吳波 馬瑾 陳德 王蕊 王豪 王加紅 張文佳 唐靜輝 張忠

不同糖耐量冠心病患者可溶性黏附分子和C反應(yīng)蛋白的相關(guān)性

吳波 馬瑾 陳德 王蕊 王豪 王加紅 張文佳 唐靜輝 張忠

目的通過(guò)檢測(cè)不同糖耐量冠心?。–HD）患者可溶性血管細(xì)胞黏附分子（SVCAM-1）、可溶性細(xì)胞間黏附分子（SICAM-1）和高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，觀察其相關(guān)性，探討合并糖代謝異常的CHD患者是否存在血管內(nèi)皮功能障礙和炎癥狀態(tài)。方法96例CHD患者根據(jù)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）分成糖代謝正常（NG）組、糖耐量受損（IGT）組和2型糖尿?。═2DM）組，分別檢測(cè)其與對(duì)照組30例患者血清SVCAM-1、SICAM-1和hs-CRP濃度，比較各組間的差異及其相關(guān)性。結(jié)果IGT組和T2DM組血清SVCAM-1、SICAM-1、hs-CRP 濃度高于其他組，SVCAM-1、SICAM-1 與糖化血紅蛋白（HbA1c）（r=0.39，0.51，P＜0.01）、hs-CRP（r=0.32，0.56，P＜0.01）均顯示出較好的相關(guān)性。結(jié)論冠心病患者的血清SVCAM-1、SICAM-1和hs-CRP濃度根據(jù)糖耐量水平的分組逐步升高，提示內(nèi)皮受損、炎癥狀態(tài)可能是CHD合并糖代謝異?；颊叩闹匾±砩硪蛩?。

可溶性血管細(xì)胞黏附分子； 可溶性細(xì)胞間黏附分子； 冠狀動(dòng)脈疾??； 糖耐量

目前在大量循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，心血管疾病已經(jīng)得到了較為全面的干預(yù)，降壓、調(diào)脂、抗血栓治療已經(jīng)受到重視，但心血管疾病合并高血糖的問(wèn)題依然嚴(yán)峻。高血糖與冠心病（CHD）相伴、相生，糖代謝異常與氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)皮功能紊亂等心血管病危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）進(jìn)程，并導(dǎo)致心腦血管事件的發(fā)生。研究表明，在AS進(jìn)程中，血管內(nèi)皮損傷后局部炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)及黏附分子介導(dǎo)的細(xì)胞之間，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附作用可能是導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)和血栓形成的重要因素[1-3]?？扇苄匝芗?xì)胞黏附分子（SVCAM-1）、可溶性細(xì)胞間黏附分子（SICAM-1）可能作為CHD血糖代謝紊亂患者血管內(nèi)皮功能障礙的“炎癥”標(biāo)志物，反映出CHD患者不同的病理生理狀態(tài)。

本研究通過(guò)比較不同糖耐量水平CHD患者的SVCAM-1、SICAM-1、高敏 C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，探討CHD合并糖代謝異?；颊叩膬?nèi)皮功能和炎癥狀態(tài)與正常者或非糖代謝異?；颊叩牟煌岣邔?duì)CHD糖代謝異?；颊邇?nèi)皮功能的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 入選我院2009年12月至2012年10月期間已明確的穩(wěn)定CHD住院患者96例，既往均無(wú)糖尿病史，其中男性40例，女性56例。入選標(biāo)準(zhǔn)：近期或既往有明確的心肌梗死病史，有典型的臨床表現(xiàn)、連續(xù)的心電圖變化、心肌酶譜或生物標(biāo)志物異常升高；經(jīng)過(guò)選擇性冠脈造影確診的冠心病患者。30例無(wú)CHD、糖代謝正常住院患者為對(duì)照組。

1.2 研究方法 根據(jù)血糖情況將入選CHD患者分三組：糖代謝正常（NG）組、糖耐量受損（IGT）組、2型糖尿?。═2DM）組，設(shè)置無(wú)CHD、糖代謝正常者為對(duì)照組。分別測(cè)身高、體重，全自動(dòng)生化儀檢測(cè)總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）；免疫比濁法檢測(cè)hs-CRP；Elisa法檢測(cè)可溶性黏附分子（SVCAM-1、SICAM-1）水平（試劑盒由美國(guó)Gene May公司提供）。

糖耐量異常的確定：在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下行75 g OGTT，根據(jù)1997年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）和2003年ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)將FPG正常值下調(diào)標(biāo)準(zhǔn)分類：①糖代謝正常（NG）：FPG＜5.6 mmol/L且OGTT 2 h＜7.8 mmol/L；②糖耐量受損（IGT）：FPG＜5.6 mmol/L且 7.8 mmol/L≤OGTT 2 h＜11.1 mmol/L；③2 型糖尿?。═2DM）：FPG≥7.0 mmol/L和（或）OGTT 2 h≥11.1 mmol/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析。所有數(shù)據(jù)用±s表示，兩組間對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間對(duì)比采用方差分析，兩組間采用雙變量相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 本研究各組臨床基本資料 在CHD患者中，新發(fā)現(xiàn)血糖異常者占65%，其中IGT、T2DM分別占CHD患者的37%和28%。T2DM組患者的心梗病史發(fā)生率，以及 HbA1c、TG、LDL-C、hs-CRP、SVCAM-1、SICAM-1水平均高于對(duì)照組。NG組各基線指標(biāo)與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異，其hs-CRP及SVCAM-1、SICAM-1水平較對(duì)照組有升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IGT組hs-CRP及SVCAM-1、SICAM-1水平亦均明顯高于對(duì)照組，與T2DM組相比未見(jiàn)明顯差異。見(jiàn)表1。

2.2 CHD患者SVCAM-1、SICAM-1四分位數(shù)水平情況 96例CHD患者根據(jù) SVCAM-1、SICAM-1四分位數(shù)水平分4組，T2DM組高水平Q3、Q4組多，而NG組多為低水平Q1組（見(jiàn)表2）。不同糖耐量分組SVCAM-1、SICAM-1水平分布情況見(jiàn)圖1。

2.3 CHD患者SVCAM-1和SICAM-1與hs-CRP和糖代謝相關(guān)性 各組CHD患者SVCAM-1和SICAM-1 水平總體相關(guān)性較好（r=0.76，P＜0.01）（見(jiàn)圖2）。CHD各組患者SVCAM-1、SICAM-1與hs-CRP顯示較好的總體相關(guān)性（r分別=0.32，0.56，P＜0.01，見(jiàn)圖 3），其中 T2DM 組 SICAM-1與 hs-CRP更具相關(guān)性（r=0.71，P＜0.001）。在糖代謝方面，SVCAM-1、SICAM-1與HbA1c總體相關(guān)性較好 （r分別=0.39，0.51，P＜0.01），T2DM 組SICAM-1與 HbA1c更具相關(guān)性（r=0.65，P＜0.01）。SVCAM-1、SICAM-1與FPG和2 h PG無(wú)明顯相關(guān)性，而T2DM組SVCAM-1、SICAM-1與2 h PG有一定相關(guān)性（r=0.37，0.46，P＜0.05）。T2DM 組 2 h PG 與hs-CRP有一定相關(guān)性（r=0.54，P＜0.01）。

表1 各組患者臨床基本特征（±s）

表1 各組患者臨床基本特征（±s）

注：與對(duì)照組相比，aP＜0.05，bP＜0.01

糖化血紅蛋白（%）NG 組 34 69±9 23.2±1.3 68 16 5.2±0.3 5.9±0.5 5.0±0.6 IGT 組 36 67±8 24.5±1.3 80 22 5.6±0.3a 8.9±1.7b 6.0±0.8aT2DM 組 26 70±7 25.5±1.3 85 27a 8.7±2.2b 16.3±5.5b 8.0±2.0b對(duì)照組 30 68±8 23.6±1.0 40 0 4.8±0.2 5.6±0.7 5.0±0.6組別 TG（mmol/L） TC（mmol/L） LDLC（mmol/L） HDLC（mmol/L） hs-CRP SVCAM-1（ng/ml） SICAM-1（ng/ml）NG 組 1.8±0.7 5.7±1.1 3.2±0.5 1.7±0.4 3.3±2.1 166.0±26.4 212.0±45.7 IGT 組 1.9±0.5 5.8±0.8 3.8±0.7a 1.6±0.3 4.5±3.0a 197.2±33.9b 235.9±37.6bT2DM 組 3.3±1.2a 5.9±1.7 3.8±0.8a 1.3±0.2 7.1±4.2b 207.3±19.6b 248.9±29.3b對(duì)照組 1.7±0.6 5.7±0.9 2.8±0.7 1.7±0.5 2.6±1.5 154.9±15.5 191.6±29.4組別 例數(shù) 年齡（歲）BMI（Kg/m2）高血壓史（%）心梗史（%）空腹血糖（mmol/L）餐后2 h血糖（mmol/L）

表2 CHD患者可溶性黏附分子四分位數(shù)水平及不同糖代謝組比例

圖1 不同糖耐量分組可溶性黏附分子水平分布

圖2 血清SICAM-1和SVCAM-1總體相關(guān)性

3 討論

國(guó)內(nèi)外研究顯示，心血管疾病合并糖代謝異?；颊叩谋壤浅８?，而且增加了心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。在行糖尿病篩查時(shí)若僅根據(jù)FPG或2 h PG，將會(huì)有多半糖尿病患者漏診，必須引起重視。本研究結(jié)果表明，在CHD患者中，經(jīng)OGTT證實(shí)新發(fā)現(xiàn)血糖異常者占65%，與國(guó)內(nèi)外研究一致[4,5]。

圖3 血清SVCAM-1、SICAM-1和hs-CRP相關(guān)性

與傳統(tǒng)的心血管病危險(xiǎn)因素如吸煙、高血壓、高血脂一樣，高血糖與CHD同樣是相伴隨的，這些危險(xiǎn)因素共同導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的損害，進(jìn)而形成AS，并最終導(dǎo)致心腦血管事件的發(fā)生。血糖升高引起的內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放增加、炎性細(xì)胞因子和黏附分子表達(dá)增加等導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙是造成AS病變的前提和基礎(chǔ)。研究已表明，AS是一種炎癥性疾病，其各個(gè)階段均由炎癥細(xì)胞介導(dǎo)。高血糖可能通過(guò)促發(fā)血管的炎癥反應(yīng)，參與AS的形成。血管內(nèi)皮損傷后局部炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)可以促進(jìn)肝臟合成CRP、纖維蛋白原等，與心血管危險(xiǎn)性增加有關(guān)。

在正常情況下，血管內(nèi)皮可抵抗循環(huán)中白細(xì)胞的黏附，血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞相互作用的黏附分子（如SVCAM-1、SICAM-1）處于不表達(dá)或低表達(dá)狀態(tài)。研究顯示[6,7]，黏附分子介導(dǎo)的細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附作用可能是導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)和血栓形成的重要因素。在AS進(jìn)程中，局部炎癥反應(yīng)激活的白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮，通過(guò)一系列機(jī)制促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管內(nèi)皮功能障礙，使SICAM-1等表達(dá)增加，血液中巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞廣泛地通過(guò)內(nèi)皮浸潤(rùn)到內(nèi)膜。而巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞對(duì)SVCAM-1有特異性親和力，可造成循環(huán)中SVCAM-1濃度增加。另外，LDL-C通過(guò)氧化、糖化等途徑修飾成為氧化LDL-C，經(jīng)巨噬細(xì)胞吞噬后聚集于血管內(nèi)膜形成脂質(zhì)斑塊，并可能通過(guò)引發(fā)炎癥而使SVCAM-1表達(dá)增加，使局部炎癥細(xì)胞反應(yīng)增加，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定，從而造成急性冠脈事件。因此，SVCAM-1、SICAM-1可能作為冠心病血糖代謝紊亂患者血管內(nèi)皮功能障礙的“炎癥”標(biāo)志物，并反映心血管病事件的發(fā)生。

已有研究顯示[8]，2型糖尿病患者黏附分子水平升高，而且是心血管病事件的預(yù)測(cè)因子。炎癥反應(yīng)參與急性冠脈綜合征（ACS）斑塊破裂及血栓形成。白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附是炎癥的起始步驟，這一過(guò)程由細(xì)胞黏附分子介導(dǎo)。CHD患者循環(huán)中SVCAM-1和SICAM-1水平升高與ACS的活動(dòng)程度有關(guān)。相關(guān)分析研究[9]顯示，SVCAM-1和SICAM-1水平與體重指數(shù)、腹型肥胖、血壓、血糖、糖化血紅蛋白等呈正相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明高血壓、糖代謝異常與血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[10]，NG、IGT和T2DM患者，隨著糖耐量的減退，血管內(nèi)皮功能逐漸減退，血清hs-CRP水平逐漸升高，表明CRP參與了糖代謝異常的發(fā)生、發(fā)展。而且隨著糖耐量的減退，血清SVCAM-1和SICAM-1水平也逐漸升高，表明血清黏附分子也參與了糖代謝異常的發(fā)生、發(fā)展。本研究顯示，SVCAM-1、SICAM-1與hs-CRP顯示出較好的總體相關(guān)性（r分別=0.32，0.56，P＜0.01），提示CHD患者的血管黏附分子與炎癥因子存在共同的病理生理機(jī)制。IGT組和T2DM組的黏附分子水平明顯高于對(duì)照組和NG組，提示糖代謝異常者較正常血糖者可能更易發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙。同樣，與NG組和對(duì)照組相比，IGT組和T2DM組hs-CRP水平亦明顯升高，T2DM組hs-CRP與SVCAM-1（r=0.47，P＜0.01）、SICAM-1（r=0.71，P＜0.001）更具有相關(guān)性，說(shuō)明“炎癥”和內(nèi)皮功能障礙在合并糖代謝異常的CHD患者中相互影響，并扮演了重要的角色。

在糖代謝異常表現(xiàn)中，餐后血糖與氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)皮功能紊亂等心血管病危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，IGT及T2DM患者的餐后血糖與心血管疾病關(guān)系更為密切，是更強(qiáng)的心血管事件預(yù)測(cè)因子[11]。餐后血糖波動(dòng)較慢性持續(xù)性高血糖更能特異性激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生，而氧化應(yīng)激的增強(qiáng)則可能促進(jìn)LDL-C氧化，使促凝血因子及黏附分子增多，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。同時(shí)，餐后急性高血糖能快速抑制內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張，損傷內(nèi)皮型NO釋放，進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮障礙并激活血栓形成，增加外周循環(huán)中可溶性黏附分子水平[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM組2 h PG 與 hs-CRP（r=0.54，P＜0.01） 及 SVCAM-1、SICAM-1（r=0.37，0.46，P＜0.05）均有一定相關(guān)性，提示餐后高血糖對(duì)CHD患者炎癥和內(nèi)皮功能障礙的影響不容忽視。

總之，本研究結(jié)果顯示，CHD患者存在較高的糖代謝異常發(fā)生率，糖代謝異常CHD患者可溶性黏附分子水平升高與內(nèi)皮功能障礙和炎癥狀態(tài)密切相關(guān)。因此，合理控制心血管疾病患者的高血糖，將會(huì)為心血管疾病的治療提供新的思路和方法。

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The relationship of soluble adhesion molecules and C-reactive protein in coronary heart disease patients with different glucose tolerance

WU Bo，MA Jin，CHEN De，et al.Department of Cardiology，Affiliated Yangpu Hospital of Tongji University，Shanghai 200090，China

MA Jin，E-mail：majin6812@163.com

ObjectiveWe examined the levels of soluble vascular cell adhesion molecules（SVCAM-1）and soluble intercellular adhesion molecules（SICAM-1）and high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）in coronary heart desease（CHD）patients with different glucose tolerance.To investigate their relations and discuss whether CHD patients with abnormal glucose metabolism exist endothelial dysfunction and inflammatory state.Methods96 CHD patients were divided into normal glucose tolerance（NG）group，impaired glucose tolerance（IGT）group and type 2 diabetes mellitus（T2DM）group according to oral glucose tolerance test（OGTT）.Serum concentrations of SVCAM-1 and SICAM-1 and hs-CRP were measured in them and 30 controls，their associations with parameters of glucose metabolism were analyzed.ResultsSerum concentrations of SVCAM-1 and SICAM-1 and hs-CRP in IGT and T2DM groups were higher than NG and control group，good overall correlations between SVCAM-1 and SICAM-1 and HbA1c were showed（r=0.39，0.51，P＜0.01），moreover，the same relationships with hs-CRP were showed（r=0.32，0.56，P＜0.01）.ConclusionIncreased levels of SVCAM-1 and SICAM-1 and hs-CRP according to the order glucose tolerance groups in CHD patients indicate that endothelium impairment and inflammatory state maybe the important pathophysiological factors in CHD patients with abnormal glucose metabolism.

Soluble vascular cell adhesion molecules； Soluble intercellular adhesion molecules； Coronary heart disease；Glucose tolerance

200090 上海市，上海同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院心內(nèi)科

馬瑾，E-mail：majin6812@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．01．006

R541.4

A

1672-5301(2014)01-0017－05

2013-08-05）