李福亮

[摘要] 目的 探討恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期的臨床效果。 方法 選擇患者60例，分為兩組，每組各30例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，觀察組采用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋治療，對(duì)照組則單純采用阿德福韋治療，兩組均連續(xù)治療48周（1個(gè)療程）。比較兩組治療后的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、HBV DNA水平變化情況以及治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。 結(jié)果 觀察組治療后的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、HBV DNA水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）；觀察組治療期間出現(xiàn)消化道出血、失眠、疲倦和肝性腦病的比率均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。 結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期能有效改善患者的肝功能、睡眠質(zhì)量，延緩肝硬化，避免和減少肝癌的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 恩替卡韋；阿德福韋；乙型肝炎；肝硬化；失代償

[中圖分類號(hào)] R657.3+1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）07（b）-0079-03

中國(guó)大約有1.2億乙型肝炎病毒表面抗原陽(yáng)性者。研究表明，乙型肝炎病毒的持續(xù)復(fù)制是肝硬化的主要病因[1]。常用的干擾素治療活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化有發(fā)生肝功能衰竭的可能，所以其對(duì)于失代償期肝硬化者屬于禁忌證。失代償期乙型肝炎肝硬化的治療一般采用終身治療方案，抗病毒治療是關(guān)鍵，臨床上常使用核苷酸類似物拉米夫定和（或）阿德福韋、恩替卡韋等治療[2]。通過抗病毒治療，失代償期肝硬化患者的肝功能可顯著改善，并發(fā)癥的可能性也有所下降，降低了肝細(xì)胞發(fā)生癌變的速度，提高了患者的生活水平及生存質(zhì)量[3]。鑒于部分患者對(duì)拉米夫定耐藥以及應(yīng)用該藥治療后不良反應(yīng)增多等，本研究主要采用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2013年1月本院收治的乙型肝炎肝硬化失代償期患者60例，按照入院時(shí)間先后分為兩組，每組各30例，其中觀察組患者入院時(shí)間為2011年7月～2013年1月：男20例，女10例，年齡33～59歲，平均（43.2±4.6）歲，乙型肝炎病史5～30年，平均（18.3±2.3）年，肝硬化病史3～10年，平均（5.1±1.2）年，治療前出現(xiàn)腹水者21例，脾大者26例，黃疸者22例；對(duì)照組患者入院時(shí)間為2010年1月～2011年6月：男19例，女11例，年齡34～59歲，平均（43.5±4.3）歲，乙型肝炎病史5～30年，平均（18.5±2.4）年，肝硬化病史3～10年，平均（5.2±1.3）年，治療前出現(xiàn)腹水者25例，脾大者22例，黃疸者19例，兩組的性別、年齡、乙型肝炎病程、肝硬化病程及臨床癥狀等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后均簽署知情同意書，并申報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均采用門冬氨酸鉀鎂、復(fù)方甘草酸苷注射液，促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)，保持肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，并促進(jìn)肝細(xì)胞再生和人血清白蛋白，利尿藥、冷凍血漿等支持和防治并發(fā)癥等。肝功能檢測(cè)使用美國(guó)貝克曼全自動(dòng)生化儀，HBV DNA測(cè)定采用熒光定量PCR法，檢測(cè)器是RocheLight Cycler 2.0，檢測(cè)下限值500拷貝/ml，根據(jù)對(duì)照組的實(shí)際病情，其中觀察組聯(lián)合恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237），1次/d，0.5 mg/次，聯(lián)合阿德福韋（河北醫(yī)科大學(xué)制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100166 ），1次/d，10 mg/次，對(duì)照組則單純使用阿德福韋，1次/d，10 mg/次，兩組均連續(xù)治療48周（1個(gè)療程）。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、HBV DNA水平變化情況以及治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后轉(zhuǎn)氨酶及HBV DNA水平的比較

觀察組治療后的轉(zhuǎn)氨酶、HBV DNA水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組治療期間出現(xiàn)消化道出血、失眠、疲倦和肝性腦病的比率均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）（表2）。

3 討論

研究提示[4]，乙型肝炎肝硬化失代償期的5年生存率僅為15%～35%，肝臟長(zhǎng)期的慢性炎癥，導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)變性、壞死，并出現(xiàn)一系列連鎖反應(yīng)，最終引起肝硬化、肝癌的發(fā)生，并合并各種失代償性病變及并發(fā)癥?？共《局委熞倚透窝赘斡不鞘走x，其主要抑制或清除病毒[5]，其中常用的藥物為拉米夫定，但隨著該藥的廣泛應(yīng)用，耐藥性的產(chǎn)生成為制約其臨床推廣的主要因素[6]。阿德福韋能通過抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，降低肝組織發(fā)生炎癥壞死的概率，從而達(dá)到改善和延緩病情的目的。有研究提示[7]，阿德福韋3年耐藥發(fā)生率僅為3%左右，遠(yuǎn)低于拉米夫定，且其適用范圍廣、臨床效果可靠，對(duì)乙型肝炎病毒株及變異耐藥株均能發(fā)揮強(qiáng)大的抑制或殺滅作用，加之價(jià)格相對(duì)低廉，已經(jīng)成為長(zhǎng)期治療的首選，適合在國(guó)內(nèi)尤其是經(jīng)濟(jì)落后的地區(qū)推廣。恩替卡韋具有明顯的抗乙型肝炎病毒的能力，能有效抑制乙型肝炎病毒聚合酶的生物活性，減少HBV NDA復(fù)制過程的啟動(dòng)因子以及DNA依賴的DNA合成和反轉(zhuǎn)錄酶活性，已被廣泛應(yīng)用于抗病毒治療乙型肝炎肝硬化。臨床研究表明[8]，恩替卡韋治療5年，初治患者的病毒變異率<1.2%，顯著低于拉米夫定[9]。

無論患者失代償期肝硬化，其轉(zhuǎn)氨酶水平、HBV DNA載量或HBeAg狀態(tài)如何，均推薦口服核苷酸類似物抗病毒治療，通過肝細(xì)胞的抗病毒治療，能夠改善生化指標(biāo)及病毒學(xué)指標(biāo)，提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存期，甚至能防止肝細(xì)胞癌和肝功能衰竭的發(fā)生。臨床實(shí)踐已經(jīng)證明[10]，拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化失代償期能有效抑制HBV DNA的復(fù)制，顯著降低肝癌的發(fā)病率，提高患者的生活水平。然而，在拉米夫定治療3～6個(gè)月后，可能不會(huì)有明顯效應(yīng)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，其耐藥性及發(fā)生并發(fā)癥的概率增高，導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā)甚至患者死亡[11]，因此，對(duì)肝硬化失代償期患者的治療應(yīng)選擇強(qiáng)而快，且低耐藥的抗病毒藥物[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的轉(zhuǎn)氨酶、HBV DNA水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05），提示恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期的效果優(yōu)于阿德福韋。阿德福韋耐藥性低，而且無交叉耐藥性，即使其發(fā)生耐藥，與恩替卡韋聯(lián)用，也能更好地抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，并進(jìn)一步改善臨床癥狀，比單獨(dú)使用阿德福韋更有效[13]。阿德福韋聯(lián)合恩替卡韋治療并不增加藥物對(duì)機(jī)體的損傷，尤其是失眠、疲倦、消化道出血、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥顯著減少，其原因可能為兩藥聯(lián)用后提高了對(duì)乙型肝炎病毒的抑制或殺滅作用，改善了患者的肝功能，從而降低機(jī)體膽紅素水平，改善睡眠質(zhì)量及日常生活能力，同時(shí)對(duì)延緩肝硬化進(jìn)展，避免和減少肝癌的發(fā)生亦有積極意義。

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（收稿日期：2014-05-27 本文編輯：許俊琴）

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（收稿日期：2014-05-27 本文編輯：許俊琴）

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（收稿日期：2014-05-27 本文編輯：許俊琴）