李吟遒

doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2014.23.3

摘 要 傳統(tǒng)劑型的硝酸酯類藥物作用時(shí)間短，易產(chǎn)生耐藥性或起效慢，不能在清晨心絞痛高發(fā)時(shí)起保護(hù)作用。單硝酸異山梨酯30%速釋70%緩釋劑型（IR-SR）克服了上述弱點(diǎn)，有其獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，可明顯改善患者的生活質(zhì)量。因此，研究單硝酸異山梨酯擇時(shí)給藥緩釋片是科學(xué)的，符合市場(chǎng)趨勢(shì)的。制劑中的速釋成分和緩釋成分更是符合心絞痛發(fā)生的晝夜節(jié)律，預(yù)防心絞痛及其他心血管急性事件更為有效，可使患者的生活質(zhì)量參數(shù)大大改善，尤其是活動(dòng)能力、心理不適、生活滿意指數(shù)。

關(guān)鍵詞 單硝酸異山梨酯；緩釋片；心絞痛；晝夜節(jié)律；生活質(zhì)量

Study on drug sustained release tablets of isosorbide mononitrate

Li Yinqiu

Weifang Community Health Service Center of Pudong New Area，Shanghai 200122

Abstract Effect of time of traditional nitrates dosage forms are short.They are easy to produce drug resistance，or the onset is slow，so they cannot play a protective role in the early morning of the peak time of angina pectoris.Isosorbide mononitrate 30% quick release 70% sustained release dosage forms（IR，SR） overcomes these weaknesses.It has unique pharmacokinetic characteristics，and it can significantly improve the life quality of the patients.Therefore，the research on drug sustained release tablets of isosorbide mononitrate is scientific，and is also in line with the trend of the market.Quick release components and sustained release composition are very much in line with the circadian rhythm of angina occurred.It is more effective in the prevention of angina and other cardiovascular events.Quality of life parameters of the patients is greatly improved，especially the activity ability，psychological discomfort，life satisfaction index.

Key words Isosorbide mononitrate；Sustained release tablets；Angina pectoris；Circadian rhythm；Quality of life

硝酸酯用于治療心絞痛已有100多年歷史了，在這段時(shí)間里，此類藥物的臨床應(yīng)用主要存在兩大問(wèn)題。第一個(gè)問(wèn)題是藥物作用時(shí)間短，1970年末長(zhǎng)效的緩釋硝酸酯及為實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋放的經(jīng)皮系統(tǒng)問(wèn)世提供了持續(xù)的抗心絞痛作用，但藥物耐藥性的問(wèn)題限制了其應(yīng)用。第二個(gè)問(wèn)題是藥物作用起效慢，比硝酸甘油慢，因此不能保護(hù)心絞痛發(fā)作高峰的清晨時(shí)間[1]。針對(duì)以上兩個(gè)問(wèn)題，單硝酸異山梨酯為新一代硝酸酯類抗心絞痛用藥，是硝酸異山梨酯（ISDN）體內(nèi)主要活性代謝產(chǎn)物，其作用與二硝基異山梨酯相同，具有明顯的擴(kuò)張血管作用，與二硝酸異山梨酯相比，該藥經(jīng)過(guò)肝臟時(shí)無(wú)首過(guò)作用，生物利用度可達(dá)100%。此外，該藥在胃內(nèi)吸收迅速且完全，服藥1小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期約5小時(shí)，作用時(shí)間持續(xù)8小時(shí)。其作用機(jī)理是通過(guò)擴(kuò)張外周血管，特別是增加靜脈血容量，減少回心血量，降低心臟前后負(fù)荷，而減少心臟耗氧量；同時(shí)它還可以通過(guò)促進(jìn)心肌血流重新分布而改善缺血區(qū)血流供應(yīng)。臨床上適用于冠心病的長(zhǎng)期治療和預(yù)防心絞痛發(fā)作，也用于心肌梗塞的治療。由于其生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，個(gè)體差異小，毒性比硝酸甘油和硝酸異山梨酯小，能減少冠心病、心絞痛的發(fā)作頻率，縮短持續(xù)時(shí)間，而得到廣泛的應(yīng)用。但其普通制劑需每天服藥3次，患者易漏服或服藥間隔時(shí)間掌握不嚴(yán)，從而導(dǎo)致50%以上的患者產(chǎn)生耐受性而影響治療效果，因此國(guó)內(nèi)外研制了每天只需服用1次的單硝酸異山梨酯緩釋片，由于緩釋片本身的釋藥特點(diǎn)，使它在患者體內(nèi)產(chǎn)生了理想模式的血藥濃度，因而避免了耐受性和反跳現(xiàn)象，而且1次/日，1片/次，極大地方便了患者，不但避免了漏服的情況，更重要的是它可充分發(fā)揮單硝酸異山梨酯本身的特點(diǎn)，使患者得到更徹底的治療，以達(dá)到理想的療效[2]。在1985年，單硝酸異山梨酯30%速釋70%緩釋劑型（IR-SR）首先被發(fā)現(xiàn)，和以往在臨床工作中使用的傳統(tǒng)的單硝酸或硝酸異山梨酯（ISMN/ISDN）劑型相比，其具有更加理想的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，如其服用更加簡(jiǎn)單，并且具有可預(yù)測(cè)性等。由于其具有這些獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，使患者在服藥的過(guò)程中，由于服藥所可能導(dǎo)致的高鐵血紅蛋白發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更好地被控制。單硝酸異山梨酯與硝酸異山梨酯相比，沒(méi)有首過(guò)代謝效應(yīng)，所以服用該藥物后，它的生物利用度相對(duì)較好。在臨床使用中，IR-SR的服藥方式是1次/日，而以往的藥物常常需要在1天中多次服藥，這就有可能增加耐藥性的發(fā)生，并且，由于IR-SR服藥十分簡(jiǎn)便，使得患者的服藥依從性大大提高，更加有利于對(duì)患者病情的治療。因此，研究5-單硝酸異山梨酯擇時(shí)給藥緩釋片是科學(xué)的，符合市場(chǎng)趨勢(shì)的。制劑中的速釋成分和緩釋成分更是符合心絞痛發(fā)生的晝夜節(jié)律，預(yù)防心絞痛及其他心血管急性事件更為有效，患者的生活質(zhì)量參數(shù)大大改善，尤其是活動(dòng)能力、心理不適、生活滿意指數(shù)。

單硝酸異山梨酯最佳給藥方案的選擇

常用方案：目前，在國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)療單位中，使用最多的單硝酸異山梨酯是20 mg的普通片劑，多數(shù)醫(yī)師建議的服藥方式是2次/日，1片/次。但是在臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，這種服藥方式容易導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生，使得其治療效果大大降低。Thadani U等研究發(fā)現(xiàn)，使用20 mg和40 mg兩種劑量的單硝酸異山梨酯普通片對(duì)患者進(jìn)行治療，服藥方式是1次/12小時(shí)，在用藥1周后對(duì)患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患者產(chǎn)生部分耐受性。

有學(xué)者對(duì)藥物服用后的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在這種服藥方式中，其防治心絞痛的最佳藥-時(shí)曲線是不對(duì)稱的。這是因?yàn)榛颊咴诨顒?dòng)主要是集中的白天的一段時(shí)間，在這段時(shí)間中，患者服藥后體內(nèi)的藥物濃度相對(duì)較高，達(dá)到有效血藥濃度狀態(tài)；而在夜間的時(shí)候，患者一般處于休息的狀態(tài)，其體內(nèi)的藥物濃度處于低血藥濃度狀態(tài)而不是無(wú)藥狀態(tài)，這可以促進(jìn)血管對(duì)藥物敏感性的恢復(fù)，并且能夠在一定程度上避免反跳現(xiàn)象，從而可以起到較為理想的治療效果。

單硝酸異山梨酯30%速釋70%緩釋劑（IS-IR）的特點(diǎn)

單硝酸異山梨酯擇時(shí)給藥緩釋片內(nèi)的小丸是多層結(jié)構(gòu)，共含有50 mg的單硝酸異山梨酯，和一般的持續(xù)釋放制劑相比，外層的30%藥物成分在進(jìn)入胃中幾分鐘內(nèi)釋放，其余70%在整個(gè)消化道得到一個(gè)緩慢持續(xù)的釋放[3]。這種設(shè)計(jì)兼有快速反應(yīng)和長(zhǎng)持續(xù)作用兩方面的特點(diǎn)，包括外層即刻釋放和內(nèi)層持續(xù)釋放，體現(xiàn)了完整的藥物釋放系統(tǒng)。

為了達(dá)到起效快并且持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間的效應(yīng)，單硝酸異山梨酯擇時(shí)給藥緩釋片在服用后即刻釋放30%的劑量，其余70%有效物質(zhì)作為維持劑量緩慢釋放。位于外層的速釋劑量由一個(gè)控制膜與內(nèi)層分開(kāi)。在速釋劑量釋放之后，這個(gè)控制膜與水接觸變?yōu)槎嗫谞?，只有在這種情況下，內(nèi)層的藥物成分才能釋放出來(lái)。這樣在一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)間里一定的藥物劑量按要求釋放，保持血漿藥物濃度在治療水平之上達(dá)幾個(gè)小時(shí)之久。

有研究對(duì)比了幾種劑型服藥后的藥代動(dòng)力學(xué)特征。結(jié)果顯示，符合快速起效、持久作用標(biāo)準(zhǔn)的最佳劑型是30%速釋和70%緩釋的混合劑型（單硝酸異山梨醇酯的治療濃度要求在100 ng/mL以上）。與其他的單硝酸異山梨醇酯劑型不同，這種混合制劑在服藥后立即釋放其所含硝酸酯總量的30%，產(chǎn)生一個(gè)類似傳統(tǒng)單硝酸異山梨醇酯制劑的初始釋放現(xiàn)象。研究表明，服用該混合制劑50 mg后，血藥濃度達(dá)到100 ng/mL的平均時(shí)間在服藥后15～30分鐘，從而可對(duì)清晨發(fā)生的缺血高峰起到有效的保護(hù)作用。這種有效濃度在服藥后仍可維持9～18小時(shí)。這樣在清晨1次服藥后，不僅能對(duì)清晨發(fā)生的心肌缺血高峰提供保護(hù)，并在較長(zhǎng)的日間時(shí)段提供有效硝酸酯濃度，且在夜間保持一個(gè)低濃度時(shí)段，兼顧了硝酸酯的耐藥問(wèn)題[4]。

急性心臟事件發(fā)生的晝夜節(jié)律及單硝酸異山梨酯擇時(shí)給藥緩釋劑型的應(yīng)對(duì)方案

急性心臟事件發(fā)生的晝夜節(jié)律：Mulcahy等研究了150例確診冠心病患者的598個(gè)缺血事件，發(fā)現(xiàn)大部分缺血事件（68%）發(fā)生在7：30-19：30時(shí)間段。缺血總時(shí)間（心絞痛發(fā)作次數(shù)×持續(xù)時(shí)間）的晝夜節(jié)律與缺血事件相似。Li等對(duì)21個(gè)穩(wěn)定性心絞痛的患者在同一天分別在8：00-9：00和15：00-16：00做了2次平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。結(jié)果提示清晨心臟的缺血閾值顯著小于下午（P<0.04）。為判斷心絞痛發(fā)病的晝夜節(jié)律是否與睡眠覺(jué)醒周期有關(guān)，Parker等設(shè)計(jì)了一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在安慰劑治療過(guò)程中缺血事件的頻率和心率與睡眠覺(jué)醒周期有密切關(guān)系，而與覺(jué)醒的具體時(shí)間無(wú)關(guān)。

2004年一份來(lái)自歐洲的多中心臨床研究“治療中患者晝夜心絞痛節(jié)律變化（ESCVA）”通過(guò)對(duì)6個(gè)國(guó)家的1 333例心絞痛患者的臨床觀察，得出以下結(jié)論：①與1天中其他時(shí)間的平均危險(xiǎn)性相比，上午心絞痛發(fā)作高峰的相對(duì)危險(xiǎn)性為2.9（2.6～3.2，95%可信區(qū)間）；②根據(jù)晨醒時(shí)間為起點(diǎn)校正后，心絞痛發(fā)作時(shí)間顯示，醒后1小時(shí)為高的發(fā)作區(qū)間；③50%心絞痛發(fā)作于醒后6小時(shí)。

急性心臟事件發(fā)病晝夜節(jié)律的可能機(jī)制：在人體中，一些主要的生理現(xiàn)象的高峰都是發(fā)生在清晨，如動(dòng)脈收縮壓、血小板聚集活性和血漿腎上腺素水平等，而對(duì)于冠心病患者，這些參數(shù)晝夜節(jié)律的存在和心血管發(fā)病高峰之間可能存在密切聯(lián)系。這些因素的升高，可以通過(guò)一系列的生理機(jī)制來(lái)導(dǎo)致心臟疾病的發(fā)生，其作用有的單獨(dú)引起，而有的是在相當(dāng)協(xié)同的作用下引起的。在清晨時(shí)，患者的血壓升高同時(shí)其心率也會(huì)發(fā)生一定程度的加快，這不但會(huì)增加患者心肌的耗氧量，同時(shí)也可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊破裂；在清晨時(shí)，患者的冠狀動(dòng)脈張力會(huì)升高，這種變化會(huì)使其冠狀動(dòng)脈狹窄程度進(jìn)一步增大，從而使其血液供應(yīng)大大降低；在清晨時(shí)，患者的血液黏滯度升高和血小板聚集活性增加等一系列生理反應(yīng)的發(fā)生，會(huì)使患者的血液處于一個(gè)相對(duì)高凝的狀態(tài)，這會(huì)在一定程度上誘發(fā)心血管疾?。欢谇宄炕颊咂鸫埠?，其體內(nèi)兒茶酚胺的分泌會(huì)大大增加，在這個(gè)時(shí)候會(huì)出現(xiàn)一個(gè)兒茶酚胺分泌的波動(dòng)性升高，使冠狀動(dòng)脈發(fā)生較強(qiáng)的收縮，可能會(huì)引起心血管疾病的發(fā)生[5]。

關(guān)于單硝酸異山梨酯擇時(shí)給藥緩釋劑型的應(yīng)對(duì)對(duì)策：通過(guò)上述的研究表明，急性心臟事件的發(fā)生都存在一定的晝夜節(jié)律，在清晨時(shí)，其發(fā)生率大大增高，而隨著時(shí)間的推移，其發(fā)生率逐漸降低，在夜間的時(shí)候達(dá)到最低值。所以，根據(jù)這種發(fā)病節(jié)律，在清晨時(shí)，我們應(yīng)該給予患者最大力度的保護(hù)，防止意外事故的發(fā)生。而對(duì)于這種有針對(duì)性的防護(hù)，并不是我們治療患者的最終目的，只有在全天的生活中都降低患者心臟事件的發(fā)生率，才具有積極的意義，才能使患者真正的受益。但是，通過(guò)研究患者心臟事件發(fā)生的這種晝夜節(jié)律，能夠在一定程度上指導(dǎo)我們的臨床工作，使我們對(duì)其更加的熟悉，有利于今后的防治。有研究表明，30%速釋和70%緩釋的混合劑型在治療患者時(shí)，其起效速度是快的，并且治療作用相對(duì)持久?；颊叻幰院?，能夠?qū)⑾跛狨タ偭康?0%立即釋放出來(lái)，并且達(dá)到有效血藥濃度以后，其能夠維持9～l8小時(shí)，作用更加持久。對(duì)于我們現(xiàn)在臨床工作中常用的傳統(tǒng)單硝酸異山梨酯制劑，有1種服用方法符合藥代動(dòng)力學(xué)，就是囑患者在急性冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生高峰時(shí)服用藥物[6]。

前景展望

當(dāng)今，治療冠心病、急性心衰、急性心肌梗死沒(méi)有硝酸酯類藥物幾乎不可想象。在慢性心衰的治療中，它可作為輔助的血管擴(kuò)張藥物。國(guó)外國(guó)內(nèi)首先研制了每天只需服用1次的單硝酸異山梨酯緩釋片，由于緩釋片本身的釋藥特點(diǎn)，它在患者體內(nèi)產(chǎn)生了理想模式的血濃，因而避免了耐受性和反跳現(xiàn)象，而且1次/日，1片/次，極大地方便了患者，不但避免了漏服的情況，更重要的是它可充分發(fā)揮單硝酸異山梨酯本身的特點(diǎn)，使患者得到更徹底的治療，以達(dá)到理想的療效。

根據(jù)國(guó)內(nèi)國(guó)外資料分析，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)單硝酸異山梨酯的市場(chǎng)需求自1994-2000年為上升趨勢(shì)，國(guó)外市場(chǎng)有德國(guó)的藥品自由市場(chǎng)及美國(guó)家庭用品公司和BM公司同樣為上升狀態(tài)。因此，目前治療心血管疾病的藥物單硝酸異山梨酯在國(guó)內(nèi)國(guó)外的市場(chǎng)發(fā)展前景較好，對(duì)于生產(chǎn)廠家來(lái)說(shuō)是一個(gè)較為理想的開(kāi)發(fā)產(chǎn)品。

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