劉維娟，周珊珊(綜述)，何津春，嚴 祥(審校)

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州730000;2.蘭州大學第一醫(yī)院醫(yī)學檢驗中心，蘭州730000;3.蘭州大學第一醫(yī)院老年病科，蘭州730000)

家族性高三酰甘油血癥(familial hypertriglyceridemia，FHTG)是患病率較高的原發(fā)性三酰甘油異常性疾病，是一種常見的常染色體顯性遺傳疾病，在人群中的患病率是1/400～1/300[1]。它的特點是血漿三酰甘油(triglyceride，TG)增加，富含 TG的極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)水平升高，高密度脂蛋白水平降低[2]。FHTG發(fā)病除了基因缺陷外，還與環(huán)境因素相關，是由遺傳和環(huán)境因素共同決定的常染色體顯性遺傳病[1]。目前國際和國內并沒有一個統(tǒng)一的診斷標準。該文就FHTG臨床診斷標準及鑒別診斷方面進行綜述。

1 FHTG的診斷標準

1.1 FHTG的定義 FHTG是以家族成員血漿TG升高為特征的脂蛋白代謝紊亂疾病，具有明顯的家族聚集性，符合孟德爾遺傳的常染色體顯性遺傳方式[3]。FHTG的臨床診斷必須了解受累家族成員血漿TG水平，家系中包括先證者在內至少兩個一級親屬(父母、子女、同胞)血漿TG水平升高[3-4]。

1.2 FHTG的臨床診斷標準 高脂血癥的診斷主要依靠實驗室測定的血漿(清)TG和血漿總膽固醇水平。1967年Fredrickson等[5]將高脂蛋白血癥分為五型，1970年WHO在此基礎上將Ⅱ型分為Ⅱa和Ⅱb兩型。根據Fredrickson等[5]和WHO分型，FHTG屬于Ⅳ型高脂蛋白血癥。

1.2.1 國外文獻中關于FHTG的臨床診斷標準

1.2.1.1 美國 Goldstein 等[3]和 Brunzell等[6]提出的診斷標準為先證者屬于Ⅳ型高脂蛋白血癥，血漿TG水平升高，高于人群年齡、性別正態(tài)分布的第95百分位數;至少有兩個一級親屬(包括先證者)僅血漿TG升高;排除其他原發(fā)性及繼發(fā)性TG升高。Duane[7]在研究FHTG患者的膽汁酸代謝時，對FHTG患者的診斷標準在TG升高的基礎上，增加了VLDL顆粒中TG與載脂蛋白B的比值，FHTG患者兩者間的比值增大[8]。FHTG患者[1]VLDL顆粒中TG 合成速率加快，由于每個脂蛋白顆粒僅含有一個載脂蛋白B分子，因此FHTG患者肝臟新分泌的VLDL顆粒中含有比正常情況下更多的TG，而載脂蛋白B水平是正常的，因此其兩者的比值增大。

1.2.1.2 芬蘭 Sane等[9]提出的診斷標準為先證者 VLDL水平升高，排除繼發(fā)性高三酰甘油血癥;家系中至少兩個成員VLDL水平升高;所有成員無低密度脂蛋白血癥。VLDL升高的標準為高于芬蘭同人群年齡、性別正態(tài)分布的第90百分位數。

1.2.1.3 荷蘭 Stalenhoef等[10]提出的診斷標準為先證者血漿TG水平升高，高于人群年齡、性別正態(tài)分布的第95百分位數(＞2.00 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇水平正常(小于人群年齡、性別正態(tài)分布的第95百分位數);至少兩個一級親屬(包括先證者)僅TG升高;排除繼發(fā)性高三酰甘油血癥。

1.2.1.4 西班牙 Pedreno等[11]提出的診斷標準為先證者TG高于人群年齡、性別正態(tài)分布的第90百分位數;至少兩個一級親屬(包括先證者)TG水平大于同人群年齡、性別分布的第90百分位數;排除繼發(fā)性高三酰甘油血癥。Mateo-Gallego等[12-13]在研究FHTG患者的鐵代謝時，將血清總載脂蛋白B水平加入到診斷標準中。FHTG患者血清總載脂蛋白B水平正?；?＜1200 mg/L。美國 Brunzell等[14]對FHTG與家族性混合型高脂血癥(familial combined hyperlipidemia，FCHL)患者的脂蛋白代謝研究發(fā)現，FHTG患者的總載脂蛋白B水平正常，FCHL患者的總載脂蛋白B水平升高，兩者之間具有顯著性差異。FCHL患者載脂蛋白B＞1200 mg/L，FHTG患者載脂蛋白B＜1200 mg/L，并將此作為區(qū)別FHTG與FCHL的一個診斷標準[12-13]。

表1 國內外FHTG診斷標準差異

1.2.2 國內關于FHTG的診斷標準 國內趙水平[1]提出的診斷標準為患者有單純性血漿TG濃度升高(＞2.26 mmol/L或＞2000 mg/L)，而血漿總膽固醇濃度 ＜5.18 mmol/L(＜2000 mg/L);家族中其他成員也出現單純性高三酰甘油血癥;無其他類型的高脂蛋白血癥。

以上國外文獻中血脂異常的診斷標準多采用統(tǒng)計學中的百分位數法。文獻中百分位數常采用第90或95百分位數，Helss等[15]的研究將TG異常定義為高于第90百分位數。研究發(fā)現血漿TG的分布呈正偏態(tài)分布，其第50和95百分位數之間間隔比第5和第50百分位數之間的間隔更大[15]。高于第90百分位數為異常時，人群中的數據呈正態(tài)分布，因此與第95百分位數相比，第90百分位數更適用于TG醫(yī)學參考值范圍的制定[15]。另外，個體間TG水平受多種因素的影響，如種族、年齡、性別以及生活習慣(如飲食、運動等)等，差異比較大。因此，TG水平異常的診斷標準采用當地人群同年齡、性別的第90百分位數作為上限，超過該上限即認為是TG升高。

另外，文獻中測定TG的血液樣本類型未統(tǒng)一，有用血清也有用血漿，研究顯示血漿測定TG比用血清測定值低[16]。因此，中華醫(yī)學會檢驗學會血脂專家委員會[17]提出，測定血脂及脂蛋白時主張一律用血清，如用血漿，測定結果需要乘以1.03。為了統(tǒng)一血脂檢驗的標本類型及從檢驗結果的可比性方面考慮，測定血脂及脂蛋白時應用血清進行檢測。

2 鑒別診斷

、2.1 與原發(fā)性高脂血癥的鑒別

2.1.1 家族性混合型高脂血癥 屬于Ⅱa型、Ⅱb型或Ⅳ型高脂蛋白血癥，其特征是在同一家庭成員中甚至在同一患者的不同時期，有不同類型高脂蛋白血癥[1]，表現為總膽固醇和(或)TG 升高，一般總膽固醇:6.5～11.6 mmol/L，TG:2.8～10.0 mmol/L[18-19]。血漿載脂蛋白 B 水平 ＞1200 mg/L，高密度脂蛋白膽固醇水平降低[20-21]?；颊邿o黃色瘤，有冠心病家族史[18]。

2.1.2 家族性異常β脂蛋白血癥 屬于Ⅲ型高脂蛋白血癥，血脂改變表現為總膽固醇和TG水平明顯升高，均＞10.0 mmol/L，并且兩者升高的程度相當。進行瓊脂糖脂蛋白電泳，出現β-VLDL電泳時VLDL移至β位置，不是正常的前β位置?；颊叱Ｓ姓萍y條狀黃色瘤，有周圍血管病及早發(fā)性動脈粥樣硬化[22]，多為載脂蛋白 E2表型[23]。

2.1.3 乳糜微粒血癥 屬于Ⅰ型高脂蛋白血癥，血脂改變表現為血漿TG水平升高(＞10.0 mmol/L)。患者新鮮的血漿外觀呈乳白色乳糜樣混濁，血漿在4℃放置12 h后，血漿表層漂浮一層白色乳糜物[1]。引起原發(fā)性高乳糜微粒血癥的原因主要是脂蛋白酯酶缺乏[18]或者是載脂蛋白CⅡ缺乏[24]。患者可出現腹痛、胰腺炎及肝脾大等[25]。

2.2 與繼發(fā)性高三酰甘油血癥的鑒別診斷 除了原發(fā)性高脂蛋白血癥外，一些代謝類疾病也常伴發(fā)有高三酰甘油血癥。在診斷FHTG時，需要排除這些疾病引起的繼發(fā)性高三酰甘油血癥。

2.2.1 肥胖 Ford等[26]研究顯示超重和肥胖人群的血漿TG水平與正常人群相比，明顯升高。在肥胖患者中，由于肝臟過量合成載脂蛋白B使VLDL的產生明顯增加[1]。

2.2.2 糖尿病 糖代謝紊亂常伴發(fā)脂代謝紊亂，尤其是2型糖尿病。對2型糖尿病患者的血脂分析，發(fā)現2型糖尿病患者存在明顯的血脂異常，以TG升高為主[27]。血糖控制越差，TG 水平越高[27]。

2.2.3 高尿酸血癥 Feldman等[28]最早發(fā)現在高尿酸血癥患者中，高三酰甘油血癥的患病率升高。大規(guī)模人群研究也發(fā)現兩者之間呈正相關[29]，但是這種關聯受環(huán)境影響[1]，如過量攝入單糖、大量飲酒和使用噻嗪類藥物等。

2.2.4 酒精攝入過多 酒精攝入過量(＞30 g/d)時，TG升高[30]。酒精可增加體內脂質的合成率，增加酯化脂肪酸的比例，還可降低脂蛋白酯酶的活性，而使TG分解代謝減慢[31]。

2.2.5 腎臟疾病 腎臟疾病患者常出現血脂紊亂。腎病綜合征[32]患者容易出現的血脂紊亂是TG及小而密低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白膽固醇降低。尿毒癥與高VLDL有關，主要是毒素影響脂質代謝[19]，血脂紊亂與血漿蛋白濃度呈負相關，可能與尿蛋白丟失，引起肝臟代償性產生增加有關[31]。

2.2.6 吸煙 流行病學研究證實，與正常人相比較，吸煙使血漿TG 水平升高9.1%[1]。Kabagambe等[33]研究觀察到，吸煙使餐后TG水平明顯升高。劉玲等[34]研究發(fā)現，吸煙者與非吸煙者具有相似的空腹血脂水平，但是吸煙者表現出顯著而持久的餐后高三酰甘油血癥。

另外，甲狀腺功能減退及某些藥物(β受體阻滯劑、嗪類利尿劑)也能引起血漿TG升高[19]。

3 小結

FHTG最早的診斷標準為先證者TG升高;家系成員中至少兩個一級親屬(包括先證者)TG升高;排除繼發(fā)性高三酰甘油血癥。TG升高的標準國外大多以高于當地人群年齡、性別正態(tài)分布的第90百分位數為升高;國內為TG＞2.26 mmol/L。隨著脂蛋白代謝研究的不斷深入，將血漿VLDL顆粒中TG與載脂蛋白B的比值加入到診斷標準中，最新的診斷標準又將血清總載脂蛋白B水平作為診斷標準之一。TG、血漿VLDL顆粒中TG與載脂蛋白B的比值及血清總載脂蛋白B的水平可聯合作為FHTG的診斷標準。除此之外，還應注意與其他原發(fā)性及繼發(fā)性高三酰甘油血癥相鑒別，更加準確診斷該病。

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