李鐵燕

【摘要】 目的 探討小劑量米非司酮對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的影響。方法 126例子宮內(nèi)膜異位癥患者隨機(jī)分為兩組， 觀察組63例， 采用米非司酮6.25 mg， 1次/晚；對(duì)照組63例， 采用米非司酮12.5 mg， 1次/晚， 兩組共治療3個(gè)月。測(cè)定治療前后血清VEGF和HGF。結(jié)果 治療后對(duì)照組總有效率為90.5%， 觀察組總有效率為88.9%；兩組總有效率比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.62， P>0.05）。兩組治療后患者痛經(jīng)VAS評(píng)分較治療前均有明顯降低（t=6.9216， 6.0614， P<0.01）， 兩組治療后比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.6218， P>0.05）。治療后兩組患者的血清VEGF和HGF較治療前均有明顯降低（t=5.9248， 4.9928， P<0.01；t=3.0616， 3.1734， P<0.05）；兩組治療后血清VEGF和HGF比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.3418， 0.2926， P>0.05）。對(duì)照組治療期間有13例發(fā)生不良反應(yīng)， 發(fā)生率為20.6%；觀察組有8例發(fā)生不良反應(yīng)， 發(fā)生率為12.7%；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于對(duì)照組（χ2=5.72， P<0.05）。結(jié)論 小劑量米非司酮可以明顯降低子宮內(nèi)膜異位癥患者血清VEGF和HGF的表達(dá)， 并且不良反應(yīng)少。

【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜異位癥；米非司酮；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子

子宮內(nèi)膜異位癥是臨床上常見的一種婦科疾病， 是指在宮腔以外的部位出現(xiàn)了具有生長(zhǎng)能力及功能的子宮內(nèi)膜組織。常表現(xiàn)為痛經(jīng)、腹部包塊、甚至不孕。米非司酮是治療子宮內(nèi)膜異位癥的常用藥物， 臨床證實(shí)效果顯著， 但是副作用較大。由于擔(dān)心治療效果， 采用小劑量米非司酮治療文獻(xiàn)鮮有報(bào)道。VEGF在子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中明顯升高， 并且與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。近年來研究證實(shí)， HGF與子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞增生、運(yùn)動(dòng)、遷移、血管新生等有關(guān)。本研究主要探討小劑量米非司酮對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者血清VEGF和HGF的影響。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2010年8月～2013年12月在本站進(jìn)行治療的子宮內(nèi)膜異位癥患者126例作為研究對(duì)象， 所有患者均無嚴(yán)重的心、腦、肝、腎疾病， 在6個(gè)月內(nèi)均未接受過任何激素類藥物。按照數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為兩組， 觀察組63例， 年齡21～48歲， 平均年齡（32.9±5.3）歲；病程3周～8年， 平均病程（9.6±2.3）個(gè)月；R-AFS分期：Ⅱ期19例， Ⅲ期25例， Ⅳ期19例。對(duì)照組63例， 年齡21～49歲， 平均年齡（32.6±5.1）歲；病程4周～7年， 平均病程（10.3±2.5）個(gè)月；R-AFS分期：Ⅱ期21例， Ⅲ期24例， Ⅳ期18例。兩組患者年齡、病程、R-AFS分期等比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。本研究均征得患者同意， 并簽署知情同意書， 并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1. 2 治療方法 對(duì)照組給予米非司酮12.5 mg， 口服， 1次/晚；觀察組給予米非司酮6.25 mg， 口服， 1次/晚， 兩組共治療3個(gè)月。

1. 3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[1] 完全緩解：臨床癥狀、體征完全消失；好轉(zhuǎn)：仍有輕度盆腔痛等表現(xiàn)， 但較前明顯改善；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善?？傆行?（完全緩解+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。

1. 4 觀察指標(biāo) ①痛經(jīng)表現(xiàn)：疼痛程度采用視覺模擬量表（VAS評(píng)分）來進(jìn)行評(píng)估， 連續(xù)變量值以0～10分來確定疼痛的等級(jí)， 疼痛程度越重其分值越大， 其中無痛為0分；輕度疼痛為1～4分；中度疼痛為5～7分；重度疼痛為≥8分。②血清VEGF和HGF的測(cè)定：用藥前及用藥后12個(gè)月空腹抽取患者肘靜脈血5 ml， 采用1500 r/min離心5 min， 提取血清。酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清VEGF和HGF的表達(dá)。③詳細(xì)記錄用藥期間的不良反應(yīng)。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）形式表示， 實(shí)施t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）形式表示， 實(shí)施χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組總療效的比較 經(jīng)統(tǒng)計(jì)， 治療后對(duì)照組總有效率為90.5%， 觀察組總有效率為88.9%；兩組總有效率比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.62， P>0.05）。

2. 2 兩組痛經(jīng)VAS評(píng)分的比較 經(jīng)比較， 兩組治療后患者痛經(jīng)VAS評(píng)分較治療前均有明顯降低（t=6.9216， 6.0614， P<0.01）， 兩組治療后比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.6218， P>0.05），。

2. 3 兩組血清VEGF和HGF的比較 經(jīng)比較， 治療后兩組患者的血清VEGF和HGF較治療前均有明顯降低（t=5.9248， 4.9928， P<0.01；t=3.0616， 3.1734， P<0.05）；兩組治療后血清VEGF和HGF比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.3418， 0.2926， P>0.05）， 見表2。

2. 4 兩組不良反應(yīng)的比較 經(jīng)統(tǒng)計(jì)， 對(duì)照組治療期間有13例發(fā)生不良反應(yīng)， 發(fā)生率為20.6%；觀察組有8例發(fā)生不良反應(yīng)， 發(fā)生率為12.7%；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于對(duì)照組（χ2=5.72， P<0.05）。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是指在子宮被覆面及肌層以外的地方出現(xiàn)了具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜， 從而形成的一種婦科疾病， 可以表現(xiàn)為多種臨床特征， 主要包括痛經(jīng)、腹部包塊、不孕等[2]， 給患者的生活造成很大的影響。對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥的治療一直是臨床研究的熱點(diǎn)。米非司酮是臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥的常用藥物， 目前對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)理中一個(gè)較新的學(xué)說是“在位內(nèi)膜決定論”， 提出在腹膜表面植入子宮內(nèi)膜細(xì)胞能夠生長(zhǎng)的重要原因是新生血管的形成， 局部新生毛細(xì)血管可以促進(jìn)功能性子宮內(nèi)膜在逆流進(jìn)入腹腔內(nèi)的一系列的行為， 如黏附、種植和浸潤(rùn)性生長(zhǎng)[3]。米非司酮屬于19-去甲睪酮的衍生物， 其主要機(jī)理是與孕酮競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞受體產(chǎn)生作用， 與黃體酮相比， 對(duì)子宮內(nèi)膜組織中的孕酮受體親和力高5倍， 抑制蛻膜發(fā)育， 從而從蛻膜剝離胚囊， 并且可以將卵巢的功能進(jìn)一步抑制， 使病灶的內(nèi)膜萎縮， 從而發(fā)揮其治療效果。本研究顯示， 采用大小劑量的米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥取得的效果相當(dāng)， 量效關(guān)系并不完全呈直線關(guān)系， 大劑量并未表現(xiàn)出更優(yōu)的治療效果， 并且小劑量的不良反應(yīng)更少（P<0.05）， 并且有學(xué)者統(tǒng)計(jì)研究， 小劑量米非司酮治療患者的依存性更強(qiáng)， 患者漏服現(xiàn)象更低[4]。

VEGF是目前已知最重要的、作用最強(qiáng)的促血管生成因子， 可以較強(qiáng)的促進(jìn)內(nèi)皮增殖、促進(jìn)新生血管形成。其在腫瘤血管生成方面的作用已經(jīng)得到了證實(shí)， 并且作為必不可少的誘導(dǎo)因子參與到其他血管生成中， 它在血液中的表達(dá)反映了該組織的血管活性[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)， 子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中VEGF的表達(dá)明顯升高， 并且與疾病的嚴(yán)重程度有密切關(guān)系[6]。HGF作為一種細(xì)胞因子， 參與到細(xì)胞增生、運(yùn)動(dòng)、遷移、血管的新生中， HGF是一種多效性的生長(zhǎng)因子， 來源于間質(zhì)細(xì)胞， 促進(jìn)有絲分裂， 它在間質(zhì)細(xì)胞-上皮細(xì)胞間起著重要的調(diào)節(jié)作用。還可以作為一種離散因子（SF）參與到細(xì)胞擴(kuò)散、遷徙中， 而且其形態(tài)發(fā)生源具有獨(dú)特性， 可促進(jìn)各種上皮細(xì)胞分裂、運(yùn)動(dòng)。體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)， HGF結(jié)合受體后可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有效的增殖、遷移及形成毛細(xì)血管樣小管， 并且還可將VEGFmRNA 的表達(dá)上調(diào)。HGF不僅可以直接促血管生成， 而且通過增加VEGF的產(chǎn)量間接的形成血管。吳娟子等[7]研究顯示， 子宮內(nèi)膜異位癥婦女血清HGF水平上升， 并且與病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究顯示， 治療后兩組患者的血清VEGF和HGF均有明顯降低（P<0.05）；兩組治療后血清VEGF和HGF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

綜上所述， 小劑量米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥可以達(dá)到與大劑量相同的效果， 并且不良反應(yīng)更少。

參考文獻(xiàn)

[1] 楊琴.米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效及其機(jī)制探討.山東醫(yī)藥， 2013， 53（48）：52-53.

[2] 胡文靜， 楊新華， 艾星子·艾里， 等.腹腔鏡卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫手術(shù)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能影響的研究.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2011， 34（8）：855-859.

[3] 王維佳.子宮內(nèi)膜異位癥患者血清和腹腔液VEGF測(cè)定及其診斷價(jià)值.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2007， 28（18）：1683.

[4] Guo SW， Liu M， Shen F， et al. Use of miflepristone to treat endometriosis：a review of clinical trials and trial-like studies conducted in China.Womens Health（Lond Engl）， 2011， 7（1）：51-70.

[5] Spitz IM.Mifepristone：where do we come from and where are we going？Clinical development over a quarter of a century.Contraeeption， 2010， 82（5）：442-452.

[6] 劉燕， 康佳麗， 王小霞， 等.子宮內(nèi)膜VEGF、MVD表達(dá)和子宮腺肌病、痛經(jīng)、月經(jīng)過多的關(guān)系研究.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2011， 10（1）：14-15.

[7] 吳娟子， 劉佳， 朱桂金， 等.肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其激活物在子宮內(nèi)膜異位癥的表達(dá).中國(guó)婦幼保健， 2008， 23（28）：4033-4036.

[收稿日期：2014-05-30]

VEGF是目前已知最重要的、作用最強(qiáng)的促血管生成因子， 可以較強(qiáng)的促進(jìn)內(nèi)皮增殖、促進(jìn)新生血管形成。其在腫瘤血管生成方面的作用已經(jīng)得到了證實(shí)， 并且作為必不可少的誘導(dǎo)因子參與到其他血管生成中， 它在血液中的表達(dá)反映了該組織的血管活性[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)， 子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中VEGF的表達(dá)明顯升高， 并且與疾病的嚴(yán)重程度有密切關(guān)系[6]。HGF作為一種細(xì)胞因子， 參與到細(xì)胞增生、運(yùn)動(dòng)、遷移、血管的新生中， HGF是一種多效性的生長(zhǎng)因子， 來源于間質(zhì)細(xì)胞， 促進(jìn)有絲分裂， 它在間質(zhì)細(xì)胞-上皮細(xì)胞間起著重要的調(diào)節(jié)作用。還可以作為一種離散因子（SF）參與到細(xì)胞擴(kuò)散、遷徙中， 而且其形態(tài)發(fā)生源具有獨(dú)特性， 可促進(jìn)各種上皮細(xì)胞分裂、運(yùn)動(dòng)。體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)， HGF結(jié)合受體后可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有效的增殖、遷移及形成毛細(xì)血管樣小管， 并且還可將VEGFmRNA 的表達(dá)上調(diào)。HGF不僅可以直接促血管生成， 而且通過增加VEGF的產(chǎn)量間接的形成血管。吳娟子等[7]研究顯示， 子宮內(nèi)膜異位癥婦女血清HGF水平上升， 并且與病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究顯示， 治療后兩組患者的血清VEGF和HGF均有明顯降低（P<0.05）；兩組治療后血清VEGF和HGF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

綜上所述， 小劑量米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥可以達(dá)到與大劑量相同的效果， 并且不良反應(yīng)更少。

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[1] 楊琴.米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效及其機(jī)制探討.山東醫(yī)藥， 2013， 53（48）：52-53.

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[7] 吳娟子， 劉佳， 朱桂金， 等.肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其激活物在子宮內(nèi)膜異位癥的表達(dá).中國(guó)婦幼保健， 2008， 23（28）：4033-4036.

[收稿日期：2014-05-30]

VEGF是目前已知最重要的、作用最強(qiáng)的促血管生成因子， 可以較強(qiáng)的促進(jìn)內(nèi)皮增殖、促進(jìn)新生血管形成。其在腫瘤血管生成方面的作用已經(jīng)得到了證實(shí)， 并且作為必不可少的誘導(dǎo)因子參與到其他血管生成中， 它在血液中的表達(dá)反映了該組織的血管活性[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)， 子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中VEGF的表達(dá)明顯升高， 并且與疾病的嚴(yán)重程度有密切關(guān)系[6]。HGF作為一種細(xì)胞因子， 參與到細(xì)胞增生、運(yùn)動(dòng)、遷移、血管的新生中， HGF是一種多效性的生長(zhǎng)因子， 來源于間質(zhì)細(xì)胞， 促進(jìn)有絲分裂， 它在間質(zhì)細(xì)胞-上皮細(xì)胞間起著重要的調(diào)節(jié)作用。還可以作為一種離散因子（SF）參與到細(xì)胞擴(kuò)散、遷徙中， 而且其形態(tài)發(fā)生源具有獨(dú)特性， 可促進(jìn)各種上皮細(xì)胞分裂、運(yùn)動(dòng)。體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)， HGF結(jié)合受體后可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有效的增殖、遷移及形成毛細(xì)血管樣小管， 并且還可將VEGFmRNA 的表達(dá)上調(diào)。HGF不僅可以直接促血管生成， 而且通過增加VEGF的產(chǎn)量間接的形成血管。吳娟子等[7]研究顯示， 子宮內(nèi)膜異位癥婦女血清HGF水平上升， 并且與病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究顯示， 治療后兩組患者的血清VEGF和HGF均有明顯降低（P<0.05）；兩組治療后血清VEGF和HGF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

綜上所述， 小劑量米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥可以達(dá)到與大劑量相同的效果， 并且不良反應(yīng)更少。

參考文獻(xiàn)

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[3] 王維佳.子宮內(nèi)膜異位癥患者血清和腹腔液VEGF測(cè)定及其診斷價(jià)值.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2007， 28（18）：1683.

[4] Guo SW， Liu M， Shen F， et al. Use of miflepristone to treat endometriosis：a review of clinical trials and trial-like studies conducted in China.Womens Health（Lond Engl）， 2011， 7（1）：51-70.

[5] Spitz IM.Mifepristone：where do we come from and where are we going？Clinical development over a quarter of a century.Contraeeption， 2010， 82（5）：442-452.

[6] 劉燕， 康佳麗， 王小霞， 等.子宮內(nèi)膜VEGF、MVD表達(dá)和子宮腺肌病、痛經(jīng)、月經(jīng)過多的關(guān)系研究.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2011， 10（1）：14-15.

[7] 吳娟子， 劉佳， 朱桂金， 等.肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其激活物在子宮內(nèi)膜異位癥的表達(dá).中國(guó)婦幼保健， 2008， 23（28）：4033-4036.

[收稿日期：2014-05-30]