劉 偉，袁 媛

0 引言

我國是抗菌藥物不合理使用較為嚴重的國家之一，由此產(chǎn)生的藥源性疾病、耐藥性、藥物不良反應等問題均較嚴重。加強抗菌藥物合理應用的管理已從醫(yī)院專業(yè)角度上升到全世界關注的衛(wèi)生問題，正確合理應用抗菌藥物也成為業(yè)內(nèi)的熱點問題［1-3］。

依替米星(Etmicin sulfate)屬半合成的一種新的水溶性廣譜抗生素，是慶大霉素C1a的衍生物，主要的不良反應為耳毒性、腎毒性、變態(tài)反應、肝損害以及惡心嘔吐等胃腸道反應。其不良反應發(fā)生率均低于阿米卡星，肝損害不良反應顯著低于妥布霉素和頭孢呋辛，耳毒性不良反應略低于奈替米星，其他不良反應發(fā)生率與奈替米星大致相當［2-4］。隨著依替米星在臨床上的廣泛使用，促進依替米星的合理使用，避免依替米星的不合理使用十分重要［4］。動態(tài)監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，門診依替米星注射液不正規(guī)使用情況突顯，為客觀事實地評價，我科藥師統(tǒng)計2012年7月1日至2013年7月1日門診依替米星處方，進行專項點評，結(jié)果分析如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 統(tǒng)計我院2012年7月1日至2013年7月1日門診醫(yī)師開具依替米星處方共1 459張。

1.2 分析方法 應用我院HIS藥房管理系統(tǒng)詳細記錄門診全部依替米星處方中的患者年齡、臨床診斷和用藥明細。依據(jù)《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范(試行)》、《醫(yī)療機構抗菌藥物臨床應用指南》等法規(guī)文件及相關感染性疾病治療指南、文獻、MCDEX藥物臨床信息參考，對依替米星處方科室不合理用藥情況、不合理類型等進行評析。

2 結(jié)果

2.1 依替米星處方不合理比例見表1。

2.2 依替米星不合理使用類型 依替米星不合理使用類型，如遴選的藥品不適宜、老年患者用藥劑量不合理、聯(lián)合使用不合理、用藥依據(jù)不足、無指征用藥的頻次和構成比，見表2。789張不合理用藥處方中，表2中1種問題的處方635張，占80.48%，2、3種問題并存的處方154張。

表1 科室依替米星處方不合理情況

表2 依替米星不合理類型

2.3 依替米星不合理分布 不合理使用呈現(xiàn)疾病所在系統(tǒng)和部位，見表3。

表3 依替米星不合理使用分布的系統(tǒng)

2.4 依替米星處方用法用量及聯(lián)合用藥情況

2.4.1 依替米星處方用法情況 全部處方用法相同，均為qd使用;予以0.3 g使用904張，0.2 g使用521張，0.1 g使用21張，0.05 g使用13張，所占比例分別為 61.96%、35.71%、1.44%、0.89%。

2.4.2 依替米星處方聯(lián)合用藥情況 依替米星聯(lián)合其他抗菌藥使用情況顯示，單用802張，二聯(lián)使用592張，三聯(lián)使用65張，所占比例分別為54.97% 、40.58% 、4.45% 。

3 討論

3.1 依替米星門診應用情況 依替米星注射液處方前3位的科室分別為外科、內(nèi)科、耳鼻喉科，外科不合理使用率占41.06%，較為突出，主要集中在泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚軟組織感染，如診斷為尿路感染、血尿、泌尿系結(jié)石、蜂窩織炎、淋巴結(jié)炎等，不合理使用頻次占50.32%。另值得注意的是，口腔科及耳鼻喉科問題處方較明顯，9張?zhí)幏皆\斷牙周膿腫均首選依替米星注射治療;耳鼻喉科該藥處方84張，不合理使用81張，占96.43%，多數(shù)診斷急性扁桃體炎、咽喉炎的上呼吸系統(tǒng)感染首選該藥治療。藥師分析與醫(yī)生藥物選擇習慣、憑經(jīng)驗用藥有關，另也不除外醫(yī)生片面追求經(jīng)濟效益開具處方。

3.2 不合理用藥處方類型 依替米星為半合成的水溶性氨基糖苷類抗菌藥物，具廣譜抗菌活性，臨床主要用于泌尿生殖系統(tǒng)感染、下呼吸道感染、皮膚軟組織感染等，由于該藥無需皮試，使用方便，具有抗菌藥物后效應，得到了臨床醫(yī)生普遍認同。含依替米星處方分析發(fā)現(xiàn)，臨床實際用藥存在選藥不宜、劑量大、聯(lián)合使用不明確等問題，上述問題同時存在的處方也以這三種居多，這些在泌尿生殖系統(tǒng)表現(xiàn)頻次最多。與其他文獻報道結(jié)果一致［3-5，11-13］。

3.2.1 遴選藥品不適宜 主要集中在耳鼻喉及外科處方，臨床診斷急性咽-扁桃體炎、急性中耳炎、鼻竇炎等細菌性上呼吸道感染及外科門診常見蜂窩織炎、淋巴結(jié)炎、丹毒等皮膚化膿性炎癥中，常經(jīng)驗選用依替米星治療。急性細菌性上呼吸道感染的病原菌主要是A組β-溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌及流感嗜血桿菌等，另外丹毒、淋巴結(jié)炎等急性皮膚感染的致病菌也較單一，主要為鏈球菌屬，其次金黃色葡萄球菌，青霉素類及一、二代頭孢或大環(huán)內(nèi)酯類對上述致病菌抗菌活性強［3］?！禡CDEX藥物臨床信息參考》顯示，氨基糖苷類對需氧革蘭陰性桿菌作用強，對鏈球菌屬無效，陽性球菌中僅對葡萄球菌有抗菌活性，相比作用也較弱于β-內(nèi)酰胺類，故以上病例應選用對鏈球菌和葡萄球菌活性強的窄譜抗菌藥物針對性用藥，不主張廣譜覆蓋。處方診斷慢性前列腺炎、急性膽石癥、膽囊炎的患者，宜選用組織濃度高的脂溶性抗菌藥物，依替米星為水溶性藥物，主要通過尿路排泄，膽道排泄極少，另外，由于氨基糖苷類在非急性前列腺炎癥狀態(tài)下很難在前列腺分泌物中達到有效的治療濃度，故均不宜作為首選藥物治療［4］。

例1，患者，女，61歲。診斷:急性中耳炎。處方:0.9%氯化鈉250 mL+依替米星0.2 g，qd，ivgtt，5 d。點評:急性中耳炎常見病原菌為肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、金葡菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌，經(jīng)驗治療首選青霉素類、磺胺類及一二代頭孢或大環(huán)內(nèi)酯類。依替米星等氨基糖苷類藥物不能覆蓋鏈球菌屬所致感染性疾病，本處方遴選藥物不適宜。

例2，患者，男，56歲。診斷:慢性細菌性前列腺炎。處方:0.9%氯化鈉250 mL+依替米星0.3 g，qd，ivgtt，3 d。點評:慢性細菌性前列腺炎的常見病原菌多為大腸埃希菌和其他腸桿菌，亦可為腸球菌、金葡菌等革蘭陽性球菌。依替米星對上述致病菌能有效覆蓋，但考慮前列腺組織結(jié)構的特殊性，一般抗菌藥物無法進入前列腺分泌物，達到有效濃度。根據(jù)《抗菌藥物指導原則》應選擇覆蓋可能的病原菌、前列腺腺管內(nèi)濃度高的抗菌藥物治療，這些藥物一般具有高解離系數(shù)pKa和高脂溶性等特點，如喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和磺胺類;此外，由于急性期前列腺通透性增加，氨基糖苷類、頭孢菌素類也能滲入炎性組織，達到治療濃度，但本例患者為慢性前列腺炎，氨基糖苷類和頭孢菌素類在非急性前列腺炎癥狀態(tài)下很難在前列腺分泌物中達到有效的藥物治療濃度，本處方遴選藥物不適宜。

3.2.2 老年患者用藥劑量不合理 依替米星常規(guī)用量為0.1～0.15 g，qd或q12 h，老年患者應適當調(diào)整給藥劑量。我院60歲以上老年感染患者使用依替米星占40%之多，均按成人最大劑量“0.3 g，qd”給藥，其中80歲以上用藥124例，也未予減量處理，處方用量明顯過大;調(diào)查發(fā)現(xiàn)問題集中于外科，且處方診斷多為膀胱炎等尿路感染，這種一般感染的用藥頻率、劑量高于嚴重感染的常規(guī)治療。盡管有報道認為依替米星的耳腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯等不良反應發(fā)生率相對較低，但由于老年人基礎疾病較多，臟器功能生理性減退，多處于臨界水平，藥物易在體內(nèi)蓄積，因此仍具有氨基糖苷類所具有的一些不良反應特性，提示患者年齡、給藥劑量與不良反應事件發(fā)生呈正比關系，老年人發(fā)生率最高［6-8］。藥師隨訪使用率高的外科門診，臨床均未予高齡患者做相應腎功能監(jiān)測，尚無法保證其用藥安全性。依替米星作為氨基糖苷類藥物，腎毒性較大，而對于老年患者，腎臟的藥物清除功能減弱，更容易引起藥物蓄積中毒，因此，應根據(jù)患者年齡及肌酐水平計算患者實際肌酐清除率，并相應調(diào)整劑量，防范腎臟損害發(fā)生。

例3，患者，男，83歲。診斷:膀胱炎。處方:0.9%氯化鈉250 mL+依替米星 0.3 g，qd，ivgtt，3 d。點評:查閱依替米星說明書和新編藥物學(第17版)中都明確指出對于大于65歲的老年人，劑量應予以調(diào)整，一般為成人正常劑量的1/2或2/3，且應根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，而依替米星的常規(guī)用量為0.1～0.15 g，qd或q12 h。對于高齡老人，在用藥時應特別注意劑量與不良反應呈正比關系，不良反應的發(fā)生大多屬于藥動學方面的原因，因此，給老年人用藥時，需了解老年人的藥動學特點(吸收、分布、代謝、排泄)，合理給藥劑量，避免發(fā)生不良反應。本處方為老年患者用藥劑量過大。

3.2.3 治療性聯(lián)合用藥不當 據(jù)《抗菌藥物臨床應用指導原則》，抗菌藥物的聯(lián)合應用要有明確指征，單一藥物可有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥。統(tǒng)計顯示，657張?zhí)幏铰?lián)合1種或2種抗菌藥使用，結(jié)合診斷查看處方資料，聯(lián)合用藥多見于外科下尿路感染、口腔科牙周膿腫及呼吸科肺部感染。除外牙周病及慢性反復下呼吸道感染急性發(fā)作等確需聯(lián)用方案外，余下情況聯(lián)合給藥缺乏循證依據(jù)，沒有更多的治療優(yōu)勢，增加藥品ADR和患者經(jīng)濟負擔。如診斷為“尿路感染”的多數(shù)外科處方，醫(yī)囑均為依替米星注射液0.3 g聯(lián)合奧硝唑注射液1 g，1次/d，靜點3 d;或在輸注上述兩藥基礎上醫(yī)囑再予口服頭孢地尼分散片100 mg，3次/d，連用3 d。據(jù)《熱病》指南，急性尿路感染(復雜、非復雜性)病原菌通常為大腸桿菌及其他腸桿菌屬、腸球菌、腐生葡萄球菌等［9］，治療用藥無需覆蓋厭氧菌;且臨床研究表明，頭孢地尼對腸桿菌屬作用較弱，臨床應用不適于泌尿生殖系感染的治療［9-10］。我院外科門診過度用藥程度較重，對抗菌藥物的適應證、不良反應掌握不全面。

例4，患者，女，62歲。診斷:肺部感染、冠心病。處方:0.9%氯化鈉250 mL+依替米星0.2 g，qd，ivgtt，3 d，呋塞米 20 mg 入壺。點評:兩藥均有潛在的耳、腎毒性，合用可增加藥物對靶器官的毒性作用;另外，速尿注射液與氨基糖苷類抗生素的配伍穩(wěn)定性尚不確定，在注射劑配伍應用檢索表中示硫酸依替米星不宜與呋塞米配伍使用，可出現(xiàn)藥液渾濁或產(chǎn)生白色沉淀物的可能。

3.2.4 用藥依據(jù)不足 處方中有61例“腹痛待查”、39例“頭手足外傷”、內(nèi)科處方“發(fā)熱待查”及臨床診斷為“腸梗阻”、“糖尿病足潰瘍”等疾病使用依替米星治療，其用藥缺乏臨床依據(jù)。藥師分析有兩方面原因，一為處方書寫診斷不全，醫(yī)師未周全考慮用藥與診斷的相關性，如腸梗阻合并腹腔感染，糖尿病足潰瘍并發(fā)軟組織感染、頭手足創(chuàng)傷性皮膚感染等;二為患者診斷不明確，臨床多用“待查”制定感染用藥方案，體現(xiàn)醫(yī)師對患者疾病分析能力欠缺，不重依據(jù)僅限個人經(jīng)驗，導致用藥盲目。

例5，患者，女，32歲。診斷:腹痛待查。處方:0.9%氯化鈉250 mL+依替米星0.2 g，qd，ivgtt，1 d。點評:腹痛原因有多種因素，可以對癥治療，切實查明原因才需開具抗感染藥物，用“待查”僅憑經(jīng)驗制定感染的用藥方案，缺乏臨床依據(jù)。

3.2.5 無指征使用抗菌藥物 從表2可看出，此次調(diào)查處方該項問題出現(xiàn)頻次較少，低于其他不合理處方問題類型。分析處方無指征用藥劃為兩種情況，一是明確無相關感染證據(jù)，如診斷為GERD、上消化道出血、良性腫瘤、腰痛等與感染無關的處方診斷;另一情況是，患者或許存在感染，但未在處方中記錄，如診斷上感、支氣管哮喘、痔瘡等，均為不符合抗菌藥物使用原則的要求。這些無法舉證的使用抗菌藥物不僅增加患者經(jīng)濟負擔，且增加藥源性疾病及導致細菌耐藥性產(chǎn)生。

例6，患者，男，29歲。診斷:反流性食管炎。處方:0.9%氯化鈉250 mL+泮托拉唑鈉針40 mg，qd，ivgtt，1 d;0.9% 氯化鈉 250 mL+ 依替米星0.2 g，qd，ivgtt，1 d。點評:根據(jù)2007 年《胃食管反流病治療共識意見》對于伴有食管炎的胃食管反流病患者，藥物治療以PPI等抑酸治療為主，依據(jù)情況輔以促胃腸動力藥。本處方依替米星無治療食管炎的循證依據(jù)，且該處方亦未體現(xiàn)患者存在感染征象，點評為無指征使用抗菌藥物。

依據(jù)WHO統(tǒng)一的抗菌藥物DDD值，依替米星注射劑推薦限定日劑量為0.3 g，結(jié)合實際用藥情況計算其藥物利用指數(shù)(DUI)，評價本院用藥是否合理。此次依替米星門診用藥統(tǒng)計顯示，其結(jié)果是DUI﹤1.0，可判斷該藥臨床應用基本合理，但同時也發(fā)現(xiàn)處方中在一般感染和嚴重感染的診斷上，不是很嚴格，雖然DUI﹤1.0，但用藥的合理性還有待研究。衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應用指導原則》明確:氨基糖苷類抗菌藥物不宜用于門急診中常見的上、下呼吸道細菌性感染及單純性上、下尿路感染初發(fā)病例的治療;且另有京人社醫(yī)保發(fā)文件規(guī)定，2011年7月1日起醫(yī)保藥品信息庫變更依替米星限列為二線用藥，需有藥敏結(jié)果證實選用。而本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)病例不符合要求，臨床實際用藥存在問題多，與醫(yī)師抗菌藥物知識掌握不全面、對合理用藥的重視程度不夠及醫(yī)院藥事管理組執(zhí)行不力等有關［3-4，8-12］。

合理應用抗菌藥物是一項需要長期堅持的工作，最大限度的發(fā)揮醫(yī)院藥事管理與藥物治療學委員會的職能，組織專項培訓，加大抗菌藥物管理力度，可有望做好臨床不合理用藥的事前防范。

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