國際抗糖尿病藥物研發(fā)新進(jìn)展

杜海洲

（解放軍醫(yī)學(xué)圖書館，北京 100039）

國際抗糖尿病藥物研發(fā)新進(jìn)展

杜海洲*

（解放軍醫(yī)學(xué)圖書館，北京 100039）

根據(jù)美國藥物研究與生產(chǎn)商協(xié)會(huì)( PhRMA)發(fā)布的相關(guān)報(bào)告和新藥數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，對2013年至今進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)或遞交新藥申請(NDA)/生物制劑許可申請（BLA）的用于治療糖尿病及其相關(guān)疾病的65種候選新藥的臨床研發(fā)情況進(jìn)行綜述。將這些候選新藥分為非胰島素類、胰島素類和復(fù)方制劑類抗糖尿病藥，并重點(diǎn)對遞交NDA/BLA或已獲得批準(zhǔn)的抗糖尿病新藥開發(fā)進(jìn)行了分析和討論。

抗糖尿病藥；胰島素；非胰島素類抗糖尿病藥；復(fù)方制劑；新藥

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種由于胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用障礙所致以高血糖為特征的代謝性疾病。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）估計(jì)，2013年全世界有3.82億人患糖尿病，并有3.16億葡萄糖耐量受損(IGT)的人處于患糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)[1]。由于全球肥胖人群擴(kuò)大，糖尿病的發(fā)病率呈上升趨勢，如不進(jìn)行干預(yù)，到2035年其患者人數(shù)可能會(huì)增加到4.71億。自1921年加拿大Banting等人發(fā)現(xiàn)胰島素并成功用于臨床以來，糖尿病得到了很好的治療和控制，并且已有40多種抗糖尿病藥獲得批準(zhǔn)用于治療糖尿病，但目前1、2型糖尿病尚不能完全治愈[2]，糖尿病患者對安全有效的糖尿病治療藥物的需求仍得不到充分滿足，這極大地促進(jìn)了抗糖尿病新藥的研發(fā)，開發(fā)作用于新靶點(diǎn)、可避免傳統(tǒng)抗糖尿病藥物副作用的2型糖尿病治療新藥已成為國內(nèi)外研究開發(fā)的熱點(diǎn)。據(jù)對美國藥物研究與生產(chǎn)商協(xié)會(huì)（PhRMA）發(fā)布的報(bào)告[3-4]及相關(guān)新藥數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013年至今進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)或已遞交新藥申請(NDA)/生物制劑許可申請（BLA）的用于治療糖尿病及其相關(guān)疾病的藥物有65種。本文將這些候選新藥分為非胰島素類、胰島素類和復(fù)方制劑類3種類型進(jìn)行分析和綜述。

1 非胰島素類抗糖尿病藥物

非胰島素類抗糖尿病藥（也稱口服抗糖尿病藥）主要作為經(jīng)調(diào)節(jié)飲食和鍛煉難以控制血糖的患者的一線用藥，可分為標(biāo)準(zhǔn)用藥和添加(add-on)用藥兩類[5]。標(biāo)準(zhǔn)用藥主要包括雙胍類 (如二甲雙胍)、磺脲類(如格列吡嗪、格列本脲等）和α葡萄糖苷酶抑制劑 (如阿卡波糖、伏格列波糖等)。在美國和世界多數(shù)國家和地區(qū)，二甲雙胍是治療糖尿病的一線金標(biāo)準(zhǔn)用藥。添加用藥包括較新的藥物類型，主要用于單用一線標(biāo)準(zhǔn)用藥不能有效控制血糖的情況下與標(biāo)準(zhǔn)用藥合用，也可用于對標(biāo)準(zhǔn)用藥禁忌或不能耐受的患者作為一線用藥或單獨(dú)用藥，其主要類型有美格列脲類(meglitinides)、格列酮類(glitazones)以及胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑、二肽酶-4(DPP-4)抑制劑和最新的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2) 抑制劑等腸促胰素類藥。2013年至今進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)或遞交NDA/ BLA的非胰島素類抗糖尿病新藥主要為 DPP-4抑制劑（7種）、GLP-1受體激動(dòng)劑（9種）、SGLT-2抑制劑（7種）和單抗、疫苗等其他類型（5類7種）以及治療糖尿病相關(guān)疾病的內(nèi)皮素受體拮抗劑、細(xì)胞療法等（10類11種）（見表1）。限于篇幅，本文不對糖尿病相關(guān)疾病治療藥物進(jìn)行分析和討論，僅在表1中列出供參考。

表1 進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)和遞交NDA(BLA或sNDA)的抗糖尿病及其相關(guān)疾病的非胰島素類藥物Table 1 The non-insulin medicines for diabetes and their related diseases in Ⅲ phase clinical trials or their New Drug Application (NDA) or Biological License Application (BLA) submitted from 2013 to the present

續(xù)表1

1.1 二肽基肽酶-4抑制劑

DPP-4又稱腺苷脫氨酶復(fù)合蛋白2或簇分化抗原26（CD26），是一種以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，在人體中由DPP-4基因編碼[6]，能降解腸促胰素、GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)[7]。DPP-4抑制劑通過阻滯破壞腸促胰素的DPP-4酶而發(fā)揮作用，可穩(wěn)定控制血糖，改善β細(xì)胞功能，且不會(huì)增加體質(zhì)量，并可避免低血糖風(fēng)險(xiǎn)，在用藥安全性方面有顯著優(yōu)勢。在2013年進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)或已遞交NDA/BLA的用于治療糖尿病的6種DPP-4抑制劑（見表1）中，除了日本武田制藥株式會(huì)社（Takeda Pharmaceutical Company Limited ）開發(fā)的阿格列?。∟esina?）于2013年1月25日獲得美國FDA批準(zhǔn)外，瑞士諾華制藥公司（Novartis AG）開發(fā)的維格列汀(Galvus?)有望在近1～2年獲得批準(zhǔn)上市。

1.1.1 阿格列汀 阿格列汀(alogliptin, Nesina?，Vipidia?)分別于2013年1月25日和9月19日獲得美國FDA和歐洲藥品審評局（EMA）的批準(zhǔn)，用于治療用其他降血糖藥難以控制血糖的2型糖尿病患者（每日1次）。中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）于2013年7月16日頒發(fā)了該制劑的進(jìn)口藥品注冊證(IDL)。

阿格列汀作為一種DPP-4抑制劑，通過選擇性抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加體內(nèi)GLP-1水平，從而降低血糖[8]。武田制藥株式會(huì)社于2007年12月和2008年9月分別向日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）和美國FDA遞交了阿格列汀用于治療2型糖尿病的新藥申請。2009年6月，武田制藥株式會(huì)社根據(jù)FDA要求對阿格列汀進(jìn)行有關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的通知，撤回該藥的NDA，但MHLW于2010年4月批準(zhǔn)阿格列汀上市。然而，F(xiàn)DA于2012年4月25日再次要求武田制藥株式會(huì)社補(bǔ)充阿格列汀的相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整回復(fù)函（CRL）。該公司于同年7月27日再次向FDA遞交了包括有關(guān)阿格列汀進(jìn)行3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)新數(shù)據(jù)的NDA和阿格列汀加鹽酸二甲雙胍復(fù)方制劑與阿格列汀加鹽酸吡格列酮復(fù)方制劑用于治療2型糖尿病的NDA。在用阿格列汀對5 380名伴發(fā)急性冠脈綜合征(ACS)的2型糖尿病患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，阿格列汀組患者的重要心血管事件發(fā)生率與安慰劑組相似（11.3% vs 11.8%）。臨床研究證明，阿格列汀是首個(gè)也是唯一一個(gè)不會(huì)增加伴發(fā)ACS的2型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的DPP-4抑制劑[9]。

1.1.2 維格列汀 維格列汀(vildagliptin, Galvus?)是口服特異性DPP-4抑制劑，主要用于治療2型糖尿?。咳?次）。維格列汀通過抑制DPP-4對GLP-1和GIP的滅活，促進(jìn)GLP-1和GIP增強(qiáng)β細(xì)胞分泌胰島素的作用，并抑制朗格漢斯(Langerhans)島α細(xì)胞釋放胰高血糖素。歐洲EMA于2007年9月26日批準(zhǔn)該藥口服制劑的上市授權(quán)申請（MAA），而CFDA于2011年8月15日頒發(fā)了該制劑的IDL，商品名為“佳維樂”。截至2013年10月，維格列汀已在全球110多個(gè)國家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)[10]，但迄今美國FDA未批準(zhǔn)該制劑。諾華制藥公司早在2006年1月就向FDA遞交了維格列汀用于治療2型糖尿病的NDA，2007年2月，F(xiàn)DA要求該公司對維格列汀用于腎損傷的2型糖尿病患者進(jìn)行安全性和有效性評價(jià)；同年12月，諾華制藥公司根據(jù)FDA的要求提交了相關(guān)數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)顯示服用大劑量維格列汀的患者頻繁出現(xiàn)肝酶水平升高，因此推遲了該項(xiàng)NDA的評審。目前諾華制藥公司在美國對維格列汀用于2型糖尿病患者進(jìn)行安全性和有效性評價(jià)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已完成，并仍在與FDA 商討維格列汀的未來，但是如果審批要求過于嚴(yán)格，該公司有可能放棄在美國審批的努力。

1.2 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑

GLP-1是在食物攝入后腸L細(xì)胞分泌的由30個(gè)氨基酸組成的多肽，并通過GLP-1受體產(chǎn)生數(shù)種作用，如刺激葡萄糖依賴性胰島素的分泌、抑制餐后胰高血糖素的分泌、減緩胃排空并抑制食物攝入量等[11]。因此，GLP-1具有獨(dú)特的降糖作用，能夠根據(jù)體內(nèi)葡萄糖水平高低，按需促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰島素拮抗激素胰高血糖素的分泌，從而發(fā)揮降糖作用[7]。然而，人體產(chǎn)生的GLP-1的半衰期僅有幾分鐘，且很不穩(wěn)定，很快會(huì)被體內(nèi)的絲氨酸DPP-4降解，故若使用天然GLP-1降低血糖，則需持續(xù)靜注或皮下注射。因此需要對天然GLP-1進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以獲得長效GLP-1受體激動(dòng)劑。在2013年進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)或遞交了BLA（NDA）的GLP-1受體激動(dòng)劑中，以下3種有望在近1～2年獲準(zhǔn)上市。

1.2.1 阿必魯肽 阿必魯肽（albiglutide,Syncria?,Eperzan?）是由英國葛蘭素史克制藥公司（GlaxoSmithKline Inc.，GSK)收購的美國人類基因組科學(xué)公司（Human Genome Sciences, Inc.）開發(fā)的用于治療2型糖尿病的GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP1-RA）。該藥制劑為預(yù)裝注射筆的粉劑和溶液，規(guī)格分30 mg 和50 mg 2種，每周注射1次。該藥與利拉魯肽（丹麥諾和諾德制藥公司產(chǎn)品）和艾塞那肽注射液[(Byetta?,1日2次；Bydureon?，1周1次），百時(shí)美施貴寶制藥公司與阿斯利康制藥公司合作上市產(chǎn)品]一樣，是融合人白蛋白的耐DPP-4的 GLP-1二聚體，其半衰期為4～7 d，比艾塞那肽和利拉魯肽的半衰期明顯延長。葛蘭素史克制藥公司于2013年1月14日向FDA遞交了BLA，并于3月7日向EMA遞交了MAA，但葛蘭素史克制藥公司于8月2日宣布，根據(jù)FDA的要求，需要更長的時(shí)間對該公司提交有關(guān)阿必魯肽NDA的材料進(jìn)行審評，因此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿必魯肽NDA的最后期限延長到2014年4月15日，而EMA于2014年3月26日批準(zhǔn)阿必魯肽為成人2型糖尿病治療用藥（每周1次）。

1.2.2 度拉魯肽 度拉魯肽(dulaglutide,LY2189265)是由美國禮來制藥公司（Eli Lilly and Company）開發(fā)的用于治療2型糖尿病的新型注射用長效GLP1-RA（每周1次），其含有與人IgG4的Fc片段共價(jià)連接的具有氨基酸替代物的GLP-1（7-37），幫助刺激胰島素的產(chǎn)生，從而保護(hù)GLP-1 部分免遭DPP-4引起的水解[12]。禮來制藥公司用劑量為1.5 mg的度拉魯肽對糖尿病患者進(jìn)行的3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與常用的艾塞那肽、西格列汀和二甲雙胍相比，該藥在控制血糖水平和減輕體質(zhì)量等方面都具有優(yōu)勢，且不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的低血糖癥狀[13]。歐洲EMA和美國FDA分別于2013年7月和12月受理了禮來制藥公司遞交的度拉魯肽的MAA和NDA，這些申請有望于2014年底或2015年初獲得批準(zhǔn)。一旦獲得批準(zhǔn)，度拉魯肽將是包括利拉魯肽等所有GLP-1受體激動(dòng)劑的強(qiáng)有力競爭對手。據(jù)預(yù)測，其上市后每年的銷售額可達(dá)5～9億美元，到2020年的銷售額可達(dá)17億美元[14]。

1.2.3 利西那肽 利西那肽(lixisenatide, Lyxumia?)是由丹麥西蘭制藥公司（Zealand Pharma A/S）與法國賽諾菲制藥公司（Sanofi S.A）合作開發(fā)的新型注射用GLP1-RA（每日1次），是基于具降糖活性的GLP-1類似物Exendin-4（1-39）C末端6個(gè)賴氨酸殘基的修飾而合成的新型GLP-1 類似物，能耐受DPP-4的降解作用[15]。利西那肽的MAA于2013年2月9日獲得EMA許可，并先后在墨西哥、奧地利和日本等國獲準(zhǔn)上市，用于治療成人2型糖尿病患者。但該公司于2013年9月12日宣布撤回向FDA遞交的包括利西那肽用于并發(fā)ACS的2型糖尿病患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中期試驗(yàn)結(jié)果的NDA，并計(jì)劃在完成該項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)之后于2015年再次向FDA遞交包括該項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)完整數(shù)據(jù)的NDA。

1.2.4 艾塞那肽 艾塞那肽是由原美國Amylin制藥公司（Amylin Pharmaceuticals,LLC.，2012年8月被百時(shí)美施貴寶制藥公司收購）開發(fā)的于2005年獲得FDA批準(zhǔn)的用于治療2型糖尿病的GLP-1類似物，其商品名為 Byetta?的制劑為注射劑，每日2次，可在早餐和晚餐前1 h內(nèi)于腹部、大腿或上臂處皮下注射，而商品名為Bydureon?的制劑為每周注射1次的緩釋劑，于2012年1月27日獲得FDA的批準(zhǔn)。百時(shí)美施貴寶制藥公司利用其聚合物微球注射緩釋技術(shù)與英國阿斯利康制藥公司合作開發(fā)的艾塞那肽注射筆(Bydureon?Pen)為預(yù)灌封的一次性注射筆，于2014年2月28日獲FDA批準(zhǔn)，其劑型和劑量與原注射劑相同，注射時(shí)患者無需將注射液裝入注射器，這為2型糖尿病患者帶來更大的便利。

1.3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑

SGLT-2位于近端腎小管 S1 段，負(fù)責(zé)腎的大部分葡萄糖重吸收（約占90%），而其余10%由近端腎小管遠(yuǎn)端S3 段的SGLT-1負(fù)責(zé)[16]。與治療糖尿病的傳統(tǒng)藥物補(bǔ)充和誘導(dǎo)胰島素分泌、改善胰島素抵抗、促進(jìn)葡萄糖利用等機(jī)制不同，SGLT-2抑制劑通過抑制近端腎小管的葡萄糖重吸收，使體內(nèi)多余的葡萄糖從尿中排出，從而降低血糖，改善β細(xì)胞功能，同時(shí)能進(jìn)一步改善肝臟胰島素抵抗，促使較高的肝糖輸出恢復(fù)正常。在2013年至今進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)、遞交NDA或獲得批準(zhǔn)的用于治療糖尿病的7種SGLT-2抑制劑（見表1）中，除卡格列凈和達(dá)格列凈分別于2013年3月29日和2014年1月8日獲得FDA的批準(zhǔn)外，艾格列凈也有望在近1～2年內(nèi)獲得批準(zhǔn)上市。

1.3.1 卡格列凈 卡格列凈(canagliflozin,Invokana?)最早是由日本三菱田邊制藥株式會(huì)社（Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.）開發(fā)的一種口服選擇性SGLT-2 抑制劑，之后該公司將卡格列凈在除日本外的其他國家和地區(qū)的開發(fā)與上市權(quán)授予美國楊森制藥公司（強(qiáng)生制藥公司的子公司），其分別于2013 年3 月29日和11月22日獲美國FDA和EMA的批準(zhǔn)，用于治療成人2 型糖尿病。該藥的作用機(jī)制是通過抑制SGLT-2減少腎過濾葡萄糖的再吸收和降低尿液中腎糖閾值（RTG）來增加尿葡萄糖的排泄[17]。多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，卡格列凈可有效降低2型糖尿病患者的血糖、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)和三酰甘油酯水平，并降低體質(zhì)量，且耐受性好，安全性較高[18]。

1.3.2 達(dá)格列凈 達(dá)格列凈(dapagliflozin，F(xiàn)arxiga?，F(xiàn)orxiga?)是英國阿利斯康制藥公司與美國百時(shí)美施貴寶制藥公司合作開發(fā)的一種用于治療2型糖尿病的口服選擇性可逆性SGLT-2抑制劑，其作用機(jī)制與胰島素完全不同，可在腎臟選擇性地抑制SGLT-2并清除尿液中多余的糖和熱量，輔助降低血糖水平。該藥于2012年11月14日獲EMA批準(zhǔn)，并在澳大利亞、巴西、墨西哥和新西蘭等國上市，但這2家制藥公司向美國FDA遞交的NDA卻于同年1月被駁回，原因是達(dá)格列凈的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明該藥有增加患者罹患乳腺癌和膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此FDA希望2家制藥公司提供更多有關(guān)該藥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[19]。這2家公司于2013年7月再次向FDA遞交了達(dá)格列凈的NDA，并提供了數(shù)項(xiàng)新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和以前提交的研究中長達(dá)4年的數(shù)據(jù)，其中包括患者使用達(dá)格列凈的時(shí)間可延長50%以上。達(dá)格列凈于2014年1月8日獲FDA批準(zhǔn)，用于治療成人2型糖尿病患者，成為繼卡格列凈之后第2個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的SGLT-2抑制劑。該藥制劑為片劑，規(guī)格分5 mg/片 和10 mg/片 ,每日1次，晨服。FDA在批準(zhǔn)達(dá)格列凈的同時(shí)還要求這2家公司在達(dá)格列凈上市后必須進(jìn)行6項(xiàng)臨床評價(jià)，包括對有基礎(chǔ)心血管病風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行心血管病的評價(jià)，進(jìn)行膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的評價(jià)，對動(dòng)物進(jìn)行藥物誘導(dǎo)尿流量和引起膀胱癌的評價(jià)，以及2項(xiàng)對兒童患者的評價(jià)等。

1.3.3 艾格列凈 艾格列凈(empagliflozin，BI10773)是美國禮來制藥公司與德國勃林格殷格翰制藥公司(Boehringer Ingelheim GmbH )合作開發(fā)的用于治療2型糖尿病的SGLT-2抑制劑，其通過阻止腎過濾葡萄糖的再吸收而增加尿葡萄糖的排泄。多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明，艾格列凈在控制血糖、降低糖化血紅蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FPG）水平方面表現(xiàn)出很好的療效，在降低血壓和體質(zhì)量方面也有一定的療效，是一種很有潛力的降糖藥物，并且安全性好，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小[20]。這2家制藥公司于2013年3月25日和3月26日先后向FDA和EMA遞交了該藥用于治療成人2型糖尿病的NDA和MAA。但是，F(xiàn)DA于2014年3月5日就艾格列凈的NDA向這2家公司發(fā)出了CRL，該CRL參考此前觀察到勃林格殷格翰制藥公司生產(chǎn)艾格列凈的設(shè)備存在的缺陷[21]，要求該公司在艾格列凈的NDA批準(zhǔn)之前解決這些問題，但重要的是并未要求其開展任何新的臨床試驗(yàn)以支持該NDA的批準(zhǔn)。禮來制藥公司和勃林格殷格翰制藥公司稱將盡快對該CRL提交書面答復(fù)，并與FDA密切合作，使艾格列凈盡早獲批上市，造福2型糖尿病患者。

1.4 其他

2013年至今進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)或遞交NDA和獲得批準(zhǔn)的非胰島素抗糖尿病藥物中，除上述3類制劑有較多的藥物外，還有2種單抗、2種疫苗，而美格列脲類制劑、脂肪酸氧化酶抑制劑和GPR40促效劑各1種，共5類7種；以及PPAR α/γ激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、醛糖還原酶抑制劑等10類11種為治療糖尿病相關(guān)疾病的候選新藥（見表1）。因這些非胰島素抗糖尿病藥種類較多，為便于分析，本文暫且將這5類7種候選藥物列入“其他”類進(jìn)行討論。在這些藥物中，除了瑞士羅氏制藥公司開發(fā)的阿格列扎和日本武田制藥株式會(huì)社開發(fā)的fasiglifam(TAK-875)因安全性問題在2013年先后終止臨床試驗(yàn)外，開發(fā)前景較好的藥物主要為DiaPep277?。

DiaPep277?是由以色列Andromeda生物技術(shù)有限公司（Andromeda Biotech Ltd.）開發(fā)的用于治療1型糖尿病的合成肽疫苗，它是從人熱休克蛋白60（Hsp 60)序列中分離出的含有24個(gè)氨基酸的合成肽。DiaPep277?通過減少或阻止胰島β細(xì)胞的免疫破壞，調(diào)節(jié)導(dǎo)致自身免疫糖尿病的免疫反應(yīng)，防止分泌胰島素的胰腺細(xì)胞受到破壞，并保持其自然功能[22]。該公司對DiaPep277?用于457名16～45歲初診1型糖尿病患者的為期2年的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已完成，并達(dá)到了試驗(yàn)的主要目標(biāo)。經(jīng)用C-肽水平測定，治療組患者β細(xì)胞功能保持良好，療效為23.4% (P=0.037)，并且與安慰劑對照組相比，治療組患者較好控制血糖代謝的比例明顯提高，且較少出現(xiàn)低血糖事件[23]。目前，Andromeda生物技術(shù)有限公司還正在對DiaPep277?用于450名年齡在20～45歲之間、具有部分β細(xì)胞功能的初診1型糖尿病患者進(jìn)行一項(xiàng)名為DIA-AID2的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評價(jià)DiaPep277?的安全性和有效性，有望于2014年底完成，并計(jì)劃于2015年上市本品。

2 胰島素類抗糖尿病藥物

胰島素可用于治療所有類型的糖尿病患者。人體對胰島素的需要取決于胰島素分泌和胰島素抵抗之間的平衡。所有1型糖尿病患者除接受胰島或整個(gè)胰腺器官移植外都需要長期使用胰島素治療，許多β細(xì)胞功能下降的2 型糖尿病患者也需要用胰島素治療。胰島素類抗糖尿病藥物根據(jù)其藥動(dòng)學(xué)性能劃分為4種[24]，即速效或餐時(shí)胰島素、常規(guī)或短效胰島素、預(yù)混或中效胰島素和長效或基礎(chǔ)胰島素，每種都有其明確的適應(yīng)證。2013年至今共有8種胰島素類藥物進(jìn)行了9項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)或遞交了BLA（見表2）。其中除丹麥諾和諾德制藥公司開發(fā)的德谷胰島素(Tresiba?)于2013年2月1日遞交的BLA被駁回外，美國MannKind生物制藥公司開發(fā)的人胰島素吸入劑(Afrezza?)和美國禮來制藥公司與德國勃林格殷格翰制藥公司合作開發(fā)的仿制甘精胰島素(LY2963016)先后于2013年10月和12月向FDA遞交了BLA,有望于2014年獲得批準(zhǔn)。另外，法國賽諾菲制藥公司開發(fā)的新型甘精胰島素U300已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其開發(fā)前景看好。

表2 進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)和已遞交NDA(BLA或sNDA)的胰島素類抗糖尿病藥物Table 2 The insulin medicines for diabetes inⅢ phase clinical trials or their New Drug Application (NDA) or Biological License Application (BLA) submitted from 2013 to the present

2.1 重組人胰島素吸入劑

重組人胰島素吸入劑Afrezza?是由美國原Emisphere技術(shù)公司（Emisphere Technologies,Inc.）開發(fā)的一種新型rDNA源性超速效重組人胰島素吸入劑，用于治療成人1型和2型糖尿病，2008年2月，MannKind制藥公司(MannKind Corporation)購買到Afrezza?的部分專利。Afrezza是一種采用TechnoSphere?技術(shù)平臺開發(fā)的藥械組合產(chǎn)品，即由可吸入重組胰島素粉單劑量管和吸入裝置組成,飯前用藥。該制劑經(jīng)患者吸入后到達(dá)肺部表面可立即溶解，釋放胰島素單體并迅速進(jìn)入血液；其進(jìn)入患者體內(nèi)12～15 min后胰島素水平即達(dá)到峰值，與健康人用餐后胰島素的釋放情況極為相似，而注射速效胰島素類似物和常規(guī)人胰島素后分別需45～90 min和90～150 min才能達(dá)到相同效果。Afrezza的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與皮下注射胰島素相比，該制劑可較好預(yù)防低血糖和餐后血糖升高，且無肺部不良反應(yīng)[25]。MannKind 制藥公司曾于2009年3 月向FDA 提交了本品的BLA，此后該公司先后于2010 年3 月和2011 年1月兩次收到FDA 的CRL，要求其提供有關(guān)Afrezza的更詳細(xì)數(shù)據(jù)。MannKind 制藥公司于2011年6月公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，接受該藥吸入治療的糖尿病患者并未增加心臟病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。該公司此后又先后于2011年和2013年8月向FDA遞交了有關(guān)該藥的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的有效數(shù)據(jù)，并于2013年10月14日再次向FDA遞交了BLA，F(xiàn)DA所屬的內(nèi)分泌與代謝藥物咨詢委員會(huì)（EMDA）2014年4月1日投票以13:1和14:0的支持率建議FDA批準(zhǔn)Afrezza分別用于1型和2型糖尿病患者。Afrezza一旦獲得批準(zhǔn)，將是首個(gè)餐時(shí)用超速效胰島素。

2.2 新型甘精胰島素

甘精胰島素（Lantus?）是由法國賽諾菲制藥公司于2000年在美國上市的重磅級皮下注射長效（基礎(chǔ)）胰島素類抗糖尿病藥，每日1次，用于1型和2型糖尿病患者的血糖控制。U300則是法國賽諾菲制藥公司基于甘精胰島素中生物實(shí)體甘精開發(fā)的新型胰島素。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與甘精胰島素相比，U300控制血糖的作用與其相當(dāng)，但控制血糖的作用更平緩且持續(xù)時(shí)間更長，可使夜間發(fā)作低血糖的患者比例減少23%，且皮下注射的劑量也更小[26]。賽諾菲制藥公司最近完成有關(guān)U300的4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)均達(dá)到了試驗(yàn)的主要目標(biāo)。該公司預(yù)計(jì)于2014年上半年分別向FDA和EMA遞交BLA，一旦獲得批準(zhǔn)，U300將是賽諾菲制藥公司在抗糖尿病藥物市場保持其領(lǐng)導(dǎo)地位的關(guān)鍵產(chǎn)品，是治療1型和2型糖尿病的可選擇藥物，預(yù)計(jì)到2018年其銷售額可達(dá)10億美元。

2.3 仿制甘精胰島素

甘精胰島素是全球最暢銷的基礎(chǔ)胰島素和最暢銷的抗糖尿病藥，其2012年全球銷售額為50億歐元，在歐洲和美國的專利保護(hù)期分別在2014年和2015年期滿，因此它已成為生物制藥公司仿制胰島素競爭產(chǎn)品的主要目標(biāo)[27]。美國禮來制藥公司與德國勃林格殷格翰制藥公司合作開發(fā)的用于治療1型和2型糖尿病的仿制甘精胰島素LY2963016便是其中之一，這2家公司分別于2013年7月8日和12月20日宣布向EMA和FDA遞交了該產(chǎn)品用于治療1型和2型糖尿病的MAA和BLA。在遞交的BLA中，除了包括與目前市售甘精胰島素進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)比較的數(shù)據(jù)外，還包括在1型和2型糖尿病患者中進(jìn)行的比較仿制甘精胰島素與市售甘精胰島素療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該制劑有望于2015年2月獲得批準(zhǔn)上市。

3 復(fù)方制劑類抗糖尿病藥物

復(fù)方制劑是將2種或多種活性成分整合入同一制劑中,從而提高藥物的順應(yīng)性，并幫助患者減少服藥的負(fù)擔(dān)[28]。隨著疾病的進(jìn)展，許多糖尿病患者單用1種降糖藥難以控制其HbA1c水平,例如，HbA1c水平平均基線值在8.2%～8.4%的糖尿病患者單用二甲雙胍治療能夠控制血糖水平的僅占25%。據(jù)英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的結(jié)果顯示，單用1種降糖藥治療3年的患者中50%需用復(fù)方制劑治療，到9年時(shí)，需用復(fù)方制劑治療的患者達(dá)75%。因此，復(fù)方制劑常用于單用1種降糖藥不能控制血糖水平的患者[29]。在2013年至今進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)或遞交NDA和獲得批準(zhǔn)的抗糖尿病藥中，有16種為復(fù)方抗糖尿病制劑（見表3），包括9種DPP-4抑制劑與其他類型制劑合用的復(fù)方制劑、2種GLP-1激動(dòng)劑與胰島素合用的復(fù)方制劑，3種SGLT-2 抑制劑與雙胍類制劑合用的復(fù)方制劑和1種胰島素與胰島素合用的復(fù)方制劑。其中除丹麥諾和諾德制藥公司開發(fā)的德谷胰島素加門冬胰島素復(fù)方制劑和比利時(shí)楊森研究與開發(fā)公司(Janssen Research & Development, LLC)開發(fā)的卡格列凈加二甲雙胍復(fù)方制劑分別因“心血管安全性”問題和需補(bǔ)充用于支持2種制劑兼容性的數(shù)據(jù)于2013年2月8日和2013年12月12日遭FDA駁回其NDA外，苯甲酸阿格列汀加鹽酸二甲雙胍復(fù)方制劑(Kazano?)和苯甲酸阿格列汀加鹽酸吡格列酮復(fù)方制劑(Oseni?)于2013年1月25日獲得FDA批準(zhǔn)，英國阿斯利康制藥公司與美國百時(shí)美施貴寶制藥公司合作開發(fā)的達(dá)格列凈加二甲雙胍復(fù)方制劑(Xigduo?)也有望在近1～2年獲得批準(zhǔn)上市。

表3 進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)和已遞交NDA(BLA或sNDA)治療糖尿病的復(fù)方制劑Table 3 The fixed-dose combinations for diabetes in Ⅲ phase clinical trials or their New Drug Application (NDA) or Biological License Application (BLA) submitted from 2013 to the present

續(xù)表3

3.1 苯甲酸阿格列汀加鹽酸二甲雙胍復(fù)方制劑

苯甲酸阿格列汀加鹽酸二甲雙胍復(fù)方制劑(Kazano?,Vipdomet?)由日本武田制藥株式會(huì)社與美國Furiex制藥公司合作開發(fā)。阿格列汀是一種DPP-4抑制劑，可減緩腸促胰素GLP-1和GIP的滅活，而二甲雙胍是一種臨床廣泛應(yīng)用的雙胍類降糖藥，主要用于減少從腸道吸收進(jìn)入血液的糖量，減少肝臟產(chǎn)生的糖量，使人體對胰島素更敏感。該公司對苯甲酸阿格列汀加鹽酸二甲雙胍與格列吡嗪加二甲雙胍用于糖尿病患者進(jìn)行的臨床對照試驗(yàn)顯示，與格列吡嗪加二甲雙胍組相比，苯甲酸阿格列汀加鹽酸二甲雙胍組患者可較長時(shí)間維持正常血糖水平，降低HbA1c水平方面的效果更佳，且不增加體質(zhì)量；低血糖的發(fā)生率也明顯更低[30]。

3.2 苯甲酸阿格列汀加鹽酸吡格列酮復(fù)方制劑

苯甲酸阿格列汀加鹽酸吡格列酮復(fù)方制劑(Oseni?,Incresync?)是目前獲得FDA批準(zhǔn)的唯一一個(gè)DPP-4抑制劑加噻唑烷二酮類制劑的復(fù)方制劑，其中吡格列酮為增強(qiáng)胰島素敏感性的噻唑烷二酮類制劑，用作糖尿病患者輔助飲食和鍛煉的降糖藥。該復(fù)方制劑每日最大劑量為苯甲酸阿格列汀25 mg加鹽酸吡格列酮45 mg。對1 554名2型糖尿病患者進(jìn)行的4項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，苯甲酸阿格列汀加鹽酸吡格列酮非常安全和有效，與單用鹽酸吡格列酮和苯甲酸阿格列汀相比，該復(fù)方制劑能分別使HbA1c水平多降低0.4%～0.6%和0.4%～0.9%，HbA1c和空腹血糖水平變化值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。該復(fù)方制劑于2011年7月獲得日本MHLW的批準(zhǔn)，并于2013年1月25日獲得FDA的批準(zhǔn)。

3.3 達(dá)格列凈加二甲雙胍復(fù)方制劑

達(dá)格列凈加二甲雙胍復(fù)方制劑（Xigduo?）是英國阿斯利康制藥公司與美國百時(shí)美施貴寶制藥公司合作開發(fā)的SGLT-2抑制劑加雙胍類藥物的復(fù)方制劑，其中達(dá)格列凈是EMA于2012年11月批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病患者的首個(gè)SGLT-2抑制劑，于2014年1月8日獲得FDA批準(zhǔn)。這2家制藥公司利用達(dá)格列凈和二甲雙胍的作用互補(bǔ)機(jī)制，將二者制備為復(fù)方制劑用于增強(qiáng)血糖控制。該復(fù)方制劑為片劑，分達(dá)格列凈5 mg/二甲雙胍850 mg和5 mg/1 000 mg 2種規(guī)格，用法為每日2次。EMA于2014年1月22日批準(zhǔn)達(dá)格列凈加二甲雙胍復(fù)方制劑用于治療用二甲雙胍類藥或?qū)蝿┝窟_(dá)格列凈和二甲雙胍合用不能適當(dāng)控制血糖的18歲及以上糖尿病患者[32]。該復(fù)方制劑獲得批準(zhǔn)標(biāo)志著首個(gè)獲得批準(zhǔn)的SGLT-2抑制劑加雙胍類藥物的復(fù)方制劑的誕生，將為內(nèi)分泌科醫(yī)師和成人2型糖尿病患者提供另一個(gè)有價(jià)值的治療選擇。

4 結(jié)語

糖尿病是當(dāng)代全球最重要的健康問題之一。糖尿病葡萄糖代謝平衡的復(fù)雜機(jī)制導(dǎo)致藥物研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)許多潛在抗糖尿病療法的新型目標(biāo)。與此同時(shí)，許多制藥公司正在開發(fā)新的抗糖尿病藥物，以解決目前未滿足的治療糖尿病需求。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013至今進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)或遞交NDA/ BLA或獲得批準(zhǔn)的用于治療糖尿病的藥物有65種，分為非胰島素類抗糖尿病藥（41種，包括用于治療糖尿病相關(guān)疾病的藥物10種，占63.1 %）、胰島素類藥（8種，12.3%）和復(fù)方制劑（16種,24.6%）。這些數(shù)據(jù)表明國際制藥公司將開發(fā)糖尿病新藥的重點(diǎn)集中在非胰島素類抗糖尿病藥物上，并且這些藥物的類型很廣泛，41種藥物細(xì)分為14類，其中GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑與SGLT-2抑制劑共23種，這3類制劑是非胰島素抗糖尿病候選新藥的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。另外，進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的還有2種單抗和2種疫苗等，這表明制藥公司在開發(fā)熱點(diǎn)和重點(diǎn)類型藥物的同時(shí)，也注重對新型生物制劑的開發(fā)和研究。另外，由于一些患者隨著病情進(jìn)展單用1種降糖藥難以控制血糖，需要聯(lián)合用藥[28]，故制藥公司也非常重視復(fù)方制劑的開發(fā)與研究，該類制劑也占較大的比例。

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Latest Progress in the International Development of Antidiabetic Medicines

DU Haizhou
(Medical Library of the Chinese PLA, Beijing 100039, China)

The international clinical development of 65 new medicines for diabetes and their related diseases in Ⅲ phase clinical trials or their New Drug Application (NDA) or Biological License Application (BLA) submitted and approved from 2013 to the present has been reviewed based on the data in the reports and the Medicines in Development Database published by the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA). The 65 new medicines are classifed into non-insulins, insulins and fxed-dose combinations for diabetes. And the new antidiabetic candidates that their NDA/BLA was submitted for approval and the new medicines approved from 2013 to the present are mainly analyzed and discussed.

antidiabetic medicine; insulin; non-insulin antidiabetic medicine; fxed-dose combination; new medicine

R977.15

A

1001-5094（2014）03-0185-11

接受日期：2014-02-17

*通訊作者：杜海洲，編審；

研究方向：醫(yī)藥信息研究與開發(fā)；

Tel：010-88178621；E-mail：duhz168@sina.com