張潮鶴 劉林林

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤血液科,吉林 長(zhǎng)春 130041)

氟尿嘧啶類(lèi)、鉑類(lèi)、紫杉類(lèi)及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑是胃癌化療中的四大類(lèi)藥物，在一線化療方案中氟尿嘧啶類(lèi)、鉑類(lèi)又是最常用的藥物組合，考慮到兩種新一代氟尿嘧啶類(lèi)及三代鉑類(lèi)的聯(lián)合可能為胃癌一線化療帶來(lái)希望〔1,2〕。本文就我院應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧與奧沙利鉑聯(lián)合替加氟一線治療進(jìn)展期胃癌患者的臨床資料進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2006年3月至2011年3月就診于吉林大學(xué)第二臨床醫(yī)院經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的胃癌患者46例，入組患者為進(jìn)展期胃癌患者，其中21例患者接受替吉奧+奧沙利鉑方案歸入替吉奧組，25例患者接受替加氟+奧沙利鉑方案歸入替加氟組。兩組患者病理類(lèi)型、性別、年齡、東部腫瘤合作小組(ECOG)評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 替吉奧組：奧沙利鉑130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 ml中，持續(xù)靜脈滴注1.5 h，第1天；替吉奧40～60 mg/m2(需根據(jù)體表面積給藥：>1.5 m2，60 mg/次；1.25～1.5 m2，50 mg/次；<1.25 m2，40 mg/次)，2次/d，早、晚餐后口服，第1～14天，21 d為1個(gè)周期。替加氟組：奧沙利鉑130 mg/m2，第1天；替加氟1 g，第1～5天，緩慢靜注，21 d為1個(gè)周期。每位患者至少行2個(gè)周期化療；有效者需化療4個(gè)周期以上，直到出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)或病情進(jìn)展?；颊哂盟幤陂g每周復(fù)査血常規(guī)、血生化，2個(gè)周期復(fù)查一次CT掃描等檢測(cè)非靶病灶及靶病灶的變化。

1.3療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔3〕療效評(píng)價(jià)按實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，病情穩(wěn)定(SD)和病情進(jìn)展(PD)。副反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ級(jí)。以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)，以CR+PR統(tǒng)計(jì)有效率(RR)。至少完成2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，否則根據(jù)具體情況只評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。療效為SD或CR在病情穩(wěn)定4 w后復(fù)查影像學(xué)檢査，如患者在癥狀穩(wěn)定后再次出現(xiàn)反復(fù)的情況則需要及時(shí)復(fù)查。

1.4生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用EORTC QLQ-C30(第3版)量表及QLQ-STO22問(wèn)卷調(diào)查患者生活質(zhì)量改善情況，EORTC QLQ-C30(第3版)量表是針對(duì)癌癥患者生活改善的調(diào)查表，含30個(gè)條目。 EORTC QLQ-STO22是專(zhuān)門(mén)針對(duì)胃癌的量表，包括22個(gè)條目，用于評(píng)價(jià)疾病癥狀、治療的毒副作用、性功能和對(duì)未來(lái)健康的期望等。主要包括了信度、效度及反應(yīng)度等方面的內(nèi)容。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 46例患者最終完成化療177個(gè)周期，替吉奧組21例，替加氟組25例，平均每例患者完成 3.9個(gè)周期。①化療周期數(shù)：替吉奧組平均每個(gè)患者完成4.86個(gè)周期，替加氟組平均每個(gè)患者完成3.0個(gè)周期。②臨床療效：替吉奧組有效率38.1%，替加氟組有效率40.0%；疾病控制率分別為76.2%，72.0%，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2毒副反應(yīng) ①生活改善率方面：改善：替吉奧組(57.1%)優(yōu)于替加氟組(24%)；穩(wěn)定：替吉奧組(28.6%)與替加氟組(48%)無(wú)顯著差異；下降：替吉奧組(14.3%)與替加氟組(28%)無(wú)顯著差異。②主要不良反應(yīng)中，兩組消化道反應(yīng)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。③應(yīng)用EORTC QLQ-C30調(diào)查量表顯示：在功能量表和單項(xiàng)測(cè)試方面，替吉奧組的總的生活質(zhì)量得到顯著改善(P<0.05)，并可顯著降低食欲喪失，惡心、嘔吐(P<0.05)。QLQ-STO22顯示替吉奧組在飲食受限和呃逆方面較替加氟組有明顯改善(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者不良反應(yīng)(n)

3 討 論

替吉奧的療效與連續(xù)靜脈輸注替加氟的效果相似，但副反應(yīng)較低，主要副反應(yīng)為消化道癥所以具有良好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)前景〔4〕。替吉奧Ⅱ期臨床研究表明其單藥治療 晚期胃癌的有效率為44%～49%，中位生存期為207～250 d。日本的一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)Ⅲ期臨床 JCOG 9912 試驗(yàn)比較了S-1單藥、CP方案及5-氟尿嘧啶(5-Fu)單藥持續(xù)滴注治療晚期胃癌患者，結(jié)果三組的中位無(wú)疾病進(jìn)展期分別為4.2、4.8和2.9個(gè)月，中位生存時(shí)間分別為11.4、12.3和10.8 個(gè)月，提示 S-1 單藥治療晚期胃癌療效不亞于CP方案及5-Fu 單藥，但毒副反應(yīng)明顯低于 CP方案〔5〕。SPIRITS 試驗(yàn)比較了S-1 單藥及 SP(S-1+DDP) 方案治療晚期胃癌的療效，結(jié)果表明SP方案總生存率明顯優(yōu)于S-1單藥治療晚期胃癌，可作為晚期胃癌的一線化療方案〔6〕。SC-101 試驗(yàn)比較了SP 方案與 FP(5-Fu + DDP) 方案一線治療晚期胃癌，結(jié)果顯示FP方案與SP 方案與有效率分別19.2%和37.8%，中位生存期分別為309 d 和433 d，SP方案療效明顯優(yōu)于FP方案，SP方案有望取代FP方案的地位，成為中國(guó)晚期胃癌的患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。

本研究結(jié)果表明替吉奧作為一線和維持治療均可使患者受益，但由于觀察時(shí)間不足，無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)等方面未得出具體數(shù)據(jù)，有待以后繼續(xù)隨訪得出結(jié)論?？紤]較少的消化道反應(yīng)的發(fā)生與使用替吉奧有關(guān)。

奧沙利鉑通過(guò)破壞DNA發(fā)揮細(xì)胞毒性，其代謝產(chǎn)物與 DNA 交聯(lián)，抑制DNA 和 RNA 合成，觸發(fā)機(jī)體的免疫學(xué)反應(yīng)來(lái)完成的，形成 DNA 復(fù)合物，終止腫瘤細(xì)胞復(fù)制，導(dǎo)致凋亡〔7〕。DNA 損傷奧沙利鉑的主要作用在腫瘤細(xì)胞染色體DNA 上。在細(xì)胞內(nèi)，奧沙利鉑能誘導(dǎo) 3 種類(lèi)型的交聯(lián)作用：①DNA 鏈內(nèi)交聯(lián)；②DNA 鏈外交聯(lián)；③DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)；④抑制 DNA 合成。新輔助化療作為一種化療模式，有其特殊性和優(yōu)越性。特殊性是新輔助化療的適應(yīng)證較窄，不如術(shù)后輔助化療適用范圍廣〔8〕。新輔助化療優(yōu)越性在于：(1)可在術(shù)前用無(wú)創(chuàng)的方式充分縮小腫瘤負(fù)荷，減少手術(shù)的創(chuàng)傷，增加治愈的可能；(2)最大限度地減少亞臨床病灶，降低術(shù)后的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率；(3)對(duì)于瘤灶負(fù)荷大，彌漫生長(zhǎng)的腫瘤，手術(shù)切除若不徹底，則可能使殘存腫瘤的血供發(fā)生改變，而影響術(shù)后化療療效；(4)手術(shù)作為有創(chuàng)操作，對(duì)可以無(wú)限增值的腫瘤來(lái)說(shuō)無(wú)形是一種刺激，特別是分化程度低，惡性程度高的腫瘤組織，所以給予術(shù)前新輔助化療可以一定程度上降低醫(yī)源性引起的腫瘤增殖，控制腫瘤轉(zhuǎn)移等。所以替吉奧+奧沙利鉑組在新輔助化療中的應(yīng)用前景也有待進(jìn)一步研究。

4 參考文獻(xiàn)

1張瑞雪，閆 涵，王 民，等.XELOX 方案與FOLFOXs 方案治療中國(guó)晚期胃癌患者的Meta分析〔J〕.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013;34(3)：422-7.

2Sato Y，Takayama T，Sagawa T，etal.PhaseⅡ study of S-Ⅰ，docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in patients with unresectable metastatic gastric cancer〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol，2010；66(4)：721-8.

3孫 燕，石遠(yuǎn)凱. 臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)〔M〕.第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：846.

4李 方，焦順昌，楊俊蘭，等.侵犯漿膜層合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌術(shù)后輔助腹腔聯(lián)合全身靜脈化療的生存分析〔J〕.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2009;30(4)：471-3.

5侯小明，范曉涌，張 萍，等.胃癌組織中 HER-2/neu、PTEN 及CD44V6 的表達(dá)與預(yù)后〔J〕.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2009;30(4)：547-8.

6Iwase H，Tsuzuki T，Shimada M，etal.A phase Ⅱ multi-center study of triple therapy with pacl:taxel,S-1 and cisplatin (CDDP) plus paclitaxel (TXL) in patients with advanced gastric cancer〔J〕.Oncology,2011；80(1-2)：76-83.

7吳勝春，檀碧波，呂品田，等. 胃癌組織鉑類(lèi)藥物體外化療藥敏與多種耐藥相關(guān)因子表達(dá)的關(guān)系〔J〕. 廣東醫(yī)藥，2010;31(4)：470-2.

8常方方，高 明，周 云. 奧沙利鉑聯(lián)合順鉑對(duì)體外培養(yǎng) BGC-823 細(xì)胞增殖、Bcl-2、Bax、Caspase-3 蛋白表達(dá)的影響〔J〕. 鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)·醫(yī)學(xué)版，2009;44(2)：359-62.