多年來，科學(xué)家們一直通過DNA測序來識別病原體。直到現(xiàn)在，要獲取對于生命危在旦夕的急診患者有用的信息，這些程序總是顯得過于繁瑣。

眾所周知，診斷是醫(yī)療中的關(guān)鍵步驟，但也可能是最困難的一步。醫(yī)生們通常需要大致猜測一下造成某一醫(yī)療問題的最可能原因，然后進(jìn)行各種單個測試，試試看其中哪個才是正確的診斷。這種猜測類似猜謎游戲，會浪費治療病人的寶貴時間。而某些疾病的病因，如腦炎，很難診斷，以致到了最后醫(yī)生們往往還是找不到答案。

今年6月初，權(quán)威的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道了一個成功運用DNA測試追查病因的病例，它標(biāo)志著診斷科學(xué)的一個重大進(jìn)步。

去年7月，14歲的喬舒亞·奧斯本躺在美國威斯康星州的美國家庭兒童醫(yī)院里，昏迷不醒。幾個星期以來，他一直腦部水腫，醫(yī)生們已經(jīng)進(jìn)行了一連串的檢測，均未能找到病因。

于是，醫(yī)生告訴他的父母克拉克和朱莉，他們想要使用一種實驗性的新技術(shù)再進(jìn)行一個測試：科學(xué)家們將在喬舒亞的腦脊液中搜索DNA片段，期望能從中找到引起喬舒亞發(fā)生腦炎的病原體DNA片段。

喬舒亞的父母同意了，但他們對這個測試能否成功抱有很大疑慮，畢竟之前進(jìn)行的那么多檢測都失敗了。然而，首次嘗試此類程序，美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員就成功地在48小時內(nèi)查明了喬舒亞的病因。原來，他感染了一種鮮為人知的細(xì)菌。在識別出細(xì)菌的廬山真面目之后，短短幾天之內(nèi)，它們就被清除得干干凈凈。喬舒亞就此痊愈，現(xiàn)在他就像正常的孩子一樣與父母歡聚一堂。

十年的研究終于結(jié)出碩果

在腦炎病例中，“約有60%我們都無法作出診斷?！敝鞒诌@一測試的科學(xué)家之一，加州大學(xué)舊金山分校的神經(jīng)學(xué)家邁克爾·R·威爾遜博士說，“看到有人狀況糟糕真令人難過，但更令人沮喪的是，我們甚至無法告訴家長，孩子到底出了什么問題?！?/p>

在過去的10年中，該大學(xué)的研究人員一直致力于研究根據(jù)病原體的DNA來對它們加以識別的方法。2003年，這所大學(xué)的生物化學(xué)家約瑟夫·德里西博士使用名為“微陣列”的基因芯片識別出了引起SARS的冠狀病毒，贏得了廣泛的關(guān)注。

研究人員們所采用的最新方法名為“無偏倚下一代測序”。要識別病原體，研究人員需要從患者樣本（如血液、腦脊液或糞便等）中提取出每一小片DNA。然后，他們對這些基因片段進(jìn)行篩選，找出屬于病原體的那些片段。

現(xiàn)已證明，該技術(shù)對于調(diào)查神秘疾病的爆發(fā)很有價值，許多科學(xué)家已經(jīng)開始寄期望于將它應(yīng)用于單個患者感染的診斷。醫(yī)生將不再需要針對一種可疑的病原體進(jìn)行測試，相反，他只需運行一個DNA測試就可以揪出罪魁禍?zhǔn)住还芩遣《尽⒓?xì)菌、真菌還是寄生蟲。

“這樣，一個測試就可能解決所有問題?！钡吕镂鞑┦吭诮邮懿稍L時說。但只有在能夠快速完成時，這種測試才有實用價值，而對數(shù)以百萬計的DNA片段進(jìn)行篩選一直是一項嚴(yán)峻的技術(shù)挑戰(zhàn)。搞定這種DNA的配對游戲很可能需要數(shù)周的時間。

正如該大學(xué)的病理學(xué)家、與德里西博士合作研究診斷技術(shù)的邱華彥博士所說：“麻煩在于，搞不好沒等你作出診斷，你所要挽救的危重患者就已經(jīng)死亡了?！?/p>

邱博士及其同事們開發(fā)了可以將DNA片段與存儲于網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫的基因序列進(jìn)行快速比對的軟件。他們在今年6月的《基因組研究》雜志上發(fā)表了第二篇論文，介紹了他們的新策略。

襲擊喬舒亞的病魔現(xiàn)形

去年7月，德里西博士和邱博士得到一個機(jī)會來測試他們的方法。他們的研究合作者之一，威斯康星大學(xué)醫(yī)學(xué)院的兒科醫(yī)生詹姆斯·格恩博士打來電話，請他們幫忙查明喬舒亞·奧斯本的身體究竟出了什么問題。格恩博士的團(tuán)隊準(zhǔn)備好了喬舒亞的腦脊液和血清樣本以供測試。德里西博士的團(tuán)隊在8月21日收到了這些樣本，在那天入夜之前，該實驗室的測序儀業(yè)已開始處理第一批DNA。

兩天后，測序儀破譯了存在于喬舒亞的樣本中的300萬個DNA片段的序列。使用邱博士的軟件，研究團(tuán)隊把其中的人類DNA片段拋在一邊，開始從浩如煙海的DNA數(shù)據(jù)庫中上下求索，識別其他的基因。僅僅96分鐘之后，結(jié)果就出現(xiàn)在電腦屏幕上。喬舒亞的腦脊液中含有一種具有潛在致命性的細(xì)菌——鉤端螺旋體的DNA。鉤端螺旋體雖然危險，但它很容易通過注射青霉素來治療。

“給威斯康星打電話時我們非常興奮?！边~克爾·R·威爾遜博士說，“不僅是因為我們找到了問題所在，還因為他們可以采取一些措施來解決它?！?/p>

當(dāng)天下午，喬舒亞開始接受大劑量的青霉素治療。他腦部的腫脹幾乎立即就開始消退，在第一個測試結(jié)果出來兩周后，喬舒亞已經(jīng)可以下床行走?！拔乙呀?jīng)不再頭痛了?！眴淌鎭喸诮邮懿稍L時說，“這簡直就像是一次重生。”

現(xiàn)在，邱博士正在領(lǐng)導(dǎo)一個項目，目的是開發(fā)一種基于DNA的、可診斷腦炎及其他危及生命的疾病病因的測試。同時，他們還希望它能夠得到更廣泛的應(yīng)用，譬如作為一種對任何感染進(jìn)行快速診斷的方法?！斑@是一個范例，它顯示了這項技術(shù)已經(jīng)來到了我們的身邊?！钡吕镂鞑┦空f，“這種技術(shù)可以即刻發(fā)揮作用?！?/p>

更艱巨的任務(wù)——尋找心臟病的基因線索

上面所說的利用DNA測序?qū)ふ也∫颍O(shè)計的是突發(fā)病例，然而，在一個不幸的家族中尋找心臟病的基因線索，就是科學(xué)家的另一個艱巨任務(wù)了。

長期以來，早期心臟病一直困擾著居住在華盛頓的里克·德爾松特羅的家族。他每次出去跑步時，都擔(dān)心自己的心臟會出事。因此，他想盡一切辦法，想要讓自己避免這場厄運。他保持著清瘦的體型，遠(yuǎn)離紅肉，摒棄香煙并進(jìn)行高強(qiáng)度的鍛煉，甚至可以完成鐵人3項。

“我一直懷有這樣的期望，如果只做正確的事，食用正確的食物，就可以保持健康?！钡聽査商亓_先生如是說。他的膽固醇和血壓水平一直很低，這讓他十分欣慰。

然而，當(dāng)年僅47歲的姐姐被查出患有晚期心臟病后，他時年43歲，在某自助寄存公司任總裁的德爾松特羅去拜訪了心臟病專家。endprint

動脈X射線檢查結(jié)果揭示了他心臟的真實情況。像他的外祖父、母親、四個兄弟和兩個姐妹一樣，他也患有心臟病。僅有他的一個兄弟邁克爾尚未收到心臟病的診斷。

一個家族的心臟病恐怖

德爾松特羅先生一直或多或少地否認(rèn)他的家族存在心臟病問題，直到他的姐妹之一羅賓·阿什伍德發(fā)現(xiàn)自己患有心臟病。那是大約7年前的一個周六的上午，她正在跑步機(jī)上跑步，突然感到胳膊酸痛，就好像剛剛做完艱苦的舉重鍛煉似的。她馬上停止了鍛煉，疼痛也隨之消失。

但到了那天晚些時候，在她與妹妹蒂娜·德爾松特羅一起購物時，疼痛再度襲來。德爾松特羅女士強(qiáng)迫姐姐去看急診。

這家人的心臟病家族史非?？膳?。他們的外祖父在35歲時遭遇了一次嚴(yán)重的心肌梗死。他們的母親在55歲時開始出現(xiàn)重度胸痛。當(dāng)她臨終時，“簡直像吃糖豆那樣大把吃硝酸甘油藥片?！钡聽査商亓_先生回憶道。她接受了3次心臟直視手術(shù)，69歲那年死在了手術(shù)臺上。

就這樣，阿什伍德女士前往附近的急診室就診。檢查發(fā)現(xiàn)，她的血壓有所升高，但隨后的心電圖檢查結(jié)果正常。醫(yī)生告訴她沒事。但她想起她母親的心電圖也一直都很正常，最后卻死于心臟病。

這并沒有打消她的恐懼。她開始給心臟病專家們打電話，并提出，如果哪位醫(yī)生愿意看看她的病歷和家族史，她愿意支付咨詢費用。那時，阿什伍德女士住在佛羅里達(dá)州的彭薩科拉市，當(dāng)?shù)氐娜R斯利·R·弗萊舍博士接待了她。他將一根導(dǎo)管從她的腹股溝處穿入，沿著血管抵達(dá)心臟，將染料注入冠狀動脈，使其能夠在X射線影像中顯像。他發(fā)現(xiàn)，她存在廣泛的心臟病，其中一條冠狀動脈幾乎完全堵塞，其他冠脈也出現(xiàn)了部分堵塞。“我從業(yè)已經(jīng)40年?！备トR舍博士說，“所以，我并不感到驚訝，我只是難過?！?/p>

醫(yī)生在一條堵塞程度達(dá)90%的動脈中安置了支架（一種小型金屬絲籠），并警告阿什伍德女士，她的兄弟姐妹都應(yīng)該接受這種測試。

蒂娜·德爾松特羅率先接受了提議。她當(dāng)時只有38歲，但檢查表明她也患有心臟病。她的醫(yī)生告訴她，將來她會發(fā)生心肌梗死：“這不是會不會發(fā)病的問題——而是將在何時發(fā)病。”

于是，里克·德爾松特羅跑去看全科醫(yī)生。這名醫(yī)生聲稱他完全可以高枕無憂。

但是，其后他的弟弟，時年37歲的彼得在拜訪心臟病專家數(shù)日后接受了緊急心臟雙搭橋手術(shù)。

里克動搖了，他決定也去聽聽心臟病專家的意見。美國馬里蘭州切維蔡斯市的愛德華·博度里安博士建議他先通過心臟掃描來檢查是否存在動脈鈣化——堵塞的一種標(biāo)志。掃描顯示出了潛在的問題，因此，博度里安博士對他進(jìn)行了導(dǎo)管測試，即檢出阿什伍德女士病情的同一種測試。結(jié)果令人沮喪，他的動脈也存在著堵塞。

大多數(shù)人在接受該測試后都可以很快離開醫(yī)院。醫(yī)生們會在受檢者腹股溝插入導(dǎo)管處塞一個栓子來止血。但德爾松特羅先生的體脂肪過少，栓子無法固定在原位。所以，他不得不在市郊醫(yī)院平躺數(shù)個小時。碰巧，這家醫(yī)院與美國國立衛(wèi)生研究院只有一街之隔。

正當(dāng)?shù)聽査商亓_先生仰臥靜待時，一個他始終不知其名的陌生人來訪，并告訴他，國立衛(wèi)生研究院正著手進(jìn)行的一項研究“可能與你有關(guān)”。該研究由比澤克博士領(lǐng)導(dǎo)，致力于探索心臟病的新病因。

在基因中尋找罪魁禍?zhǔn)?/p>

于是，德爾松特羅先生和他的大家族加入了一項特別的美國國家研究項目。該項目試圖利用基因測序手段，尋找除高血脂、高血壓、吸煙和糖尿病等常見因素外，還有哪些因素可增加心臟病風(fēng)險。該研究旨在嘗試通過遺傳學(xué)來解釋為何某些看似健康的人也會心肌梗死發(fā)作。人們期望了解為何像德爾松特羅的家族成員具有強(qiáng)烈的動脈堵塞傾向，或許可以揭示在數(shù)以百萬計的其他人體內(nèi)，造成同樣傾向的神秘力量。

“我們并不清楚有多少條途徑可能導(dǎo)致心臟病。”這一項目的研究領(lǐng)導(dǎo)者萊斯利·比澤克博士說，“而遺傳學(xué)的力量，正在于它可嘗試剖析這一問題。”

研究人員早就知道，有因心臟病早逝的家族史，可將一個人心臟病早逝風(fēng)險增加一倍，且該作用獨立于任何其他因素。在這里，家族史的定義為父親或兄弟在55歲之前，母親或姐妹在65歲之前確診患有心臟病。

目前，科學(xué)家們正在研究德爾松特羅家各成員的基因組成，從構(gòu)成人類DNA的30億化學(xué)物質(zhì)序列中搜尋具有指示意義的突變或畸變。然而，直到最近為止，這樣的項目基本上是竹籃打水。從漫長的DNA鏈條上尋覓微小的畸變既昂貴又費時，對整個家族進(jìn)行這項工作根本不切實際。海量的數(shù)據(jù)分析也令人不堪重負(fù)。但近年來，研究成本已經(jīng)大幅下跌，在數(shù)據(jù)分析方面也取得了進(jìn)步。

研究心臟病的老辦法是從基礎(chǔ)的實驗室研究開始，在動物身上對假說進(jìn)行測試，開發(fā)藥物，然后進(jìn)行人體試驗。這種方法導(dǎo)致人們很可能在付出了高昂代價后仍然徒勞無功?，F(xiàn)在，研究人員希望人類遺傳學(xué)能派上用場。

“我們需要了解人類中的疾病生物學(xué)?！泵绹鴩⑿l(wèi)生研究院前主任、賽諾菲公司全球研發(fā)部的現(xiàn)任總裁埃利亞斯·澤古尼博士說，“研究工具已經(jīng)齊備?！?/p>

但是，最大的挑戰(zhàn)在于搞明白如何從根本上對心臟病加以預(yù)防。這正是德爾松特羅家族的用武之地。

比澤克博士承認(rèn)，他們無法保證一定能成功。他和同事們知道，德爾松特羅家族的基因突變必定十分罕見。否則，很多人都將在無明顯風(fēng)險因素的情況下發(fā)生早期心臟疾病。為了將研究重點始終集中于真正罕見的基因突變上，研究人員排除了德爾松特羅家族成員與至少3%的其他研究參與者共有的基因突變。比澤克博士表示，僅靠這一策略就排除了絕大多數(shù)的候選基因。

研究人員目前正在其余基因中尋找罪魁禍?zhǔn)?，這一過程可能需要數(shù)年時間。變異也可能存在于人們知之甚少的DNA區(qū)域——這些區(qū)域本身并不是基因，但可以控制基因。對這些控制區(qū)及其功能的無知很可能使之前的工作全部白費。因此，研究人員寄期望于德爾松特羅家族的心臟病是由一個突變基因造成的。“我們的主要任務(wù)是找到這個基因?！北葷煽瞬┦空f。（待續(xù)）

編輯/梅娣endprint