位點(diǎn)基因分布差異有關(guān)，國外研究顯示基因頻率是QR＞RR＞QQ；而國內(nèi)則為QR＞QQ＞RR。基因頻率分布不同導(dǎo)致PON1基因Q192R多態(tài)性對PON1酶活性影響不同，這可能是冠心病易感性與PON1基因Q192R多態(tài)性關(guān)聯(lián)性差異的重要原因。

Meta分析能夠?qū)⒀芯磕康南嗤亩鄠€(gè)病例對照研究結(jié)果進(jìn)行定量合并分析和綜合評價(jià)，以提高統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)功效，解決研究結(jié)果不一致的問題,克服了單個(gè)研究樣本量小、地區(qū)局限的不足[24]。本研究全面檢索中英文數(shù)據(jù)庫，力求做到檢索全面，盡量減少發(fā)表偏倚，同時(shí)利用森林圖對發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)，這就客觀地評價(jià)了發(fā)表偏倚。敏感性分析是檢驗(yàn)Meta分析結(jié)論穩(wěn)定性的措施之一。本研究敏感性分析顯示四個(gè)基因模型Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。以上發(fā)表偏倚分析以及敏感性分析提示本研究Meta分析結(jié)果科學(xué)可靠。

本研究雖然設(shè)計(jì)了科學(xué)研究方案，但分析仍存在一定的局限性，其原因如下：①本Meta分析只檢索了國內(nèi)外幾個(gè)代表性數(shù)據(jù)庫，檢索語言僅為中文和英文，且只限于公開發(fā)表的文獻(xiàn)，影響了納入研究的全面性。②納入研究的人群無法分清民族。③飲食和社會(huì)環(huán)境是影響2型冠心病易感性的重要因素，本研究納入病例-健康對照組的研究往往忽略上述因素。

基于上述研究結(jié)果，PON1基因Q192R位點(diǎn)多態(tài)性與冠心病無明顯相關(guān)性。然而，受研究數(shù)量所限，仍需開展更多高質(zhì)量、大樣本、包括不同種族群體的研究，以進(jìn)一步明確PON1基因Q192R位點(diǎn)多態(tài)性與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

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Association between the paraoxonase-1 Q192R polymorphism and coronary heart disease in Chinese population:A Meta-analysis

HU Long-cai＊，ZHANG Wei，HU Hua-long，et al.＊Department of Cardiology，Hubei Province Xianning City Tongcheng People’s Hospital，Tongcheng 437400，China

YANG Bo，E-mail：yangbo@126.com

Objective To investigate the associations between the paraoxonase-1 Q192R polymorphism and coronary heart disease in Chinese population.Methods Data bases were comprehensively searched，together with references retracing method，for all the related studies on the associations between the paraoxonase-1 Q192R polymorphism and type 2 diabetes.All the related studies were further strictly selected according to the inclusion criteria.The pooled odds ratios（OR）with 95%confidence intervals （95%CI）of the association between paraoxonase-1 Q192R polymorphism and susceptibility to coronary heart disease were performed in different genetic model comparison.Results 16 original studies with a total of 5701 subjects（CHD 2905 patients and 2796 controls）were entered the final data combination.The results of meta-analyses showed no significant difference was found in the associations between paraoxonase-1 Q192R polymorphism and coronary heart disease risks in different genetic model comparison［（RR vs QQ）：OR=0.80，95%CI 0.57-1.11，P=0.19，（QR vs QQ）：OR=0.89，95%CI 0.75-1.07，P=0.21，（RR+QR vs QQ）：OR=0.87，95%CI 0.72-1.06，P=0.18，（RR vs QR+QQ）：OR=0.87，95%CI 0.67-1.13，P=0.31］.Conclusion Meta-analysis strongly suggests that there are no significant associations between coronary heart disease susceptibility and paraoxonase-1 Q192R polymorphism in Chinese population.

Chinese population；PON1；Q192R；Polymorphism；Coronary heart disease；Meta analysis

437400 湖北省，咸寧市通城縣人民醫(yī)院心內(nèi)科（胡龍才、張衛(wèi)、胡華龍）；武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科（胡龍才、楊波）

楊波，E-mail：yangbo@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.03.010

R541.4

A

1672-5301（2014）03-0223－04

2013-11-18）