揭旭日　王小超　陸翔

【關(guān)鍵詞】白細(xì)胞分化抗原；基因；關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕；易感性

中圖分類號：R593.22文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.04.025

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是所有炎癥性關(guān)節(jié)炎中最為常見的免疫性疾病，全球人群患病率為0.5%～1.0%，我國患病率為0.32%～036%[1]。由于晚期易出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形及功能喪失而備受研究者關(guān)注。研究者調(diào)查RA在世界的流行時(shí)發(fā)現(xiàn)，少數(shù)地域或種族的極端發(fā)病率提示遺傳學(xué)在RA流行病學(xué)中的作用。人類白細(xì)胞抗原（ human leukocyte antigen，HLA）分子的基因定位于6號染色體的主要組織相容性復(fù)合物區(qū)域內(nèi)，其與自身免疫性疾病有關(guān)聯(lián)[2]。HLA分子通常分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ三類基因，HLAⅡ類基因含有DR、DQ和DP三個(gè)亞區(qū)，首先發(fā)現(xiàn)與RA相關(guān)的HLA分子是1978年Stastny報(bào)道的HLADRB1*0401。隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的飛速發(fā)展，對不同地域、不同民族的RA患者進(jìn)行研究表明，HLADR/DQ基因[3]與RA有關(guān)聯(lián)性。筆者就近年研究進(jìn)展作一綜述。

1RA發(fā)病的遺傳學(xué)特點(diǎn)

與其他遺傳性疾病相似，RA也被認(rèn)為與遺傳易感性有關(guān)。由于RA發(fā)病的復(fù)雜性，目前病因不明，認(rèn)為與遺傳和環(huán)境等因素的共同作用有關(guān)。對RA家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有11%的一級親屬中易患RA，令人驚奇的相似研究結(jié)果是，雙卵孿生子同患RA的概率（4%）顯著低于單卵孿生子的概率（12%～30%） [1]。與同年齡、同性別個(gè)體相比，單卵孿生子其中一個(gè)患有RA，則另一個(gè)同患RA的相對危險(xiǎn)度是8.6倍。遺傳因素中30%～50%與HLA系統(tǒng)有關(guān)。HLAⅡ類基因的高度多態(tài)性決定其在與遺傳相關(guān)的疾病中的重要作用和異質(zhì)性。1978年首先有報(bào)道HLAⅡ類基因的DRB1*0401與RA的發(fā)病有關(guān)聯(lián)性。新近有關(guān)單核苷酸多態(tài)性基因分型研究中，也證實(shí)普通基因變異與RA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)性[4]。

2HLADR與RA易感性

多數(shù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，RA 的發(fā)病易感基因與HLADR基因有關(guān)，而且不同民族（或地域）RA患者與HLADR基因的關(guān)聯(lián)性存在差異。在白種人群，HLADRB1*0401等位基因與RA存在最強(qiáng)的相關(guān)性，西班牙人HLADR4、DR10基因與RA發(fā)病相關(guān)[5]，表型為HLADR4 /4純合子荷蘭人的個(gè)體患RA的風(fēng)險(xiǎn)性增加[6]，猶太人RA患者中基因HLADR1頻率顯著高于正常人。對亞洲多個(gè)國家的研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的易感性基因?yàn)椋篐LADRB1*0401、*0410、*0101、*1001，而具有保護(hù)性基因?yàn)椋篐LADRB1*1301、*1405、*0403、*0406、*0301和*0701[7]。一些研究還表明，HLADR除與RA易感性有關(guān)，還與RA病情、預(yù)后、關(guān)節(jié)外癥狀、自身抗體等有關(guān)[8，9]。目前，在RA發(fā)病的危險(xiǎn)因素中公認(rèn)發(fā)揮主要作用的HLADR等位基因如下：DRB1*0401、*0404、*0405、*0101、*1001。我國也有不少學(xué)者先后研究發(fā)現(xiàn)[10，11]，中國漢族人與RA 患者關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的HLADR等位基因是HLADRB1 *0405，一些地區(qū)HLADRB1*0401、*0404、*0410等與RA也存在一定的易感性。皖籍江淮地區(qū)RA患者以HLADRB1* 0405分布最高，另外發(fā)現(xiàn)DRB1 *1001及HLADRB1* 09與RA相關(guān)聯(lián)，提示這三種等位基因可能為皖籍地區(qū)人群RA患者的易感基因[12]。新疆哈薩克族RA患者的HLADR4可能與RA易感性有關(guān)[11]。而作為中國人口最多的少數(shù)民族——壯族人群RA患者的易感性基因未見相關(guān)報(bào)道。endprint

【關(guān)鍵詞】白細(xì)胞分化抗原；基因；關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕；易感性

中圖分類號：R593.22文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.04.025

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是所有炎癥性關(guān)節(jié)炎中最為常見的免疫性疾病，全球人群患病率為0.5%～1.0%，我國患病率為0.32%～036%[1]。由于晚期易出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形及功能喪失而備受研究者關(guān)注。研究者調(diào)查RA在世界的流行時(shí)發(fā)現(xiàn)，少數(shù)地域或種族的極端發(fā)病率提示遺傳學(xué)在RA流行病學(xué)中的作用。人類白細(xì)胞抗原（ human leukocyte antigen，HLA）分子的基因定位于6號染色體的主要組織相容性復(fù)合物區(qū)域內(nèi)，其與自身免疫性疾病有關(guān)聯(lián)[2]。HLA分子通常分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ三類基因，HLAⅡ類基因含有DR、DQ和DP三個(gè)亞區(qū)，首先發(fā)現(xiàn)與RA相關(guān)的HLA分子是1978年Stastny報(bào)道的HLADRB1*0401。隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的飛速發(fā)展，對不同地域、不同民族的RA患者進(jìn)行研究表明，HLADR/DQ基因[3]與RA有關(guān)聯(lián)性。筆者就近年研究進(jìn)展作一綜述。

1RA發(fā)病的遺傳學(xué)特點(diǎn)

與其他遺傳性疾病相似，RA也被認(rèn)為與遺傳易感性有關(guān)。由于RA發(fā)病的復(fù)雜性，目前病因不明，認(rèn)為與遺傳和環(huán)境等因素的共同作用有關(guān)。對RA家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有11%的一級親屬中易患RA，令人驚奇的相似研究結(jié)果是，雙卵孿生子同患RA的概率（4%）顯著低于單卵孿生子的概率（12%～30%） [1]。與同年齡、同性別個(gè)體相比，單卵孿生子其中一個(gè)患有RA，則另一個(gè)同患RA的相對危險(xiǎn)度是8.6倍。遺傳因素中30%～50%與HLA系統(tǒng)有關(guān)。HLAⅡ類基因的高度多態(tài)性決定其在與遺傳相關(guān)的疾病中的重要作用和異質(zhì)性。1978年首先有報(bào)道HLAⅡ類基因的DRB1*0401與RA的發(fā)病有關(guān)聯(lián)性。新近有關(guān)單核苷酸多態(tài)性基因分型研究中，也證實(shí)普通基因變異與RA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)性[4]。

2HLADR與RA易感性

多數(shù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，RA 的發(fā)病易感基因與HLADR基因有關(guān)，而且不同民族（或地域）RA患者與HLADR基因的關(guān)聯(lián)性存在差異。在白種人群，HLADRB1*0401等位基因與RA存在最強(qiáng)的相關(guān)性，西班牙人HLADR4、DR10基因與RA發(fā)病相關(guān)[5]，表型為HLADR4 /4純合子荷蘭人的個(gè)體患RA的風(fēng)險(xiǎn)性增加[6]，猶太人RA患者中基因HLADR1頻率顯著高于正常人。對亞洲多個(gè)國家的研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的易感性基因?yàn)椋篐LADRB1*0401、*0410、*0101、*1001，而具有保護(hù)性基因?yàn)椋篐LADRB1*1301、*1405、*0403、*0406、*0301和*0701[7]。一些研究還表明，HLADR除與RA易感性有關(guān)，還與RA病情、預(yù)后、關(guān)節(jié)外癥狀、自身抗體等有關(guān)[8，9]。目前，在RA發(fā)病的危險(xiǎn)因素中公認(rèn)發(fā)揮主要作用的HLADR等位基因如下：DRB1*0401、*0404、*0405、*0101、*1001。我國也有不少學(xué)者先后研究發(fā)現(xiàn)[10，11]，中國漢族人與RA 患者關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的HLADR等位基因是HLADRB1 *0405，一些地區(qū)HLADRB1*0401、*0404、*0410等與RA也存在一定的易感性。皖籍江淮地區(qū)RA患者以HLADRB1* 0405分布最高，另外發(fā)現(xiàn)DRB1 *1001及HLADRB1* 09與RA相關(guān)聯(lián)，提示這三種等位基因可能為皖籍地區(qū)人群RA患者的易感基因[12]。新疆哈薩克族RA患者的HLADR4可能與RA易感性有關(guān)[11]。而作為中國人口最多的少數(shù)民族——壯族人群RA患者的易感性基因未見相關(guān)報(bào)道。endprint

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類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是所有炎癥性關(guān)節(jié)炎中最為常見的免疫性疾病，全球人群患病率為0.5%～1.0%，我國患病率為0.32%～036%[1]。由于晚期易出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形及功能喪失而備受研究者關(guān)注。研究者調(diào)查RA在世界的流行時(shí)發(fā)現(xiàn)，少數(shù)地域或種族的極端發(fā)病率提示遺傳學(xué)在RA流行病學(xué)中的作用。人類白細(xì)胞抗原（ human leukocyte antigen，HLA）分子的基因定位于6號染色體的主要組織相容性復(fù)合物區(qū)域內(nèi)，其與自身免疫性疾病有關(guān)聯(lián)[2]。HLA分子通常分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ三類基因，HLAⅡ類基因含有DR、DQ和DP三個(gè)亞區(qū)，首先發(fā)現(xiàn)與RA相關(guān)的HLA分子是1978年Stastny報(bào)道的HLADRB1*0401。隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的飛速發(fā)展，對不同地域、不同民族的RA患者進(jìn)行研究表明，HLADR/DQ基因[3]與RA有關(guān)聯(lián)性。筆者就近年研究進(jìn)展作一綜述。

1RA發(fā)病的遺傳學(xué)特點(diǎn)

與其他遺傳性疾病相似，RA也被認(rèn)為與遺傳易感性有關(guān)。由于RA發(fā)病的復(fù)雜性，目前病因不明，認(rèn)為與遺傳和環(huán)境等因素的共同作用有關(guān)。對RA家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有11%的一級親屬中易患RA，令人驚奇的相似研究結(jié)果是，雙卵孿生子同患RA的概率（4%）顯著低于單卵孿生子的概率（12%～30%） [1]。與同年齡、同性別個(gè)體相比，單卵孿生子其中一個(gè)患有RA，則另一個(gè)同患RA的相對危險(xiǎn)度是8.6倍。遺傳因素中30%～50%與HLA系統(tǒng)有關(guān)。HLAⅡ類基因的高度多態(tài)性決定其在與遺傳相關(guān)的疾病中的重要作用和異質(zhì)性。1978年首先有報(bào)道HLAⅡ類基因的DRB1*0401與RA的發(fā)病有關(guān)聯(lián)性。新近有關(guān)單核苷酸多態(tài)性基因分型研究中，也證實(shí)普通基因變異與RA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)性[4]。

2HLADR與RA易感性

多數(shù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，RA 的發(fā)病易感基因與HLADR基因有關(guān)，而且不同民族（或地域）RA患者與HLADR基因的關(guān)聯(lián)性存在差異。在白種人群，HLADRB1*0401等位基因與RA存在最強(qiáng)的相關(guān)性，西班牙人HLADR4、DR10基因與RA發(fā)病相關(guān)[5]，表型為HLADR4 /4純合子荷蘭人的個(gè)體患RA的風(fēng)險(xiǎn)性增加[6]，猶太人RA患者中基因HLADR1頻率顯著高于正常人。對亞洲多個(gè)國家的研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的易感性基因?yàn)椋篐LADRB1*0401、*0410、*0101、*1001，而具有保護(hù)性基因?yàn)椋篐LADRB1*1301、*1405、*0403、*0406、*0301和*0701[7]。一些研究還表明，HLADR除與RA易感性有關(guān)，還與RA病情、預(yù)后、關(guān)節(jié)外癥狀、自身抗體等有關(guān)[8，9]。目前，在RA發(fā)病的危險(xiǎn)因素中公認(rèn)發(fā)揮主要作用的HLADR等位基因如下：DRB1*0401、*0404、*0405、*0101、*1001。我國也有不少學(xué)者先后研究發(fā)現(xiàn)[10，11]，中國漢族人與RA 患者關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的HLADR等位基因是HLADRB1 *0405，一些地區(qū)HLADRB1*0401、*0404、*0410等與RA也存在一定的易感性。皖籍江淮地區(qū)RA患者以HLADRB1* 0405分布最高，另外發(fā)現(xiàn)DRB1 *1001及HLADRB1* 09與RA相關(guān)聯(lián)，提示這三種等位基因可能為皖籍地區(qū)人群RA患者的易感基因[12]。新疆哈薩克族RA患者的HLADR4可能與RA易感性有關(guān)[11]。而作為中國人口最多的少數(shù)民族——壯族人群RA患者的易感性基因未見相關(guān)報(bào)道。endprint