湯森路透

聚焦非小細(xì)胞肺癌：個(gè)體化治療的新時(shí)代

湯森路透

在過去10年中，大量靶向藥物被研究用于非小細(xì)胞肺癌的治療，目前應(yīng)用于臨床的主要有三類。調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子的藥物如安維汀結(jié)合細(xì)胞毒藥物治療對于提高患者的生存率具有里程碑式的意義，而調(diào)節(jié)表皮生長因子受體的藥物如特羅凱和易瑞沙亦有顯著療效，并提供了有價(jià)值的與疾病相關(guān)的生物學(xué)信息。ALK抑制劑在有相關(guān)基因易位的患者中展現(xiàn)出良好前景。關(guān)鍵信號通路如RAS/RAF/MEK、PI3K/AKT/mTOR和MET激酶的異常也已被確定為重要靶標(biāo)，尤其對于耐藥性患者。針對這些突變者的新型藥物目前已應(yīng)用于臨床。靶向藥物和輔助常規(guī)腫瘤分析的發(fā)展，是通過整合分子水平的研究結(jié)果劃定患者人群，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌真正個(gè)體化治療的實(shí)質(zhì)性的一步。伴隨診斷是個(gè)體化給藥的關(guān)鍵，自2009年起涌現(xiàn)了大量制藥公司和診斷試劑公司之間的授權(quán)交易，使公司在此領(lǐng)域獲得正確的、實(shí)用性的技術(shù)。

非小細(xì)胞肺癌；個(gè)體化治療；特羅凱；安維??；易瑞沙；力比泰

第一部分：新藥研發(fā)

1 背景介紹

肺癌在所有癌癥中死亡率最高，在男性和女性中均是第二最常見的癌癥。肺癌攻擊性強(qiáng)，其治療仍然是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。過去10年分子靶向藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療產(chǎn)生了重大影響，現(xiàn)在已經(jīng)具備了一系列的個(gè)體化治療方法。針對腫瘤細(xì)胞的不同變異采取個(gè)體化的治療方案，這就是探究惡性腫瘤的驅(qū)動(dòng)因素所取得的進(jìn)步。

隨著新的靶向治療的加入以及在其他領(lǐng)域中的新選擇，例如免疫療法，湯森路透Cortellis?競爭情報(bào)預(yù)計(jì)，至2020年非小細(xì)胞肺癌的市場將增長到60億美元以上。盡管目前有用于該病治療的細(xì)胞毒仿制藥及生物仿制藥的影響，該增長還是有望實(shí)現(xiàn)。

根據(jù)癌細(xì)胞類型，肺癌廣義上分為小細(xì)胞或非小細(xì)胞。NSCLC占所有肺癌的80%～85%，并進(jìn)一步分為鱗狀細(xì)胞癌和非鱗狀細(xì)胞癌：鱗狀細(xì)胞癌與吸煙史緊密相關(guān)，最常發(fā)生于較大支氣管；非鱗狀細(xì)胞肺癌由大細(xì)胞癌（起源于轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞的異群未分化的惡性腫瘤）和腺癌細(xì)胞構(gòu)成，最常見于不吸煙者，占所有肺癌的40%。

肺癌早已被確認(rèn)為一種異質(zhì)性疾病，因?yàn)樵诩膊“l(fā)展過程中每個(gè)病人都有獨(dú)特的臨床特點(diǎn)、預(yù)后、緩解和治療耐受性。通過確定能可靠地預(yù)測哪些患者將從治療中獲益的標(biāo)記物，腫瘤治療正在逐步遠(yuǎn)離“一刀切”的策略，因此治療肺癌的藥物已越來越多地專注于分子靶點(diǎn)。至今，非鱗狀NSCLC已確定有3種常見的基因突變，這3種基因分別為EGFR、KRAS和ALK。約10%～15%的患者有EGFR突變，最好使用EGFR抑制劑治療；而最近獲批的ALK抑制劑可用于有ALK激酶重排的NSCLC患者。到目前為止，還沒有用于KRAS突變的藥物獲批。

值得注意的是分子靶向用于鱗狀NSCLC還不太成功，目前仍沒有靶向藥物獲批。盡管如此，許多研究仍在進(jìn)行中。

2 現(xiàn)有的非小細(xì)胞肺癌治療范例

少數(shù)NSCLC患者被確診時(shí)，疾病仍然是局部的，因此適合根治性治療（手術(shù)、放療）。然而，多數(shù)患者已是Ⅳ期轉(zhuǎn)移（40%）或Ⅲ期局部晚期（30%～40%），需要化療。晚期NSCLC患者（40%～45%）的1年生存率正在逐步增加，但5年生存率依然在15%左右。

除腫瘤具有EGFR敏感突變的患者外，目前推薦的NSCLC一線治療策略是雙藥聯(lián)合，包括鉑類化合物和第3代化療藥物。如病情穩(wěn)定，用藥通常是4個(gè)周期；如病情客觀緩解則是6個(gè)周期。鉑類藥物通常是順鉑或卡鉑；順鉑能輕微提高應(yīng)答率，但與卡鉑相比毒性較強(qiáng)。在兩藥方案中包括的化療藥物有多西他賽、紫杉醇、長春瑞濱或健擇（Gemzar，吉西他濱），以及后來的力比泰（Alimta，培美曲塞）。力比泰聯(lián)合鉑化療是目前非鱗狀NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而鱗狀NSCLC患者通常選用健擇、長春瑞濱或紫杉烷聯(lián)合鉑類化療。

疾病進(jìn)展通常意味著50%～70%的NSCLC患者將接受二線治療，25%～35%的患者將接受三線治療方案。難治性患者也可以接受進(jìn)一步化療（不包括在早期治療方案中的任何藥物）。紫杉醇是首個(gè)批準(zhǔn)的二線化療藥物，其次是力比泰及靶向治療特羅凱（Tarceva，厄洛替尼）與易瑞沙（Iressa，吉非替尼）。

最近，有研究評估了一線治療后的轉(zhuǎn)換性維持治療（switch maintenance therapy）或連續(xù)性維持治療（continuation maintenance therapy）方案，這與細(xì)胞毒藥物化療后休息一段時(shí)間再開始二線化療相左。其結(jié)果導(dǎo)致了最近ASCO指南的更新，建議4個(gè)周期后病情穩(wěn)定或緩解的病人采用轉(zhuǎn)換性維持治療，即立即選用另一種化療藥物單藥治療。吉西他濱和安維?。ˋvastin，貝伐單抗）已被研究用于連續(xù)性維持治療，并可提高生存期，但其作用仍然值得商榷。

3 非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療

與其他癌癥一樣，NSCLC靶向治療主要依賴于原癌基因成癮性的概念，即腫瘤的生成和發(fā)展明顯依賴于一個(gè)或一些原癌基因。NSCLC的幾個(gè)基因變異已經(jīng)確定，并已研發(fā)針對這些變異的藥物，如特羅凱與易瑞沙用于治療EGFR突變的NSCLC，Xalkori（crizotinib）用于治療有EML4-ALK融合易位致癌基因的NSCLC。最近一個(gè)可行的靶點(diǎn)是MET，該靶點(diǎn)為人類激酶組中的一個(gè)多功能受體酪氨酸激酶。

靶向調(diào)控腫瘤血管生成是另一種常見的方法。支持在肺癌治療中使用血管生成抑制劑的依據(jù)包括幾種血管生長因子在肺腫瘤中的表達(dá)水平發(fā)生了變化。了解腫瘤細(xì)胞的生長和存活機(jī)制將改變NSCLC的治療前景。

3.1 分子靶標(biāo)：VEGF

抑制血管生成是腫瘤靶向治療中研究最廣泛的。對影響血管生成的VEGF通路的識別產(chǎn)生了幾個(gè)以VEGF為靶點(diǎn)的藥物，盡管只有安維汀是目前唯一批準(zhǔn)的用于NSCLC的VEGF抑制劑。

對于約85%的將進(jìn)行化療的轉(zhuǎn)移性患者，兩藥化療當(dāng)前已成為適合安維汀（占總數(shù)的40%～50%）治療患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在標(biāo)準(zhǔn)的以鉑類藥物為基礎(chǔ)的兩藥方案中加入安維汀，將使非鱗狀NSCLC患者的總生存期顯著提高。ECOG4599試驗(yàn)（n=878）顯示安維汀聯(lián)合卡鉑和紫杉醇組受試者的總生存期為12.3個(gè)月，而單純化療者的總生存期為10.3個(gè)月，相當(dāng)于降低了20%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。重要的是，該試驗(yàn)首次將晚期NSCLC患者的中位生存期延長超過1年?；熂影簿S汀組的緩解率為29%，而單獨(dú)化療組僅為13%。2006年10月，安維汀的使用說明中增加了非鱗狀NSCLC這一適應(yīng)證，作為該病的一線治療方案。

安維汀已經(jīng)占據(jù)了美國一線NSCLC用藥市場的50%，盡管這個(gè)數(shù)字在歐洲要低得多（約10%）。許多分析人士都樂觀地認(rèn)為，安維汀會(huì)逐步被大多數(shù)的40%～60%適合該治療方案的一線病人所使用。其禁忌人群包括鱗狀細(xì)胞癌患者、使用抗凝劑的患者、既往心肌梗死患者、有腦轉(zhuǎn)移或咯血史的患者。每月高達(dá)9 000美元的費(fèi)用，預(yù)期6個(gè)月的治療時(shí)間，這相當(dāng)于安維汀在美國潛在的高達(dá)23億美元的NSCLC市場。而在歐洲的銷售額預(yù)計(jì)要低，這些數(shù)字表明NSCLC用藥的市場份額占安維汀收入的一半；此外，安維汀還被批準(zhǔn)用于結(jié)腸直腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和腎癌。根據(jù)預(yù)計(jì)在2014年獲得的ECOG1505試驗(yàn)數(shù)據(jù)，安維汀將有可能獲批用于輔助治療，其在NSCLC領(lǐng)域的銷售將進(jìn)一步上升。Cortellis競爭情報(bào)數(shù)據(jù)預(yù)測安維汀的銷售額將從2012年的59.88億美元增長至2017年的70.47億美元。

許多其他抗血管生成的VEGF抑制劑已用于NSCLC的臨床試驗(yàn)，其中包括多吉美（Nexavar）、索坦（Sutent）、Recentin、阿西替尼（axitinib）、莫特塞尼（motesanib）、linifanib和布立尼布（brivanib）。至今，這些藥物與化療結(jié)合并沒有改善晚期NSCLC患者的總生存期。

3.2 分子靶標(biāo)：EGFR

EGFR是細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶ErbB家族的一個(gè)成員，通過控制調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對腫瘤的發(fā)生起著至關(guān)重要的作用。2004年，3項(xiàng)有影響力的研究發(fā)現(xiàn)了一系列在EGFR激酶結(jié)構(gòu)域的體細(xì)胞突變，這與EGFR抑制劑的緩解率相關(guān)，可延長突變患者總生存期。EGFR基因突變在東亞非吸煙女性和腺癌患者中最常見。

有兩種以EGFR為靶標(biāo)的藥物：第1種是酪氨酸激酶抑制劑，如第1代抑制劑特羅凱與易瑞沙，通過與ATP競爭性結(jié)合的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域阻斷EGFR通路；第2種是單克隆抗體，通過競爭性結(jié)合EGFR的胞外域阻止配體結(jié)合。二者之間的一個(gè)重要區(qū)別在于特定的突變可以預(yù)測酪氨酸激酶抑制劑對NSCLC的活性，但對于單克隆抗體并非如此。

3.2.1 目前獲批的EGFR治療方案 阿斯利康的易瑞沙是21世紀(jì)初進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的首個(gè)靶向藥物，普遍認(rèn)為其將成為暢銷藥物。盡管該藥從未達(dá)到這樣的銷售高峰，但在初次獲批用于更廣泛人群后，該藥已成為EGFR突變患者各線治療的重要選擇。易瑞沙最初作為三線藥物在美國獲批，在此后的18個(gè)月是市場上唯一的EGFR抑制劑。然而，NDA后來由于來自ISEL試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不理想而被撤銷，該試驗(yàn)表明其沒有改善所有人的生存期（5.6 vs 5.1個(gè)月）。隨后對該藥物在更有針對性的試驗(yàn)中進(jìn)行了評價(jià)。INTEREST試驗(yàn)結(jié)果表明在難治性NSCLC治療中，其對生存期的影響不劣于泰索帝（Taxotere），因此在2009年年中易瑞沙在歐洲獲批用于EGFR突變的NSCLC患者。

隨著易瑞沙獲批用于EGFR突變患者，該藥在歐洲獲得廣泛應(yīng)用。它與泰索帝臨床等效，但具備更好的耐受性和可能更低的成本，是目前歐洲EGFR突變患者最常用的一線治療藥物，盡管2011年在歐洲獲批的特羅凱可能撼動(dòng)其地位。分析人士認(rèn)為，成本共同承擔(dān)計(jì)劃（諸如易瑞沙當(dāng)前在英國所實(shí)行的計(jì)劃）會(huì)使藥物對開處方的醫(yī)生有更大的吸引力。銷售的關(guān)鍵是公司為藥品的高定價(jià)而嘗試劃定的可以獲取最高利益的患病群體。亞太地區(qū)的監(jiān)管部門目前也已批準(zhǔn)易瑞沙用于一線治療，這將進(jìn)一步提高其銷售額。1 217名亞洲患者參加的IPASS研究證明，易瑞沙在一線治療中優(yōu)于化療，無進(jìn)展生存期（PFS）延長，客觀緩解率增加，耐受性提高。易瑞沙在美國并未獲得完全批準(zhǔn)。基于每年的成長軌跡，Cortellis競爭情報(bào)預(yù)測易瑞沙的銷售額將從2011年的5.54億美元上升至2017年的8.49億美元。

羅氏的特羅凱是在全球批準(zhǔn)使用的NSCLC二、三線及維持治療藥物，并且在歐洲被批準(zhǔn)用于EGFR突變NSCLC的一線治療。被批準(zhǔn)用于難治性患者是由于其在BR.21研究中可以提高一線或多線治療失敗患者的中位生存期（6.7 vs 4.7個(gè)月）。易瑞沙在ISEL試驗(yàn)中的失敗使特羅凱獲得了難治性患者的巨大市場份額，盡管其在NSCLC其他階段的收益還很有限。這一定程度上反映了市場競爭，也反映了美國醫(yī)保體系對口服抗腫瘤藥物的偏見。2010年4月該藥獲批用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線維持治療，但此批準(zhǔn)似乎沒有促進(jìn)特羅凱使用的增長。

在美國以外地區(qū)該藥物表現(xiàn)較好，可以看到顯著的增長。促進(jìn)這種增長的因素包括對口服抗腫瘤藥物更有利的醫(yī)保環(huán)境、聲稱可以提高生活質(zhì)量及新的市場投放。

EURTAC研究比較了特羅凱和兩藥化療治療EGFR突變患者的效果。根據(jù)獲得的數(shù)據(jù)，我們可以預(yù)測其未來的銷售增長。特羅凱達(dá)到主要PFS終點(diǎn)（10.4個(gè)月，化療為5.1個(gè)月），不包括功能狀態(tài)評分為2的患者及吸煙者（無治療效果）。特羅凱總有效率為58%，而化療為15%，二者在總生存期方面無差異，可能是由于高水平的特羅凱交叉使用引起的。2013年1月美國FDA接受了基于這些數(shù)據(jù)的sNDA。美國對易瑞沙用于EGFR激活突變患者的一線治療的批準(zhǔn)對該藥的增長至關(guān)重要。Cortellis的競爭情報(bào)預(yù)計(jì)在2017年其銷售額為15.31億美元，盡管高達(dá)25%的收益來源于胰腺癌市場。

3.2.2 下一代EGFR抑制劑 第1代可逆性EGFR抑制劑，包括特羅凱和易瑞沙，通常在治療1年內(nèi)產(chǎn)生耐藥性，這促使了二代抑制劑的研發(fā)，包括阿法替尼（afatinib）和達(dá)可替尼（dacomitinib）。這些二代藥物可能功效更好，耐藥期延長，并且可能會(huì)對耐可逆性EGFR抑制劑的患者起效。

勃林格殷格翰的阿法替尼是EGFR和HER2的非可逆抑制劑，目前正由美國FDA審批用于NSCLC的治療。LUX-LUNG 3研究數(shù)據(jù)表明，與力比泰+順鉑治療相比，阿法替尼可使一線晚期EGFR突變NSCLC患者的PFS提高61%或延長4.2個(gè)月。在最常見EGFR突變患者中，使用阿法替尼治療的患者的中位PFS為13.6個(gè)月，而化療組患者為6.9個(gè)月。盡管這些數(shù)據(jù)看似不錯(cuò)，但該藥并沒有表現(xiàn)出比特羅凱和易瑞沙更具活性，其商業(yè)潛力目前還不清楚。鑒于開處方的醫(yī)生長期使用特羅凱以及阿法替尼缺乏頭對頭研究數(shù)據(jù)支持，他們很可能繼續(xù)在適宜的患者中使用特羅凱。盡管如此，阿法替尼的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的對特羅凱獲得性耐藥患者的效果可能是其潛在的優(yōu)勢。

新一代EGFR抑制劑將直接與特羅凱和易瑞沙競爭；在缺乏差異性臨床數(shù)據(jù)及頭對頭數(shù)據(jù)的情況下，藥物毒性大小是決定其成敗的關(guān)鍵。輝瑞的達(dá)可替尼是口服非可逆的HER-1、-2和-4酪氨酸激酶小分子抑制劑。有關(guān)本品一線治療腺癌的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示，77%的患者的PFS為1年，中位PFS為17個(gè)月。目前正在進(jìn)行將本品用于接受過化療和EGFR抑制劑治療但發(fā)生疾病進(jìn)展的晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。達(dá)可替尼可能與阿法替尼預(yù)期結(jié)果相似；缺乏優(yōu)于特羅凱的證據(jù)意味著它可能只是仿制產(chǎn)品，除非Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)有差異。Cortellis競爭情報(bào)預(yù)測其將于2013年在美國以外的地區(qū)上市，2017年銷售額將穩(wěn)步上升至4.118億美元。

特羅凱、易瑞沙和達(dá)可替尼2011年的銷售收入及2017年的預(yù)測銷售收入分布圖如圖1所示。

圖1 幾種EGFR靶向治療藥物的銷售收入分布圖Figure 1 Sales of different EGFR-targeted therapies

3.2.3 用于維持治療的EGFR抑制劑 NSCLC的維持治療在所有市場中變得越來越重要。EGFR酪氨酸激酶抑制劑開發(fā)的一個(gè)早期目標(biāo)是這些藥物能在4～6個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化療周期后進(jìn)行病情控制。在維持治療階段的早期試驗(yàn)中，使用一線含鉑兩藥化療（有關(guān)易瑞沙的INTACT-1和INTACT-2研究，有關(guān)特羅凱的TRIBUTE和TALENT研究）后使用EGFR抑制劑，在應(yīng)答率、疾病進(jìn)展時(shí)間或總生存期方面沒有表現(xiàn)出任何優(yōu)勢。然而，這些試驗(yàn)沒有EGFR突變患者參加。

隨著這些初步試驗(yàn)的進(jìn)行，特羅凱與易瑞沙已經(jīng)成為EGFR突變患者的一線治療藥物；與一線含鉑兩藥化療相比，有選擇地使用靶向藥物作為單一療法將有效提高病人的緩解率。EGFR抑制劑也被研究用于一線化療后的維持治療，即接受一線化療藥物使病情穩(wěn)定的患者再使用另一種藥物進(jìn)行病情控制。一項(xiàng)名為SARURN的臨床試驗(yàn)表明，在不選擇患者群的情況下，特羅凱能提高患者總生存期（12 vs 11個(gè)月），這將產(chǎn)生積極的商業(yè)影響。

3.2.4 理解EGFR的耐藥機(jī)制將有助于肺癌靶向治療的進(jìn)一步發(fā)展 盡管EGFR抑制劑在最初的治療過程中療效顯著，但患者通常會(huì)對其產(chǎn)生耐藥性。在大約50%的患者中，存在第2種EGFR突變，即T790M，它是產(chǎn)生耐藥性的原因。T790M突變的存在增加了ATP的親和力且被認(rèn)為是產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。解決該耐藥性問題的策略之一是設(shè)計(jì)小分子抑制劑，與ATP結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行不可逆結(jié)合，從而防止EGFR的激活。3D藥物設(shè)計(jì)和功能性藥理篩選過程可能有助于尋找活性化合物來解決耐藥性問題。

除了新穎的酪氨酸激酶抑制劑，或合理的聯(lián)合用藥外，對耐藥機(jī)制更深入的了解將對肺癌靶向治療能否在長期臨床應(yīng)用中取得成功產(chǎn)生重大影響。

3.3 分子靶點(diǎn)：EML4-ALK融合基因

EML4-ALK融合易位癌基因于2007年首次在小比例的NSCLC患者中被發(fā)現(xiàn)。這些腫瘤攜帶獨(dú)特的突變基因，其中EML4基因與ALK基因融合，導(dǎo)致維持癌細(xì)胞惡性行為的EML4–ALK蛋白的產(chǎn)生。這種情況在所有NSCLC患者中的發(fā)生概率為3% ～ 7%，在腺癌以及沒有或有輕度吸煙史的患者中發(fā)病率增加至10%～20%。通過快速臨床研發(fā)項(xiàng)目，輝瑞公司的ALK酪氨酸激酶抑制劑Xalkori于2011年8月獲批用于ALK陽性NSCLC患者的治療。

Xalkori的批準(zhǔn)是基于Ⅲ期PROFLE1007研究，該項(xiàng)研究在ALK陽性晚期NSCLC患者中進(jìn)行，比較了Xalkori與力比泰或多西他賽的療效。研究達(dá)到了PFS考察指標(biāo)，Xalkori組受試者的中位PFS為7.7個(gè)月，化療組受試者為3個(gè)月，Xalkori組受試者病情發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)比化療組降低了51%。根據(jù)影像學(xué)評估，Xalkori組受試者的總緩解率是化療組的3倍（65.3% vs 19.3%）。中期分析顯示，兩組在生存率方面沒有區(qū)別。但目前數(shù)據(jù)尚不成熟，結(jié)果可能受到Xalkori組與化療組的交叉影響。

雅培公司的FISH診斷試劑盒能夠檢測NSCLC患者中的ALK融合。曾有人對基于FISH的ALK陽性NSCLC患者的檢測表示擔(dān)憂，因?yàn)樵趯ζ渌Ｒ姷幕蛲蛔冞M(jìn)行檢測后，檢測所需的腫瘤組織往往無法得到。而對EML4-ALK易位的確定是Xalkori使用的前提，因此腫瘤活檢組織的提供及醫(yī)生的意愿可能會(huì)成為該藥使用的障礙。此外，盡管在針對性人群中的高應(yīng)答率使Xalkori可以有更高的定價(jià)，但ALK易位的發(fā)生率很低，意味著雖然其具有重要臨床價(jià)值但銷售額不會(huì)很高。Cortellis競爭情報(bào)預(yù)測Xalkori在2017年的銷售額為9.398億美元（見圖2）。

圖2 ALK抑制劑的市場前景預(yù)測Figure 2 ALK inhibitors expected market

與EGFR抑制劑一樣，在Xalkori治療中最初獲益的患者將產(chǎn)生耐藥性，病情也會(huì)發(fā)展。對在病情發(fā)展階段使用Xalkori治療的ALK陽性患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示50%的患者有ALK主導(dǎo)型突變，另50%的患者有ALK非主導(dǎo)型突變。在發(fā)展期活組織切片檢查中發(fā)現(xiàn)大部分患者（31%）有新激活的EGFR或KRAS突變。這還需要進(jìn)一步研究，但這些數(shù)據(jù)表明，三分之一對Xalkori產(chǎn)生耐藥的患者可能產(chǎn)生新的基因突變，有可能對其他靶向藥物有反應(yīng)；在這種情況下，進(jìn)展期活檢值得關(guān)注。

多個(gè)第2代ALK抑制劑——LDK-378、CH-542802和AP-21163正處于臨床開發(fā)階段，其中諾華公司的LDK-378可能是最有發(fā)展前景的。首次Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，使用Xalkori治療后病情仍發(fā)生進(jìn)展的NSCLC患者使用LDK-378的應(yīng)答率為81%（21/26）。

3.4 分子靶點(diǎn)：MET

目前正在評估新興的分子靶標(biāo)——MET為一種多功能的受體激酶，其激活會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的活動(dòng)，如細(xì)胞增殖和血管生成、上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型和細(xì)胞散射（cell scattering），導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

MET抑制劑tivantinib正在進(jìn)行Ⅱ期臨床評估，與特羅凱聯(lián)合用于117例以往未使用EGFR抑制劑的晚期NSCLC患者的治療。在非鱗狀NSCLC患者中，EGFR和MET途徑的聯(lián)合靶向抑制劑延長了患者的PFS和總生存期。有趣的是，PFS的延長在EGFR野生型和KRAS突變分子亞組患者中更顯著。一項(xiàng)采用了類似設(shè)計(jì)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（MARQUEE）于2010年啟動(dòng)并用以驗(yàn)證這些結(jié)果。但該研究提前終止，因?yàn)橹衅诜治鲲@示：盡管PFS顯著改善，但總生存率無法提高。而由于間質(zhì)性肺病的高發(fā)，進(jìn)一步的研究也被叫停。因此，分析人士不再將NSCLC治療的收入納入他們的分析模型。據(jù)Cortellis競爭情報(bào)預(yù)測，2016年的銷售預(yù)期由3.058億美元下降至2.159億美元。

羅氏公司在2012年初開始了對其人源化MET抗體onartuzumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。NSCLC的Ⅱ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，與單獨(dú)使用特羅凱相比，該抗體藥物與特羅凱聯(lián)合使用將生存時(shí)間提高了1倍。在研究過程中，之前接受過治療的NSCLC患者的腫瘤均用伴隨診斷測試進(jìn)行了MET蛋白分析。雖然在患者人群中，onartuzumab聯(lián)合特羅凱并沒有改善PFS，但高M(jìn)ET腫瘤患者的PFS從1.5個(gè)月延長至2.9個(gè)月，生存期從3.8個(gè)月延長至12.6個(gè)月。由于缺乏后期臨床數(shù)據(jù)的更新，許多分析人士對onartuzumab的模型依然持保守態(tài)度。Cortellis競爭情報(bào)預(yù)測其在2017年銷售額將達(dá)到2.607億美元（見圖3）。

圖3 Onartuzumab的市場前景預(yù)測Figure 3 The expected market of onartuzumab

4 非小細(xì)胞肺癌靶向治療未來的方向

磷酸肌醇3-激酶（PI3K）途徑是細(xì)胞發(fā)育、生長和生存的基礎(chǔ)，并且其在腫瘤形成包括肺腺癌中通常會(huì)發(fā)生改變?；谶@種改變導(dǎo)致的某些上游/下游傳遞物的過度激活，針對PI3K的組成部分被認(rèn)為是一種很有前途的癌癥靶向治療策略。羅氏公司的GDC-0941目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，用于初治和復(fù)發(fā)性NSCLC。

直到目前，RAS相關(guān)藥物在NSCLC靶向治療方面尚未成功。但是，Ⅱ期試驗(yàn)表明MEK抑制劑selumetinib在KRAS基因突變患者中具有臨床療效。因此MEK抑制劑對于KRAS基因突變患者而言是一類很重要的藥物。其他2個(gè)針對KRAS基因突變患者的策略還在試驗(yàn)中，它們分別是靶向MAPK和AKT/PI3K途徑的藥物（例如分別使用MEK和mTOR抑制劑）和Hsp90抑制劑（如Synta公司的ganetespib）。Ganetespib目前正在進(jìn)行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，作為晚期NSCLC的二線治療方案。該試驗(yàn)比較ganetespib與多西他賽聯(lián)用和單獨(dú)使用多西他賽的療效。該研究采用的是可操作自適應(yīng)設(shè)計(jì)，這意味著生物標(biāo)記物為主的Ⅱb期試驗(yàn)結(jié)果有助于Ⅲ期試驗(yàn)受試者的招募。研究標(biāo)志物包括目前的突變型KRAS。目前得到的數(shù)據(jù)顯示出較為樂觀的生存期數(shù)據(jù)，但最終的數(shù)據(jù)還未成熟。公司也對該藥治療ALK陽性NSCLC患者的效果進(jìn)行了研究。

就臨床治療選擇而言，針對不同患者選擇合適的治療方案依舊是一個(gè)挑戰(zhàn)。用腫瘤、血液或生殖細(xì)胞系DNA中的預(yù)測和預(yù)后分子標(biāo)志物來完善臨床治療方案的選擇是一個(gè)令人激動(dòng)的研究領(lǐng)域。分子標(biāo)志物在評估和管理NSCLC患者方面發(fā)揮越來越重要的作用，因此如何將分子分析和藥物設(shè)計(jì)應(yīng)用于臨床實(shí)踐十分重要。這一進(jìn)步依賴于將分析技術(shù)與臨床的整合，還必須有可操作且便于理解的實(shí)用方式，能將基因數(shù)據(jù)報(bào)告給醫(yī)生和研究人員。

5 為化療維持治療帶來變革的藥物——力比泰

工業(yè)和信息化部、財(cái)政部聯(lián)合制定的 《智能制造發(fā)展規(guī)劃 （2016-2020年）》指出在傳統(tǒng)制造業(yè)推廣應(yīng)用數(shù)字化技術(shù)、系統(tǒng)集成技術(shù)、智能制造裝備，推進(jìn)自動(dòng)化、信息化的發(fā)展機(jī)制，建設(shè)云制造和服務(wù)平臺(tái)[1]。

靶向治療為NSCLC的治療帶來了變革。研究發(fā)現(xiàn)，整合二線治療方案作為維持治療將使療效顯著提高。維持治療目前包括化療藥物和靶向制劑。禮來的力比泰為葉酸代謝拮抗劑，于2009年在歐洲獲批，用于非鱗狀細(xì)胞瘤患者的轉(zhuǎn)換維持治療，特羅凱在下一年也被批準(zhǔn)。2011年10月，力比泰在歐洲獲批用于連續(xù)維持治療，而安維汀的標(biāo)準(zhǔn)治療方案也涉及連續(xù)維持治療。

力比泰是一種新穎的多靶點(diǎn)抗葉酸劑，2008年9月被批準(zhǔn)與順鉑聯(lián)合用于非鱗狀NSCLC患者的一線治療。其于2004年中期被批準(zhǔn)用于二線治療。力比泰在非鱗癌患者中的中位生存期并不劣于健擇（力比泰為11個(gè)月，健擇為10.1個(gè)月），同時(shí)應(yīng)用力比泰時(shí)可通過補(bǔ)充維生素降低毒性。力比泰于2009年7月被批準(zhǔn)用于維持治療。在這一階段有效是NSCLC治療中的重要變革，因?yàn)橐酝€沒有藥物可用于維持治療。成熟數(shù)據(jù)顯示，對于在經(jīng)過4個(gè)周期的鉑類為基礎(chǔ)的化療后病情沒有發(fā)展的非鱗癌患者，每3周給一次藥，力比泰的中位生存期達(dá)15.5個(gè)月。

盡管維持階段的治療已成為力比泰的一個(gè)關(guān)鍵市場，但目前尚不清楚POINTBREAK臨床研究提供的數(shù)據(jù)將在多大程度上影響銷售；POINTBREAK研究將力比泰/安維汀聯(lián)合的一線和維持階段化療方案與經(jīng)典的一線和維持階段治療方案（卡鉑/紫杉醇與安維汀，再將安維汀用于維持階段的治療）進(jìn)行比較。盡管試驗(yàn)未能證明力比泰/安維汀聯(lián)合方案與單用安維汀相比的優(yōu)越性，但也能得到在臨床上有價(jià)值的結(jié)論。首先，采用力比泰/安維汀聯(lián)合方案的患者在進(jìn)行一線治療中的療效確實(shí)略好，盡管中位PFS的差異?。?周）；其次，63%接著進(jìn)行維持治療的患者采用力比泰/安維汀聯(lián)合方案，在維持階段無論是PFS還是總生存期都更長（分別是1.7和2個(gè)月）。一些臨床醫(yī)生很可能青睞力比泰治療方案，原因是其神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)較低；而其他人可能青睞安維汀，原因是其應(yīng)用較成熟，價(jià)格更低，在延長生存期方面與力比泰相當(dāng)。

在維持治療階段來自于安維汀的競爭可能會(huì)影響力比泰的銷售，最大的問題是專利到期。Cortellis競爭情報(bào)預(yù)測其銷售額將在2016年專利到期時(shí)攀升至30.1億，此后將明顯下降（見圖4）。為了解決這一問題，公司目前正試圖通過申請一項(xiàng)使用方法專利來保護(hù)該藥市場前景。該使用方法專利規(guī)定此藥與葉酸和維生素B12共用，正如標(biāo)簽中所說明的。如果該專利獲得批準(zhǔn)，可能會(huì)將獨(dú)占期延長至2022年，而仿制藥公司則無法將這一說明用于他們的標(biāo)簽。雖然不是很多人認(rèn)為禮來能取得勝利，但越來越多的分析人士認(rèn)為該項(xiàng)飽受質(zhì)疑的專利將會(huì)通過法定程序；此外，一項(xiàng)研究于2013年夏天啟動(dòng)。

Figure 4 Alimta銷售額走勢圖4 The trend diagram of Alimta sales

6 結(jié)論1

對肺癌中分子改變的闡釋和分子靶向藥物的研發(fā)已經(jīng)將NSCLC治療永久地轉(zhuǎn)變成個(gè)體化的方式，而理解惡性腫瘤的分子驅(qū)動(dòng)將對非鱗狀NSCLC治療產(chǎn)生重大影響。雖然鱗狀NSCLC的治療也同樣需要變革，但隨著對肺癌的分子發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步闡明，2種疾病的治療將會(huì)發(fā)生進(jìn)一步改變。

盡管取得了這樣的進(jìn)展，臨床耐藥仍然是一個(gè)問題，這將限制長期臨床應(yīng)用的成功率。而對耐藥機(jī)制更高層次的理解將對維持階段治療的臨床療效產(chǎn)生顯著影響，也是未來肺癌靶向治療的關(guān)鍵。對腫瘤在分子水平上的異質(zhì)性的深入了解將為進(jìn)一步治療提供機(jī)會(huì)。

在腫瘤靶向治療新時(shí)代，對其他可驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)的腫瘤基因靶點(diǎn)的識別將促使針對此靶點(diǎn)的抑制劑的迅速研發(fā)和合理的靶向制劑聯(lián)合方案的采取，從而提高療效。標(biāo)記物的鑒定將指導(dǎo)這些靶向藥物的使用，尤其是與現(xiàn)有方案的聯(lián)合，將對這一有挑戰(zhàn)性的疾病的未來治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

第二部分：市場運(yùn)營

7 聚焦并購案例

Cortellis競爭情報(bào)顯示，自20世紀(jì)80年代中期，已有290多個(gè)與NSCLC治療藥物相關(guān)的并購交易達(dá)成。

以下介紹市場上一些已經(jīng)得到授權(quán)的治療NSCLC的藥物，以及Cortellis競爭情報(bào)選出的某些具有顯著療效的NSCLC候選藥物。此外還介紹令人關(guān)注的高額并購交易，以讓讀者了解NSCLC治療藥物的市場。

7.1 安維汀相關(guān)的主要合作

基因泰克（Genentech）公司的安維汀于2011年創(chuàng)造了近60億美元的收入，2017年預(yù)計(jì)收入70億美元。安維汀代表了治療NSCLC的主要力量。作為羅氏公司的附屬公司，基因泰克公司于1999年7月以2.11億美元與其母公司達(dá)成授權(quán)營銷協(xié)議，該協(xié)議賦予羅氏公司直到2015年的期權(quán)，獲得包括安維汀、ocrelizumab在內(nèi)的基因泰克產(chǎn)品授權(quán)，二者是羅氏三大里程碑產(chǎn)品中的兩個(gè)。在IND申請之際一旦行使該期權(quán)，羅氏公司將償付IND申報(bào)前的50%研發(fā)成本并承擔(dān)后續(xù)50%的成本。在Ⅱ期試驗(yàn)完成時(shí)，羅氏將償付開發(fā)成本的50%，并承擔(dān)后續(xù)費(fèi)用75%，且支付50%的成本用于研究新的適應(yīng)證、劑型或給藥方案。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)完成后（然后羅氏公司支付1 000萬美元的費(fèi)用來延長期權(quán)），支付Ⅱ期試驗(yàn)成本的50%以及Ⅲ期試驗(yàn)成本的75%，并且支付后續(xù)研發(fā)成本的75%。羅氏公司也將支付基因泰克公司每個(gè)產(chǎn)品500萬美元，以保留藥物進(jìn)入Ⅲ期臨床的期權(quán)。

兩家公司保留其選擇權(quán)，不參與研發(fā)羅氏行使期權(quán)藥物的其他適應(yīng)證。另外還都保留了在該適應(yīng)證IND申請決議30天內(nèi)的退回權(quán)?？傆?jì)費(fèi)用將達(dá)到研發(fā)成本的2倍。基因泰克公司將以成本價(jià)制造和向羅氏供應(yīng)臨床研發(fā)用產(chǎn)品，同時(shí)商業(yè)用途產(chǎn)品保留20%的利潤空間。

基因泰克公司將獲得12.5%和15%（IND階段或Ⅱ期臨床時(shí)所獲得的產(chǎn)品賺取的首個(gè)1億美元，以及后續(xù)的銷售所得）的專利使用費(fèi)或15%的專利使用費(fèi)（在Ⅲ期臨床時(shí)所獲產(chǎn)品收益）。對于某些產(chǎn)品，Idec制藥（現(xiàn)Biogen Idec公司）將有資格從基因泰克公司獲得專利使用費(fèi)[包括美羅華（Rituxan）]，羅氏將支付基因泰克公司20%的專利使用費(fèi)。隨著基因泰克公司對Idec公司相關(guān)責(zé)任到期，專利使用費(fèi)將減少至10%（首個(gè)7 500萬美元總銷售額），然后降至8%。

羅氏在2003年6月行使期權(quán)之后，獲得了所有美國以外地區(qū)的安維汀的市場運(yùn)作權(quán)。雖然這只是針對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，羅氏仍然支付其合作伙伴約1.88億美元，同意承擔(dān)負(fù)責(zé)全球開發(fā)成本的75%。

羅氏董事長兼前CEO——Franz B Humer稱，“在現(xiàn)有的高創(chuàng)新、高療效抗癌藥中，安維汀是一種理想的補(bǔ)充。這也印證了我們與基因泰克公司10年之久的網(wǎng)絡(luò)戰(zhàn)略取得了令人滿意的結(jié)果?！?/p>

獲得安維汀所有權(quán)后，羅氏在2003年12月獨(dú)家授權(quán)日本中外（Chugai）制藥公司（現(xiàn)也是羅氏附屬公司），進(jìn)行開發(fā)和市場化運(yùn)作安維汀以及另一NSCLC治療藥物——Omnitarg，作為未公開披露的授權(quán)費(fèi)用的報(bào)償。

7.2 力比泰-順鉑聯(lián)用方案和Tovok對應(yīng)的診斷試劑的授權(quán)

憑借2011年超過24億美元的銷售額，以及2016年預(yù)計(jì)超過30億美元的銷售額，力比泰為禮來展示了自己在NSCLC領(lǐng)域的良好財(cái)政收入。但是，由于政府的價(jià)格下調(diào)政策以及仿制產(chǎn)品的競爭，2017年銷售額預(yù)計(jì)將下降至23億美元。因此該公司計(jì)劃通過個(gè)體化治療以及藥物聯(lián)用策略延長藥物生命周期。Almac和英國Lilly于2009年9月達(dá)成協(xié)議，以期開發(fā)胸苷酸合成酶抑制劑的搭配診斷試劑與順鉑聯(lián)用來治療NSCLC的方法，并評估胸苷酸合成酶作為預(yù)測標(biāo)志物的靈敏性。財(cái)務(wù)細(xì)節(jié)未披露。

Almac Diagnostics總裁Paul Harkin稱，“Almac公司的重點(diǎn)在于個(gè)體化醫(yī)療。我們的核心專長在于發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證預(yù)后及預(yù)測性生物標(biāo)志物。我們在從福爾馬林固定石蠟包埋的組織中發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物方面尤為專長，我們非常高興地宣布與禮來公司的這一合作?！?/p>

勃林格殷格翰公司的Tovok在歐洲目前正處于預(yù)注冊階段，其市場定位已經(jīng)轉(zhuǎn)為特定的NSCLC患者。2009年5月，DxS Genotyping同意制造搭配診斷試劑盒，該試劑盒能夠診斷NSCLC患者EGFR基因是否突變。同樣未披露財(cái)務(wù)方面的細(xì)節(jié)。

勃林格殷格翰公司高級醫(yī)學(xué)副總裁Manfred Haehl博士稱，“我們相信，與DxS的合作可加快我們在個(gè)體化治療領(lǐng)域的發(fā)展。兩家公司都非常有興趣探討分子診斷技術(shù)如何支持病人的選擇以幫助我們最大限度地提高治療效果?！?/p>

麻省總醫(yī)院（MGH）癌癥中心隨后同意于2012年9月進(jìn)行一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)，來比較Tovok短期或長期作為輔助治療藥物對具有相同基因突變的Ⅰ～Ⅲ期NSCLC的作用。這筆資金將由勃林格殷格翰提供的5個(gè)200萬美元研究經(jīng)費(fèi)中的一個(gè)來支持，通過國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤研究發(fā)展計(jì)劃（ORP），以及包括麻省總醫(yī)院各種調(diào)查，來評估Tovok在實(shí)體瘤（包括NSCLC、乳腺癌、頭頸癌癥等）臨床中的使用狀況。

用于NSCLC治療的EGFR及胸苷酸合成酶搭配診斷試劑相關(guān)合作協(xié)議見表1。

表1 用于NSCLC治療的EGFR及胸苷酸合成酶搭配診斷試劑協(xié)議總結(jié)Table 1 Summary of agreements of EGFR and thymidylate synthase companion diagnostic for NSCLC treatments

7.3 關(guān)于特羅凱的合作簡介

可用于治療多種腫瘤的特羅凱在2011年銷售額為14億美元，2017年預(yù)計(jì)增長至15億美元。該藥物是OSI制藥公司與羅氏和基因泰克同時(shí)簽署的協(xié)議的重點(diǎn)。2001年1月成立了一個(gè)聯(lián)盟，分別在美國及以外地區(qū)研發(fā)特羅凱。羅氏和基因泰克公司均同意購買3 500萬美元的OSI普通股，并且支付前期費(fèi)用及將來的里程碑付款。他們也將支付相等份額的開發(fā)成本及專利權(quán)使用費(fèi)?；蛱┛酥饕?fù)責(zé)美國本土的商業(yè)化運(yùn)作，OSI將保留美國本土的共同推廣權(quán)，而羅氏將負(fù)責(zé)獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)和在美國以外的區(qū)域銷售藥物。加上從羅氏收到的錢，OSI將從其合作伙伴獲得高達(dá)1.87億美元（假設(shè)平分）。2004年6月，OSI和基因泰克公司再次簽訂協(xié)議，OSI至少提供25%的銷售人員來幫助推廣特羅凱。OSI還同意在美國生產(chǎn)商業(yè)用途的特羅凱。

OSI制藥前任董事長兼首席執(zhí)行官Colin Goddard博士稱，“這個(gè)聯(lián)盟可以讓OSI與兩個(gè)世界級的公司合作，為我們在世界范圍內(nèi)提供強(qiáng)大的研發(fā)力量，包括批準(zhǔn)、上市?！?/p>

OSI制藥在2002年2月已與羅氏日本株式會(huì)社就特羅凱治療NSCLC在日本的發(fā)展進(jìn)行合作（其后又與日本中外制藥株式會(huì)社合作）。2010年11月羅氏和OSI又達(dá)成協(xié)議，共同研發(fā)一個(gè)以羅氏的分子診斷技術(shù)為基礎(chǔ)、基于PCR的搭配診斷方法，該方法用于鑒別有EGFR激活突變的NSCLC。雙方都未公開財(cái)務(wù)條款。

7.4 阿斯利康公司關(guān)于易瑞沙和selumetinib聯(lián)合用藥的合作

另一種治療NSCLC的藥物——阿斯利康的易瑞沙，銷售額預(yù)計(jì)將由2011年的5.54億美元增加至2017年的8.49億美元。2001年12月，禮來和阿斯利康簽訂臨床合作協(xié)議，研究阿斯利康的易瑞沙與禮來的吉西他濱聯(lián)合用藥，最初只針對肺癌和膀胱癌的治療。當(dāng)時(shí)公司也計(jì)劃研究針對乳腺癌和卵巢癌的治療。另外，該合作還補(bǔ)充了一個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)用以評估易瑞沙與吉他西濱以及順鉑聯(lián)用治療NSCLC的效果。財(cái)務(wù)細(xì)節(jié)尚未披露。

日本禮來總裁Alfonso Zulueta稱，“通過與阿斯利康的合作，在臨床試驗(yàn)中測試他們的新靶向治療藥物與吉他西濱（胰腺癌、膀胱癌以及NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物）聯(lián)用，我們希望可以為癌癥患者提供更好的治療選擇?！?/p>

2002年6月，阿斯利康與安萬特公司（如今的賽諾菲）建立了共同出資試驗(yàn)項(xiàng)目協(xié)議，該項(xiàng)目用于評價(jià)易瑞沙與泰索帝或開普拓聯(lián)合治療乳腺癌、NSCLC、前列腺癌、卵巢癌、大腸癌和胃癌的有效性。聯(lián)合臨床試驗(yàn)委員會(huì)負(fù)責(zé)做出各項(xiàng)決議。同月，阿斯利康與Pierre Fabre公司訂立共同出資合作協(xié)議，以評估易瑞沙聯(lián)合長春瑞濱用于NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。財(cái)務(wù)條款沒有披露。阿斯利康公司于2009年7月決定與DxS公司建立診斷合作協(xié)議，確定將DxS的TheraScreen EGFR29突變試劑盒應(yīng)用于EGFR突變的NSCLC患者治療的可靠性。財(cái)務(wù)細(xì)節(jié)沒有披露。

阿斯利康的selumetini在藥物聯(lián)用治療癌癥方面也有舉足輕重的地位。該藥物是由阿斯利康公司于2003年12月與Array BioPharma公司簽訂的合作協(xié)議中的一部分——Array公司的甲基乙基酮（MEK）項(xiàng)目發(fā)展而來。Array將獲1 000萬美元前期經(jīng)費(fèi)以及科研經(jīng)費(fèi)，以后還將獲超過8 500萬美元的里程碑付款以及專利使用費(fèi)。阿斯利康公司隨后在治療實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中評價(jià)了selumetinib與默克公司的MK-2206的聯(lián)合給藥療效，這是2009年6月簽訂的合作協(xié)議的一部分。兩家公司將共同支付研發(fā)成本。

默克研究實(shí)驗(yàn)室腫瘤部高級副總裁Gary Gilliland稱，“為了充分利用真正具有潛力的聯(lián)合用藥，加上我們共同研發(fā)強(qiáng)大的癌癥治療藥物以提高患者生活質(zhì)量的決心，我們建立了研發(fā)的早期合作平臺(tái)?！毕嚓P(guān)藥物聯(lián)用協(xié)議見表2。

表2 阿斯利康公司的NSCLC治療藥物聯(lián)用協(xié)議Table 2 Summary of AstraZeneca’s drug combination agreements for NSCLC

7.5 達(dá)可替尼的Ⅲ期臨床研發(fā)合作

輝瑞公司的達(dá)可替尼也參與了合作。輝瑞公司于2012年9月與SFJ制藥公司簽署了一項(xiàng)合作開發(fā)協(xié)議，進(jìn)行達(dá)可替尼的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該藥物在亞洲和歐洲作為一線藥物治療具有EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。根據(jù)該協(xié)議的條款，SFJ將提供資金、負(fù)責(zé)臨床研發(fā)監(jiān)管以獲得需要的臨床數(shù)據(jù)。而該適應(yīng)證一旦獲批，SFJ將獲得里程碑付款及相應(yīng)的回報(bào)。在此之前的2011年8月，Qiagen公司簽署了一項(xiàng)協(xié)議，為輝瑞的NSCLC治療藥物開發(fā)搭配診斷試劑。財(cái)務(wù)細(xì)節(jié)未公開。

輝瑞腫瘤部總裁兼總經(jīng)理Garry Nicholson稱，“盡管近年來取得了很大進(jìn)步，NSCLC仍然是一個(gè)治療難點(diǎn)。輝瑞公司正在評估達(dá)可替尼在NSCLC各線治療情況及一系列組織學(xué)和分子亞型。通過與SFJ合作繼續(xù)開展達(dá)可替尼的臨床研究，我們希望能夠更快地為有需要的病人帶來新的一線治療藥物?！?/p>

7.6 與NSCLC相關(guān)的高額交易

根據(jù)Cortellis競爭情報(bào)分析，與NSCLC有關(guān)的最高額交易是百時(shí)美施貴寶公司（BMS）于2001年9月以20億美元的交易額同ImClone制藥公司在美國、加拿大和日本合作研發(fā)和推出ImClone的愛必妥（Erbitux）。

ImClone公司將獲得3次里程碑付款，總計(jì)高達(dá)10億美元。該資金用于簽署協(xié)議，向FDA進(jìn)行生物制品生產(chǎn)許可（BLA）及FDA批準(zhǔn)費(fèi)用，再加上收入份額。百時(shí)美施貴寶（BMS）還可以以每股70美元購買約1 440萬股ImClone公司股票。該條款有效期至2018年。

BMS在對ImClone不當(dāng)行為的指控之后提出重建其與ImClone公司的關(guān)系。2002年2月，BMS旨在獲得對愛必妥的FDA審批程序更大的控制權(quán)，包括更改ImClone公司高管的權(quán)限直至獲得FDA的批準(zhǔn)，擴(kuò)大ImClone公司與愛必妥相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)，并在轉(zhuǎn)售股份方面降低限制。當(dāng)月晚些時(shí)候，ImClone公司致信BMS，表示不想重新談判原來的條款。BMS不情愿地同意其將收集CT、MRI掃描、放射拍照及其他臨床資料，以供2001年2月FDA會(huì)議所需，并把它們提供給ImClone公司。根據(jù)2002年3月簽署的修訂協(xié)議，BMS應(yīng)在協(xié)議簽訂1周年之際支付ImClone公司1.4億美元現(xiàn)金和6 000萬美元現(xiàn)金（代替原先商定3億美元里程碑付款）。BMS應(yīng)將原本商定的5億美元里程碑付款在第1和第2個(gè)適應(yīng)證獲批的時(shí)候分兩等分分別支付。ImClone公司應(yīng)按39%的統(tǒng)一費(fèi)率獲得北美地區(qū)的分銷費(fèi)用。該條款應(yīng)繼續(xù)生效，直到2018年。2003年3月，BMS支付ImClone公司6 000萬美元的現(xiàn)金，然后是2004年3月支付2.5億美元的FDA批準(zhǔn)里程碑付款。BMS于2008年9月獲得了necitumumab在美國和加拿大的權(quán)利，財(cái)務(wù)條款并未公開。BMS公司和禮來公司（ImClone公司的母公司）于2010年1月重新修訂了協(xié)議，其中BMS和ImClone公司將共同支付necitumumab在美國、加拿大和日本的研發(fā)和貿(mào)易成本。禮來對該藥在所有其他地區(qū)保留獨(dú)占權(quán)。

NSCLC的另一個(gè)高額協(xié)議是安斯泰來和AVEO公司在2011年2月簽署的。該協(xié)議規(guī)定，二者在除亞洲以外的地區(qū)共同研發(fā)、商業(yè)化運(yùn)作AVEO公司的tivozanib，該藥用于治療包括其他實(shí)體瘤在內(nèi)的癌癥。AVEO將獲得1.25億美元一次性現(xiàn)金預(yù)付款（包括7 500萬美元的授權(quán)費(fèi)和5 000萬美元的研發(fā)資金），再加上臨床及監(jiān)管的里程碑付款5.75億美元（其中包括9 000萬美元腎細(xì)胞癌的法規(guī)申請和上市審批）和超過7.8億美元的里程碑商業(yè)付款。AVEO和安斯泰來將分別領(lǐng)導(dǎo)北美和歐洲市場，平分成本和利潤。安斯泰來將僅負(fù)責(zé)成本和分層支付本土以外兩位數(shù)的專利使用費(fèi)。AVEO負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)。

安斯泰來董事長和前任CEO兼總裁Masafumi Nogimori稱，“我們很高興能夠啟動(dòng)這個(gè)合作，與AVEO共同開發(fā)和商業(yè)化運(yùn)作tivozanib，這將有助于使我們成為世界范圍內(nèi)的抗腫瘤產(chǎn)品領(lǐng)導(dǎo)者?！?/p>

8 結(jié)論2

從這些與NSCLC有關(guān)的交易中可以看出，羅氏連同其子公司，一直是該領(lǐng)域內(nèi)并購交易的主角。而其他那些尤其是主要研究包括NSCLC治療藥物在內(nèi)的抗癌藥物的公司，正在不斷地調(diào)整自己的戰(zhàn)略，確保搭配診斷試劑能用于攜帶特定突變基因的特定人群，并確保其療效可靠?，F(xiàn)已有不少合作旨在研發(fā)靶向EGFR的NSCLC治療藥物的搭配診斷試劑，這些靶向EGFR的藥物有特羅凱（羅氏和OSI）、Tovok（勃林格殷格翰和DxS）、易瑞沙（阿斯利康和DxS）和達(dá)可替尼（輝瑞和Qiagen公司）。Almac公司和英國禮來公司也在開發(fā)胸苷酸合成酶抑制劑力比泰的搭配診斷試劑，用于檢測胸苷酸合成酶。

生物制藥行業(yè)也采取了一種聯(lián)合的治療方法，以改善某種癌癥治療藥物單獨(dú)給藥效果不佳的情況，包括Almac的力比泰與順鉑聯(lián)用，阿斯利康的易瑞沙和賽諾菲的泰索帝聯(lián)用，輝瑞制藥與第一制藥三共株式會(huì)社的開普拓、禮來的健擇或者Pierre Fabre的諾維本（Navelbine）和阿斯利康的selumetinib與默克公司的MK-2206聯(lián)用。

隨著仿制藥的威脅，以及對具有患者特異性且高效的療法的需求日益增加，將會(huì)有越來越多的聯(lián)合用藥及搭配診斷方案用于癌癥治療，包括NSCLC的治療。

編者注：本文來源于2012年第4季度數(shù)據(jù)，發(fā)布于2013年2月。

翻 譯：中國藥科大學(xué) 史志祥，呂蒙瑩

Spotlight on Non-small-cell Lung Cancer: a New Era in Personalized Care

Thomson Reuters

Over the past decade, a multitude of targeted agents have been explored in the treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC) and there are now three classes of agents which have been implemented in clinical practice. The VEGF-directed therapy Avastin has shown landmark improvements in survival when added to cytotoxic therapy, while the EGFR-directed therapies Tarceva and Iressa have shown signifcant beneft and uncovered valuable information about the biology of the disease. Latterly, inhibitors of ALK have also shown great promise in patients with the relevant gene translocation. Aberrations in other key signaling pathways such as RAS/RAF/MEK, PI3K/AKT/mTOR and MET kinase have also been identifed as crucial targets, particularly in resistant patients, and novel drugs aimed at these abnormalities are already in the clinic. The development of these targeted agents, alongside routine tumor profiling, is a substantial step toward realizing truly personalized NSCLC care by integrating molecular fndings to delineate patient populations for individualized treatment. Companion diagnostics are key to personalized medicines, and there has been a wave of licensing deals between pharmaceutical and diagnostic companies since 2009 to give companies access to the right technology and relevance in the space.

non-small-cell lung cancer; individualized treatment; Tarceva; Avastin; Iressa; Alimta

R979.1

D

1001-5094(2014)03-0231-09