王義輝 金奇 鄒雅茹 蔣婕 朱瑩 史雯 陶然君 葉靜 陸一鳴 童建菁

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.09.011

基金項(xiàng)目：上海市自然科學(xué)基金（11ZR1422100）

作者單位：200025 上海，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診科

通信作者：童建菁，Email：tongjj_h@163.com

【摘要】目的 明確亞低溫對(duì)室顫復(fù)蘇后犬心功能及心律失常的影響。

方法 12頭比格犬隨機(jī)（隨機(jī)數(shù)字法）分成兩組（n=6）：常溫復(fù)蘇組（37.0 ± 0.2） ℃和亞低溫組（34.0 ± 0.2） ℃，通過(guò)快速電刺激誘導(dǎo)室顫，7 min后行心肺復(fù)蘇，動(dòng)態(tài)觀察比較兩組犬的心率、左心室收縮力指數(shù)、室性心律失常、除顫能量、腎上腺素用量及復(fù)蘇后1周心超變化。

結(jié)果 ①與室顫前比較，兩組犬左心室收縮力指數(shù)在復(fù)蘇后均有不同程度降低（P< 0.05），但亞低溫組下降幅度小于常溫組，且心率低于常溫組（141 ± 19）次/min vs.（163 ± 31）次/min，P<0.05。②與常溫組比較，亞低溫組犬室性心律失常發(fā)生的次數(shù)明顯減少（P<0.05），但是除顫次數(shù)、腎上腺素用量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。③復(fù)蘇后1周，兩組犬的心超結(jié)果顯示，心臟結(jié)構(gòu)及射血分?jǐn)?shù)均恢復(fù)正常。

結(jié)論 亞低溫治療可改善心臟驟停復(fù)蘇后心肌收縮力，降低室性心律失常發(fā)生率。本研究結(jié)果提示，亞低溫對(duì)復(fù)蘇后心功能有一定的保護(hù)作用。

【關(guān)鍵詞】心臟驟停；心室顫動(dòng)；心肺復(fù)蘇；亞低溫；犬

Effects of mild hypothermia on myocardial function following resuscitation in canine models of cardiac arrest

Wang Yihui，Jin Qi， Zou Yaru， Jiang Jie， Zhu Ying， Shi Wen， Tao Ranjun， Ye Jing， Lu Yiming， Tong Jianjing. Emergency Department， Shanghai Ruijin Hospital， Shanghai Jiaotong University of Medicine， Shanghai 200025， China

Corresponding author：Tong Jianjing，Email：tongjj_h@163.com

【Abstract】Objective To investigate the effects of mild hypothermia on post-resuscitation myocardial function and arrhythmia incidence after ventricular fibrillation （VF） in canines. Methods A total of 12 beagles were randomly（random number） divided into 2 groups（n=6）， normothermic resuscitation group （37.0±0.2） ℃ and hypothermia group （34.0±0.2） ℃. VF was induced by burst electrical stimulation on the epicardium. Cardiopulmonary resuscitation was initiated 7 min after VF. The heart rate （HR）， index of left ventricular contractility （dPmx）， ventricular arrhythmias， defibrillation energy， dosage of epinephrine during resuscitation were documented， and echocardiographic examinations were carried out a week after resuscitation for observing dynamically. Results The value of dPmx was lowered after successful defibrillation following prolonged VF in both normothermic and hypothermia groups （P<0.05）. Compared with the normothermic resuscitation group， the hypothermia group had lower descend range of dPmx， lower HR（141 ± 19） bpm vs.（163 ± 31）bpm，P<0.05； and lower incidence of ventricular arrhythmias（P<0.05）. However， there were no significant differences in defibrillation energy and dosage of epinephrine between two groups（P>0.05）. One week after resuscitation， the post-resuscitation cardiac structure and left ventricular ejection fraction resumed to nomal in both groups without difference between them. Conclusions Mild hypothermia could improve the left ventricular contractility and decrease the incidence of ventricular arrhythmias following resuscitation of cardiac arrest. The findings of this study indicated that mild hypothermia could exert protective effects on myocardial function following resuscitation in a canine model of cardiac arrest.

【Key words】Cardiac arrest； Ventricular fibrillation； Cardiopulmonary resuscitation； Mild hypothermia； Canine

研究已證實(shí)，人工誘導(dǎo)亞低溫可改善心搏驟停（cardiac arrest， CA）患者的神經(jīng)功能，目前已被廣泛推薦^[1-7]。但是，復(fù)蘇后存在低血壓、低心排、心功能障礙以及心律失常，是導(dǎo)致復(fù)蘇后患者生存率不高的重要原因^[8]。本研究通過(guò)建立7 min犬室顫心肺復(fù)蘇模型，用4 °C生理鹽水誘導(dǎo)并維持亞低溫進(jìn)行復(fù)蘇，以明確亞低溫對(duì)復(fù)蘇后心肌功能及心律失常的影響。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組

12頭成年健康比格犬，雌雄不限，體質(zhì)量（12±2）kg，由上海交通大學(xué)農(nóng)學(xué)院動(dòng)物中心提供[SYXK（滬）2008-0050]。隨機(jī)（隨機(jī)數(shù)字法）分為常溫組（n=6）：在常溫下行標(biāo)準(zhǔn)心肺復(fù)蘇，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中犬體溫維持在正常體溫（37.0± 0.2） ℃；亞低溫組（n= 6）（34.0± 0.2） ℃：室顫7 min后開(kāi)始快速誘導(dǎo)亞低溫，維持4 h直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 實(shí)驗(yàn)用犬術(shù)前1晚禁食，術(shù)前2 h禁水。肌肉注射氯胺酮10 mg/kg（福建古田藥業(yè)有限公司）和阿托品0.04 mg/kg（上海禾豐藥業(yè)有限公司）作為麻醉誘導(dǎo)，隨后靜脈推注丙泊酚（Astra Zeneca公司），然后用泵以8～16 mL/（kg·h）的速度維持麻醉。氣管插管，連接麻醉呼吸機(jī)（Datex-ohmeda 7100，美國(guó)），機(jī)械輔助通氣，潮氣量15 mL/kg，通氣頻率12～16 次/min，F(xiàn)iO2 40%。心臟彩超（HD6 Philips，荷蘭）評(píng)估基線心肌功能。

1.2.2 心電監(jiān)護(hù)及血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè) 實(shí)驗(yàn)用犬胸前備皮后黏貼電極片，連接心電監(jiān)護(hù)，持續(xù)記錄心電圖。分別分離右頸內(nèi)靜脈、右股動(dòng)/靜脈，置入鞘管，連接血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)儀（PiCCO2 PC8500， Pulsion，德國(guó)），同時(shí)測(cè)量血管內(nèi)溫度。

1.2.3 室顫模型建立 從右頸內(nèi)靜脈置入電極導(dǎo)管（model 80202， IBI， Irvine Biomedical，美國(guó)），在DSA下置入右室心尖部，以30 Hz快速電刺激（MicroPace Ⅲ， EPS 320 Cardiac stimulator，德國(guó)）誘發(fā)室顫，成功誘發(fā)室顫后停止機(jī)械通氣。

1.2.4 心肺復(fù)蘇過(guò)程及ROSC標(biāo)準(zhǔn) 室顫7 min后行心肺復(fù)蘇，繼續(xù)呼吸機(jī)輔助通氣（FiO2 40%，頻率10 次/min，潮氣量15 mL/kg），行人工心外按壓，頻率至少100次/min，按壓2 min后如沒(méi)有達(dá)到自主循環(huán)恢復(fù)（restoration of spontaneous circulation， ROSC），心電監(jiān)護(hù)為室顫，開(kāi)始電擊除顫（M Series Defibrillator， ZOLL Medical，美國(guó)），能量30 J（雙相波），若除顫失敗，2 min后給予50 J除顫，如此反復(fù)，并每3～5 min給予腎上腺素（上海禾豐藥業(yè)有限公司）0.2 mg，直至出現(xiàn)恢復(fù)竇心律并使平均動(dòng)脈壓超過(guò)50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）維持5 min以上，PETCO2持續(xù)升高（35～40 mmHg），定義為復(fù)蘇成功。如果30 min未達(dá)到ROSC則認(rèn)為復(fù)蘇失敗。

1.2.5 亞低溫組 亞低溫組在誘發(fā)室顫后7 min，CPR開(kāi)始時(shí)快速輸注4 ℃生理鹽水1.0 mL/（kg·min），同時(shí)配合體表降溫，測(cè)量血管內(nèi)溫度，約20～25 min降至目標(biāo)溫度（34.0± 0.2） ℃，繼之4 ℃生理鹽水以10 mL/（kg·h）速度輸注，維持至復(fù)蘇后4 h，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后復(fù)溫至37 ℃，復(fù)溫時(shí)間2 h。

1.2.6 常溫組 CPR開(kāi)始時(shí)以1.0 mL/（kg·min）速度輸注常溫生理鹽水25 min，繼之10 mL/（kg·h）維持至復(fù)蘇后6 h。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)及評(píng)估方法

1.3.1 血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)收集 記錄復(fù)蘇前后心率（HR）、動(dòng)脈壓（AP）、平均動(dòng)脈壓（MAP）。通過(guò)注射10 mL的4 ℃生理鹽水熱稀釋法測(cè)量左心室收縮力指數(shù)（dPmx）。

1.3.2 心律失常、腎上腺素用量及除顫能量 記錄復(fù)蘇開(kāi)始后6 h內(nèi)室顫、室速、短陣室速的復(fù)發(fā)率，復(fù)蘇期間累計(jì)除顫能量值及腎上腺素使用總量。

1.3.3 心臟彩超 測(cè)量復(fù)蘇前及復(fù)蘇后1周犬心臟左室射血分?jǐn)?shù)（EF），左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）以及每搏量（SV）。

1.3.4 遠(yuǎn)期生存率 復(fù)蘇成功后觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生存率72 h，并隨訪1周。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SAS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行匯總分析，計(jì)量資料采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

兩組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體質(zhì)量、體溫、手術(shù)時(shí)間、麻醉藥物用量、基礎(chǔ)心功能等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。所有動(dòng)物首次7 min室顫（圖1）后均能除顫成功。常溫組，有1頭動(dòng)物除顫后反復(fù)室顫，未恢復(fù)ROSC，另5頭動(dòng)物均能存活1周。亞低溫組，1頭動(dòng)物有自身心律，但未恢復(fù)ROSC，另5頭動(dòng)物均能存活1周。

2.2 血液動(dòng)力學(xué)變化

復(fù)蘇前兩組犬的心律、收縮壓、平均動(dòng)脈壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。復(fù)蘇后亞低溫組犬的心率較正常體溫組慢（141±19）次/min vs.（163±31）次/min，P<0.05。兩組犬的dPmx值均較復(fù)蘇前下降（P<0.05），但兩組比較，亞低溫組下降幅度低于常溫組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)圖2。

2.3 復(fù)蘇后心律失常、腎上腺素用量及除顫能量

在亞低溫組，復(fù)蘇后6 h內(nèi)室性心律失常的發(fā)生較常溫組明顯減少（P<0.05）。但復(fù)蘇過(guò)程中兩組間的腎上腺素用量和除顫能量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。見(jiàn)表1。

2.4 復(fù)蘇前后心臟超聲結(jié)果

兩組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物基礎(chǔ)心臟超聲差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)蘇1周后復(fù)查心超顯示，兩組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心臟結(jié)構(gòu)，心臟射血分?jǐn)?shù)均恢復(fù)正常，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

盡管心肺復(fù)蘇（cardiopulmonary resuscitation， CPR）搶救CA患者的現(xiàn)場(chǎng)成功率可以達(dá)到39%（13%～59%），但大部分患者仍在隨后的72 h內(nèi)死亡，死亡的主要原因是心力衰竭和/或反復(fù)出現(xiàn)的室顫^[9]。一方面，實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，CA未經(jīng)治療超過(guò)4 min即會(huì)導(dǎo)致復(fù)蘇后心肌功能障礙，是造成復(fù)蘇成功后最初72 h內(nèi)高病死率的主要原因。另一方面，即使長(zhǎng)時(shí)間室顫首次除顫獲得成功后，1 min內(nèi)室顫復(fù)發(fā)仍十分普遍，從而降低了CPR 成功率^[10-14]。目前，應(yīng)用人工誘導(dǎo)亞低溫用于治療CA已經(jīng)獲得一定的實(shí)驗(yàn)和臨床依據(jù)，但是關(guān)于亞低溫對(duì)復(fù)蘇后心肌的保護(hù)作用尚不明確。因此，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)建立犬室顫心肺復(fù)蘇模型，用4 ℃生理鹽水誘導(dǎo)并維持亞低溫進(jìn)行復(fù)蘇，以明確亞低溫對(duì)復(fù)蘇后心肌功能及心律失常的影響，并初步探討其機(jī)制。

已有研究證明，亞低溫通過(guò)降低基礎(chǔ)代謝率來(lái)降低氧耗^[15-16]。體溫每下降1 ℃，腦的代謝率會(huì)下降6%～7%^[17]。對(duì)心臟而言，亞低溫持續(xù)120 min可顯著降低缺血時(shí)心臟的無(wú)氧代謝，降低左室舒張期末壓力，從而改善缺血后的心肌功能，冠脈血流以及氧耗^[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，與室顫前比較，兩組動(dòng)物dPmx值在復(fù)蘇成功后早期均明顯降低，提示復(fù)蘇后存在心肌收縮功能的障礙。但是，兩組間比較，亞低溫組下降幅度小于常溫復(fù)蘇組（P<0.05），表明亞低溫治療雖不能完全阻斷復(fù)蘇后心功能不全的發(fā)展進(jìn)程，但可改善復(fù)蘇后的心肌功能，這也證實(shí)了上述觀點(diǎn)，與其他國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果一致^[19-21]。

亞低溫具有致心律失常作用。當(dāng)體溫低于30 ℃時(shí)，絕大多數(shù)患者都會(huì)在復(fù)蘇后出現(xiàn)室顫、室速等心律失常^[22-23]。在本研究中，在復(fù)蘇后進(jìn)行輕度亞低溫（34 ℃）可使犬室顫、室速等各種室性心律失常的發(fā)生率較常溫組顯著減少（P<0.05），提示，輕度亞低溫不僅不會(huì)誘發(fā)心律失常，反而可改善復(fù)蘇后的心律失常。研究發(fā)現(xiàn)，在CPR過(guò)程中，由于使用腎上腺素，興奮α-腎上腺素能受體，在增加外周血管阻力，增加冠狀動(dòng)脈血流灌注壓力的同時(shí)，還有興奮β受體的作用，這將使心率加快，心肌耗氧增加，結(jié)果導(dǎo)致復(fù)蘇后心肌收縮功能受損，復(fù)蘇后室性心律失常的發(fā)生率大大增加。而亞低溫可能通過(guò)降低腎上腺素能對(duì)β受體激動(dòng)作用而發(fā)揮作用，當(dāng)體溫降至34 ℃時(shí)，α-腎上腺素能受體敏感性并未發(fā)生改變，但亞低溫降低了腎上腺素對(duì)β受體的激動(dòng)作用，從而改善心律失常情況^[19]。本研究中，亞低溫組犬在復(fù)蘇后心率明顯慢于常溫組，也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。但是，雖然犬的室性心律失常明顯減少，但實(shí)驗(yàn)過(guò)程中腎上腺素和除顫能量?jī)山M間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能的原因：第一，因?yàn)樵诒緦?shí)驗(yàn)中，通過(guò)輸注4 ℃生理鹽水和體表冰塊降溫誘發(fā)亞低溫需要一定的時(shí)間，尤其是在行CPR時(shí)，有效的心輸出量低于正常，此時(shí)犬體溫下降不明顯，而本實(shí)驗(yàn)中腎上腺素和除顫都是在進(jìn)行CPR過(guò)程中應(yīng)用的；第二，為了保證犬能夠復(fù)蘇成功，本實(shí)驗(yàn)除顫起始能量較大（30 J），故造成兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由于本實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象為健康比格犬的正常心臟，因此復(fù)蘇后1周復(fù)查心臟超聲發(fā)現(xiàn)兩組犬心臟大小結(jié)構(gòu)，EF均已恢復(fù)正常。而在臨床上的心臟驟停常發(fā)生于器質(zhì)性心臟病，多見(jiàn)于心肌梗死和心力衰竭等患者。因此，亞低溫對(duì)這些患者長(zhǎng)期的心功能是否有保護(hù)作用尚不明確。

綜上所述，亞低溫通過(guò)改善復(fù)蘇后的心肌收縮力，減少室性心律失常而對(duì)復(fù)蘇后的心肌起到保護(hù)作用。

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（收稿日期：2014-07-13）

（本文編輯：鄭辛甜）

P993-997