多肽藥物的發(fā)展現(xiàn)狀

聶彩輝，徐寒梅

(中國藥科大學生命科學與技術(shù)學院，江蘇 南京 211198)

·綜述與專論· REVIEW AND MONOGRAPH

多肽藥物的發(fā)展現(xiàn)狀

聶彩輝，徐寒梅*

(中國藥科大學生命科學與技術(shù)學院，江蘇 南京 211198)

隨著生物技術(shù)與多肽合成技術(shù)的日臻成熟，越來越多的多肽藥物被開發(fā)并應(yīng)用于臨床。因適應(yīng)證廣、安全性高且療效顯著，多肽藥物目前已廣泛應(yīng)用于腫瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的預(yù)防、診斷和治療，具有廣闊的開發(fā)前景。簡介多肽藥物的來源與特點及制備方法，重點綜述國內(nèi)外多肽藥物的研發(fā)概況、國外近年獲準上市的主要多肽藥物和我國自主研發(fā)并進入臨床研究的主要多肽藥物，旨在為該類新藥的研發(fā)提供參考。

多肽藥物；研發(fā)；獲準上市；臨床研究；適應(yīng)證

多肽是由多個氨基酸通過肽鍵連接而形成的一類化合物，通常由10～100個氨基酸分子組成，其連接方式與蛋白質(zhì)相同，相對分子質(zhì)量低于10 000。多肽普遍存在于生物體內(nèi)，迄今在生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的多肽已達數(shù)萬種，其廣泛參與和調(diào)節(jié)機體內(nèi)各系統(tǒng)、器官、組織和細胞的功能活動，在生命活動中發(fā)揮重要作用。近年來，利用現(xiàn)代生物技術(shù)合成的多肽藥物已成為藥物研發(fā)的熱點之一，其因適應(yīng)證廣、安全性高且療效顯著，目前已廣泛應(yīng)用于腫瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的預(yù)防、診斷和治療，具有廣闊的開發(fā)前景[1-3]。

1 多肽藥物的來源與特點

國際科學界將多肽分為兩大類：內(nèi)源性多肽即人體固有的內(nèi)生性多肽（如腦啡肽、胸腺肽、胰臟多肽等）及外源性多肽（如蛇毒、唾液酸、蜂毒、蛙毒、蝎毒、水蛭素、竽螺毒素衍生物和蒼蠅分泌的殺菌肽等）。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)與多肽合成技術(shù)的發(fā)展，某些活性多肽可通過計算機進行分子設(shè)計與篩選、并經(jīng)人工合成而獲得。

多肽藥物主要來源于內(nèi)源性多肽或其他天然多肽，其結(jié)構(gòu)清楚、作用機制明確，質(zhì)量控制水平接近于傳統(tǒng)的小分子化學藥物，而活性上接近于蛋白質(zhì)藥物，集合了傳統(tǒng)化學藥物和蛋白質(zhì)藥物的優(yōu)點（見表1），適用于治療傳統(tǒng)化學藥物難治的某些復(fù)雜疾病，包括代謝性疾病、腫瘤、感染等。多肽藥物分子結(jié)構(gòu)小、易改造、易合成，其生產(chǎn)無需大流程裝置，普通大型實驗室即可達到生產(chǎn)條件，且生產(chǎn)過程中排放的廢物少，屬于綠色制藥，因此多肽藥物是21世紀最有發(fā)展前途的藥物之一[4-6]。

表1 多肽藥物與傳統(tǒng)化學藥物和蛋白質(zhì)藥物的比較Table 1 Comparison of peptide drugs with traditional chemical and protein drugs

2 多肽藥物的制備方法

2.1 化學合成法

化學合成法對于合成含50個以下氨基酸的多肽具有顯著優(yōu)勢，其生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展極大地推動了多肽藥物的開發(fā)。多肽的化學合成法主要分為固相合成和液相合成兩類，其主要區(qū)別在于合成中是否使用固相載體。固相合成法簡化了每一步反應(yīng)的后處理操作，具有產(chǎn)率較高且能夠?qū)崿F(xiàn)自動化等優(yōu)點，但缺點是，每步中間產(chǎn)物不能純化，且終產(chǎn)物必須通過可靠的分離手段進行純化。液相合成法是經(jīng)典的合成方法，主要采用逐步合成和片段縮合2種策略，前者合成較迅速，常用于各種生物活性多肽片段的合成，而后者適用于合成含100個以上氨基酸的多肽，并已成功合成了多種有生物活性的多肽，其最大特點是易于純制。液相合成法的優(yōu)點是，每步中間產(chǎn)物都可純化并獲得其理化常數(shù)，可隨意進行非氨基酸修飾及避免氨基酸缺失；缺點是較為費時、費力。目前開發(fā)上市的多肽藥物中，90%以上為化學合成[7-9]。

2.2 基因重組技術(shù)

基因重組技術(shù)是通過將多肽的基因序列構(gòu)建到載體上，形成重組DNA表達載體，并在原核或真核細胞中進行多肽分子表達、提取、純化。此方法適合制備大于50個氨基酸組成的目的多肽，且較易獲得。隨著基因工程生產(chǎn)多肽的技術(shù)趨于完善，加快了基因工程類多肽藥物的研制及臨床應(yīng)用的步伐。

2.3 提取法

有相當部分的多肽藥物是從動植物體內(nèi)提取的，例如從豬胰腺中提取的胰島素。提取法獲得的多肽純度較低，且在生物體內(nèi)多肽類物質(zhì)含量甚微，提取過程中易引入動物致病菌或病毒，從而限制了其應(yīng)用。所以，生物提取多肽技術(shù)已逐漸被化學合成法或基因重組技術(shù)所替代。

3 國外多肽藥物的發(fā)展近況

3.1 研發(fā)概況

隨著多肽固相合成技術(shù)、生物化學和分子生物學技術(shù)的日臻成熟，多肽藥物研究取得了劃時代的進展，并已成為國外各醫(yī)藥公司新藥研發(fā)的重要方向之一。例如，輝瑞（Pfizer）、默克（Merk）、羅氏(Roche)、禮來(Eli Lilly)等一些大型跨國醫(yī)藥巨頭通過收購或自主研發(fā)的形式在該領(lǐng)域投入了巨資，且有多種多肽新藥在近幾年陸續(xù)上市。同時，國內(nèi)外也涌現(xiàn)出以Zealand Pharma（ZP）為代表的多肽藥物研發(fā)企業(yè)，目前多個ZP系列多肽藥物[10]已處于臨床前或臨床開發(fā)中。

1995年至今，在通過各國藥品主管部門評審的新藥中，約有1/3為多肽或蛋白質(zhì)藥物。截至目前，在世界范圍內(nèi)，已有70多種由化學合成或基因重組而獲得的多肽藥物被批準上市，并有100多種多肽藥物進入臨床試驗，400多種多肽藥物正處臨床前研究階段[1]；正在進行臨床試驗的128個候選多肽藥物中，已有40個進入Ⅰ期臨床，74個進入Ⅰ/Ⅱ期或Ⅱ期臨床，14個進入Ⅱ/Ⅲ期或Ⅲ期臨床，而處于Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究階段的多肽藥物在代謝類疾病和腫瘤治療領(lǐng)域占主導(dǎo)地位，Ⅲ期臨床研究中的多肽藥物在腫瘤和感染疾病治療領(lǐng)域占多數(shù)，其中抗腫瘤多肽藥物占40%以上[11]。

多肽藥物市場亦發(fā)展迅速，其年增長率達20%，遠超總體醫(yī)藥市場9%的年增長率，為制藥企業(yè)帶來了巨大的利潤。2011年多肽藥物全球銷售額總計147億美元，其中有7個產(chǎn)品超過5億美元：用于治療多發(fā)性硬化癥的醋酸格拉替雷（Copaxone?）銷售額最高，超過40億美元；用于治療前列腺癌及子宮內(nèi)膜異位癥的亮丙瑞林（Lupron?）銷售額超過20億美元；另5個多肽藥品——奧曲肽（Sandostatin?）、戈舍瑞林（Zoladex?）、利拉魯肽（Victoza?）、特立帕肽（Forteo?）和艾塞那肽（Byetta?）的銷售額為5億～15億美元[11]?？梢?，多肽藥物的市場前景令人欣喜[12]。

在多肽的氨基酸組成上，20世紀80—90年代，含2～10個氨基酸的多肽產(chǎn)品占很大比例；從21世紀開始，隨著多肽合成純化技術(shù)的日臻成熟，含多于10個氨基酸的多肽產(chǎn)品逐漸發(fā)展起來，多肽藥物的品種也隨之增多。

此外，多肽藥物分子靶點的多樣性也與日俱增：其靶點在20世紀80年代僅有4種，90年代達8種，而在2000—2008年間增長到13種。其中，研究最普遍的胞外靶點是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），其次是細胞因子受體超家族和利鈉肽受體家族，且進入臨床研究的多肽藥物中有70%～90%以這3種受體家族為作用靶點。目前，隨著多肽藥物研究的發(fā)展，其靶點也越來越多地被發(fā)現(xiàn)和利用，包括細胞黏附分子、通道分子、酶、病毒蛋白、膽固醇、胰島素受體家族、糖蛋白ⅡB/ⅢA、縫隙連接等。因此，深入開展多肽藥物靶點研究，對開發(fā)新型多肽藥物具有重要意義[13]。

3.2 近年獲準上市的主要多肽藥物

近年來，多肽藥物發(fā)展迅速，獲批的新型多肽藥物層出不窮。2001—2012年間，有19個多肽藥物在美國或歐洲首次獲得批準，僅2012年就有6個新分子實體多肽藥物在美國獲準上市，為歷年之最，且其中的5個多肽藥物——lucinactant、pasireotide、carfilzomib、linaclotide和teduglutide也在歐洲獲得批準。近幾年批準上市的多肽藥物的數(shù)量及用途多樣性更是令人矚目（見表2）[1,14-20]。

表2 近幾年國外獲準上市的部分多肽藥物Table 2 Examples of peptide drugs approved abroad in recent years

續(xù)表2

3.2.1 Mifamurtide Mifamurtide（米伐木肽）由Ciba-Geigy公司發(fā)明，后由IDM Pharma 公司研發(fā)，于2009年在歐盟獲準上市，用于靜脈注射治療非轉(zhuǎn)移性可切除的骨肉瘤，是20多年來首個獲準上市的用于治療此病的新藥。該藥為人工合成的親脂性胞壁酰二肽類似物，作用機制為：通過激活巨噬細胞及單核細胞，模擬感染癥狀，誘發(fā)體內(nèi)免疫系統(tǒng)殺滅術(shù)后殘留的瘤細胞。臨床試驗表明，患者接受該藥治療后體內(nèi)促炎癥因子（如TNF-α、IL-6和IL-1β）及與免疫刺激相關(guān)的物質(zhì)水平升高，且該藥與 3～4種輔助化療藥 (順鉑、多柔比星、甲氨蝶呤以及有或無異環(huán)磷酰胺)聯(lián)用可使患者死亡率降低約30%，78%的受試患者存活期可達6年以上[21-23]。

3.2.2 Romidepsin 由Gloucester制藥公司研發(fā)的romidepsin（羅米地辛）是一種組蛋白去乙?；敢种苿?，2009年11月獲美國FDA批準上市，用于治療至少接受過1次全身治療的皮膚T細胞淋巴瘤患者。體外試驗顯示，該藥可導(dǎo)致多種腫瘤細胞株的細胞周期停滯和凋亡，IC50達納摩爾級。實驗研究還發(fā)現(xiàn)，該藥對人肺癌、胃癌、乳腺癌的移植瘤細胞也表現(xiàn)出抑制作用，且可增強厄洛替尼對非小細胞肺癌細胞的抑制作用，并對白血病具有一定的改善作用[24-27]。

3.2.3 Liraglutide 由Novo Nordisk A/S公司研發(fā)的liraglutide（利拉魯肽）具有降血糖、減輕體質(zhì)量、促進胰島細胞再生及保護心血管系統(tǒng)等多重作用，可與其他抗糖尿病藥物聯(lián)用治療2型糖尿病。該藥歷經(jīng)10年研發(fā)，于2009年7月和2010年1月分別在歐盟和美國獲準上市。該藥為一種人胰高糖素樣多肽-1(GLP-1) 類似物，與人天然GLP-1同源性達97%，具有GLP-1受體激動作用。它是通過將天然GLP- 1分子的34位賴氨酸取代為精氨酸、且在26位賴氨酸上增加一個16碳脂肪酸側(cè)鏈而獲得（見圖1）[28]，相對分子質(zhì)量為3 751.2。由于此脂肪酸側(cè)鏈的存在，致使該藥與血漿白蛋白的可逆性非共價鍵結(jié)合增加，這不僅使得該藥能暫時躲避二肽基肽酶-4（DPP-4）的降解作用，還使得該藥因與白蛋白形成可逆的復(fù)合體而緩慢釋放，導(dǎo)致其體內(nèi)吸收與分布過程減緩，半衰期較天然 GLP -1明顯延長（其靜脈注射后半衰期延長至13 h）[29-30]。

圖1 利拉魯肽分子一級結(jié)構(gòu)Figure 1 The primary structure of liraglutide

3.2.4 Tesamorelin 由加拿大Theratechnologies公司研制的tesamorelin(替莫瑞林)是2010年11月獲美國FDA批準的首個用于治療HIV相關(guān)性脂肪代謝障礙綜合征藥物。該藥是一種人工合成的新型人生長激素釋放因子（GRF）類似物，含有44個氨基酸，N端酪氨酸殘基上附著一個3-己烯?；ㄒ妶D2）[30]；其游離堿的相對分子質(zhì)量為5 135.9，與天然GRF相比，穩(wěn)定性提高且半衰期延長。該藥作用機制與天然GRF相似，可激活GRF受體，促進生長激素（GH）的釋放，而GH則通過與靶細胞上特異性受體相互作用，發(fā)揮藥理作用，其靶細胞包括軟骨細胞、成骨細胞、肌細胞、肝細胞和脂肪細胞[30-31]。

圖2 替莫瑞林的結(jié)構(gòu)Figure 2 The structure of tesamorelin

3.2.5 Bydureon 由美國Amylin公司研發(fā)的Bydureon是exenatide（艾塞那肽）的長效緩釋劑型，于2011年6月和2012年1月分別獲歐盟和美國FDA批準上市。艾塞那肽為人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的類似物，與GLP-1具有相同的生理功能，適用于治療二甲雙胍或磺酰脲類降糖藥單用以及二者聯(lián)用仍未能有效控制血糖的2型糖尿病患者[1,32]。

4 國內(nèi)多肽藥物的發(fā)展近況

4.1 研發(fā)概況

進入21世紀以來，隨著各項多肽合成技術(shù)的日趨成熟以及設(shè)備和原輔材料的充足供應(yīng)，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)開始具備大規(guī)模生產(chǎn)合成多肽藥物的能力，對多肽藥物的研發(fā)已由跟蹤研究與創(chuàng)仿相結(jié)合的開發(fā)階段，開始步入自主創(chuàng)新時期。目前在國內(nèi)上市的化學合成多肽藥物共有26個品種，其中17種已實現(xiàn)國產(chǎn)化；我國自主研發(fā)且僅在國內(nèi)上市的多肽藥物有20多個品種，但絕大多數(shù)是從動植物中提取的多肽及與其他成分的混合物。與國際市場相比，國內(nèi)多肽藥物行業(yè)尚處于起步階段，但在國家“863”高科技發(fā)展計劃和重大新藥創(chuàng)制科技重大專項的扶持下，國內(nèi)很多企業(yè)和科研機構(gòu)加大了對多肽藥物的研究與開發(fā)力度。我國以天津扶素和重慶前沿生物技術(shù)公司、中國藥科大學等為代表的一些企業(yè)、院校也開始進行化學合成多肽藥物的自主研發(fā)。

4.2 自主研發(fā)并進入臨床研究的主要多肽藥物

4.2.1 酪絲纈肽 酪絲纈肽（tyroservaltide）是由我國一泰醫(yī)藥研究（深圳）有限公司和康哲醫(yī)藥研究（深圳）有限公司自主研發(fā)的小分子三肽化合物，序列為Tyr-Ser-Val，于2005年獲我國國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準進入臨床。臨床前研究顯示，該藥能誘導(dǎo)人肝癌BEL-7402細胞株凋亡，降低腫瘤組織中增殖細胞核抗原的表達；可抑制小鼠黑色素瘤B16F10細胞株的生長及轉(zhuǎn)移；能抑制肝癌細胞HCCLM3細胞株的增殖，且在基因水平上抑制肝癌細胞血管生成相關(guān)因子的表達。目前該藥的Ⅰ期臨床試驗已完成，準備進入Ⅱ期臨床研究[33-34]。

4.2.2 西夫韋肽 西夫韋肽（sifuvirtide）由天津扶素生物技術(shù)公司自主研發(fā)，為我國首個獲美國專利授權(quán)的抗艾滋病藥物，其國際專利已進入歐洲、日本、俄羅斯等國家和地區(qū)。該藥是依據(jù)艾滋病病毒膜融合蛋白gp41的空間結(jié)構(gòu)而設(shè)計合成的新一代膜融合抑制劑，含有36個氨基酸，其通過與HIV-1的gp41蛋白特異性結(jié)合，阻斷病毒包膜與宿主細胞膜的融合，進而阻止病毒RNA進入宿主細胞，在細胞外發(fā)揮抗病毒作用。該藥的效價比T-20（Fuzeon，2013年3月獲美國FDA批準的抗艾滋病藥物）高20倍，并對T-20耐藥病毒株具有顯著抑制作用，目前已進入Ⅱ期臨床試驗[35-37]。該藥已受到多個國內(nèi)外知名艾滋病研究單位和專家的高度評價，若獲準上市，將是我國生物技術(shù)領(lǐng)域的一項重大突破。

4.2.3 艾博衛(wèi)泰 艾博衛(wèi)泰（albuvirtide）是重慶前沿生物技術(shù)公司自主研制的長效抗艾滋病新藥，采用固相合成和化學修飾方法制備。其以HIV-1膜蛋白gp41為靶點設(shè)計，為含36個氨基酸的gp41變體多肽。該藥的給藥周期間隔較長，可降低患者耐藥性的發(fā)生率；而且，其對艾滋病患者接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后容易出現(xiàn)的肝細胞損傷及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等不良反應(yīng)也有明顯的緩解作用。該藥是全球第1個長效HIV融合抑制劑，獲得中國及美國專利授權(quán)，并在專利優(yōu)先權(quán)期內(nèi)注冊了世界專利[38-39]。該藥于2008年3月獲準進入Ⅰ期臨床試驗，目前處于Ⅱ期臨床階段。

4.2.4 安替安吉肽 安替安吉肽由中國藥科大學與內(nèi)蒙古奇特生物高科技術(shù)（集團）有限公司合作開發(fā)，為1.1類抗腫瘤化學新藥，于2013年9月通過CFDA審批，獲得臨床批件。該藥含有18個氨基酸，具有靶向抗腫瘤作用。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，該藥能有效結(jié)合于腫瘤高表達受體αvβ3，生物活性顯著，可有效抑制人非小細胞肺癌、肝癌及胃癌細胞增殖，并能顯著抑制黑色素瘤及乳腺癌的轉(zhuǎn)移；其安全性好，最大耐受劑量為有效劑量的800倍；因主要作用于內(nèi)皮細胞，而內(nèi)皮細胞不易發(fā)生突變，故其不易致腫瘤產(chǎn)生耐藥性[40-41]。該藥已申請多項國內(nèi)及國際專利，目前準備進入Ⅰ期臨床研究，其有望成為我國第1個整合素阻斷劑類抗腫瘤多肽藥物，同時該藥的其他適應(yīng)證也正在開發(fā)中。

中國藥科大學同時還在開展PEG-HM-3、AP25、EDSM等抗腫瘤多肽新藥的研究，預(yù)計在2～3年內(nèi)將至少再申報一類多肽新藥的臨床研究。

5 結(jié)語

多肽藥物與傳統(tǒng)化學藥物相比優(yōu)點很多，但也存在不足，如穩(wěn)定性差、半衰期短等，進而造成給藥頻繁、治療成本高。目前主要可通過2種途徑來克服多肽藥物的上述缺點：1）選擇合適的給藥途徑，以提高多肽藥物的生物利用度；2）對多肽藥物進行合理的化學修飾，以優(yōu)化其代謝動力學特性，從而延長其半衰期。目前多肽藥物的主要給藥途徑為注射，此外還有經(jīng)鼻腔、口腔、肺部、眼、舌頭、直腸、陰道、皮膚以及口服等非注射給藥途徑；而多肽藥物的修飾方法主要有主鏈末端修飾、側(cè)鏈修飾、環(huán)化、聚乙二醇（PEG）修飾、氨基酸替換及糖基化修飾等[3,42-43]，其中多肽藥物的PEG修飾已發(fā)展得比較成熟，如PEG 化重組集成干擾素變異體（PEG-IFN-SA）注射液、PEG修飾胰島素、PEG修飾人甲狀旁腺素(1-34)等均已成功上市，并得到廣大患者的認可。

全球?qū)Ω咝У投舅幬锏钠惹行枨蟠_立了多肽藥物研發(fā)的廣闊市場，而化學合成是研發(fā)多肽藥物的重要手段，且對多肽進行合理修飾或改進制備方法，則是此類新藥研發(fā)的有效途徑。我國在天然產(chǎn)物及海洋生物研究領(lǐng)域具有十分有利的資源條件，為多肽藥物的創(chuàng)新和研發(fā)奠定了良好基礎(chǔ)?？梢韵嘈?，未來將會有更多新型多肽藥物被開發(fā)并進入臨床應(yīng)用，給廣大患者帶來福音。

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Current Development of Peptide Drugs

NIE Caihui, XU Hanmei
(School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China)

With growing maturation of biotechnology and peptide synthesis techniques, more and more peptide drugs have been developed and applied in clinic. Peptide drugs, which have a broad range of indications and show high safety and signifcant effcacy, have been widely used in the prevention, diagnosis and treatment of many diseases such as cancer, hepatitis, diabetes and AIDS, possessing broad development prospects. The sources, characteristics and preparation methods of peptide drugs were briefy introduced. Especially, the research and development profles of peptide drugs both at home and abroad, the main peptide drugs approved abroad in recent years and the main peptide drugs developed independently and entered into clinical trials in our country were reviewed in this paper.They will provide a reference for the future development of this class of new drugs.

peptide drug; development; marketing approval; clinical trial; indication

R977.4

A

1001-5094（2014）03-0196-07

接受日期：2014-01-03

項目資助：國家 863 計劃課題“多肽分子藥靶發(fā)現(xiàn)與藥物設(shè)計技術(shù)”（2012AA020304）；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金（JKQZ2013025）；江蘇省創(chuàng)新團隊計劃

*通訊作者：徐寒梅，教授；

研究方向：多肽類藥物研究與開發(fā)；

Tel: 025-86185437；E-mail: 13913925346@126.com