王立，徐顏美，程竹君，熊招平，鄧立彬,4

1.南昌大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，南昌 330000；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南昌 330000；3.南昌大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，南昌 330000；4.南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，南昌 330000

高膽固醇血癥(Hypercholesterolemia,HC)是一 種以血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇明顯增高為特征的復(fù)雜性狀，臨床表現(xiàn)為：脂質(zhì)沉積形成角膜弓、皮膚肌腱黃色瘤；血管舒張功能下降、動(dòng)脈內(nèi)膜增厚等。高膽固醇血癥作為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病(如心肌梗死、腦卒中等)的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，已成為冠心病和脂代謝研究的熱點(diǎn)。人體膽固醇來(lái)源于兩條途徑：內(nèi)源性生物合成與腸道吸收，其中內(nèi)源性合成占80%。膽固醇的內(nèi)源性合成過(guò)程復(fù)雜，約有 30步酶促反應(yīng)，受遺傳和環(huán)境因素的協(xié)同影響。肝臟在膽固醇合成中起主導(dǎo)作用，是膽固醇代謝的核心器官；其與外圍組織間的膽固醇運(yùn)輸主要依靠多種載脂蛋白，至今已從血漿中分離出20余種，主要?dú)w屬于載脂蛋白A(Apolipoprotein A,APOA)、載脂蛋白 B(Apolipoprotein B,APOB)、載脂蛋白C(Apolipoprotein C,APOC)、載脂蛋白 D(Apolipoprotein D,APOD)及載脂蛋白 E(Apolipoprotein E,APOE)5大類(lèi)。而這類(lèi)蛋白的生物合成亦受到復(fù)雜的調(diào)控過(guò)程影響。因此，膽固醇代謝紊亂的致病機(jī)制復(fù)雜，人群高膽固醇血癥具有高度的遺傳異質(zhì)性，牽涉到許多基因[2]。本文綜述了膽固醇代謝紊亂易感基因的研究進(jìn)展，并探討基因協(xié)同作用所致膽固醇代謝紊亂的功能背景，以期為膽固醇代謝紊亂的預(yù)防與診療提供參考。

1 與家族性膽固醇代謝紊亂的致病基因

在全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome wide association study,GWAS)策略出現(xiàn)之前，基于家系的連鎖分析(Linkage analysis)和基于散發(fā)患者的候選基因關(guān)聯(lián)研究(Association study)是篩查膽固醇代謝紊亂易感基因的主要方法。1973年，Brown和Goldstein首次確定家族性高膽固醇血癥(Familial hypercholesterilemia,FH)由LDLR基因突變導(dǎo)致。后繼研究提示，F(xiàn)H是一種高遺傳異質(zhì)性疾病，并非全部患者都由LDLR基因缺陷所致，其他基因的突變也可導(dǎo)致嚴(yán)重的FH樣表型。目前已報(bào)道了13個(gè)與家族性膽固醇代謝紊亂有關(guān)的致病基因，包括低密度脂蛋白受體基因(LDLR)、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G5和G8(ABCG5/G8)、載脂蛋白 B(APOB)、枯草溶菌素 9(PCSK9)、低密度脂蛋白受體銜接蛋白1(LDLRAP1)、卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LCAT)、載脂蛋白A1(APOA1)、腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ABCA1)、線粒體膽固醇27-羥化酶(CYP27A1)、脫氫膽固醇還原酶(DHCR24)、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)、載脂蛋白C3抗體(APOC3)[3～12]。本文根據(jù)OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)所提供的病癥將易感基因分為5類(lèi)：與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高關(guān)聯(lián)的基因(LDLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1)；與總膽固醇(TC)升高關(guān)聯(lián)的基因(ABCG5/8、CYP27A1、LCAT)；與總膽固醇降低關(guān)聯(lián)的基因(DHCR24)；與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)升高有關(guān)聯(lián)的基因(CETP、APOC3)和與高密度脂蛋白膽固醇降低有關(guān)聯(lián)的基因(APOA1、ABCA1)(詳見(jiàn)表1)。

表1 家族性膽固醇紊亂的遺傳學(xué)研究

在功能學(xué)方面，通過(guò)連鎖分析所獲得的基因LDLR、LDLRAP1、ABCG5/8和LCAT已構(gòu)建了相應(yīng)的動(dòng)物模型(詳細(xì)參見(jiàn) http://www.omim.org/)，并證實(shí)了其在膽固醇代謝紊亂中的致病作用。這些基因多數(shù)參與了肝臟和周?chē)M織的膽固醇運(yùn)輸過(guò)程，如LDLR基因編碼一種由 836個(gè)氨基酸組成的受體蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞膜對(duì)脂蛋白的吞飲作用；LDLRAP1基因編碼一種胞漿蛋白，可以和LDL受體的胞漿尾區(qū)相互作用，若該基因發(fā)生突變將導(dǎo)致LDL受體功能障礙，進(jìn)而造成膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)異常。而另一些未有實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷幕蛞嗯c膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，如APOA1、APOB和APOC3基因分別編碼載脂蛋白A1、載脂蛋白B和載脂蛋白C3，是構(gòu)成高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和乳糜微粒的主要成分。綜上所述，脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白編碼區(qū)突變所致的結(jié)構(gòu)異常是家族性膽固醇代謝紊亂的重要致病機(jī)制。

目前，針對(duì)這5類(lèi)家族性血漿膽固醇水平異常的遺傳學(xué)研究雖然取得了重要的進(jìn)展，解析了多種致病機(jī)制，為膽固醇代謝紊亂的防治提供了重要線索。但已知OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)記錄的13個(gè)致病基因的突變僅能解釋小部分家系病例的遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制。研究顯示，仍有大約20%～35%臨床診斷為FH的患者檢測(cè)不到LDLR基因突變[13,14]；而散發(fā)性 HC人群中目前已報(bào)道的致病基因突變位點(diǎn)的檢出率更低，患者表現(xiàn)出對(duì)臨床常用的他汀類(lèi)藥物的降脂療效差異較大，故推測(cè)膽固醇代謝調(diào)節(jié)中存在其他罕見(jiàn)的突變位點(diǎn)和病理機(jī)制尚未被發(fā)現(xiàn)與闡明。該現(xiàn)象也提示膽固醇代謝紊亂的易感基因/突變譜還有待擴(kuò)展；同時(shí)，由于這類(lèi)研究多僅限于家系，無(wú)人群普適性，因此后期研究亟需針對(duì)大量人群樣本的全基因組篩查策略系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)新的膽固醇代謝紊亂的遺傳因素。

2 基于膽固醇數(shù)量性狀的易感基因研究

針對(duì)散發(fā)高膽固醇血癥患者，早期利用候選基因關(guān)聯(lián)策略驗(yàn)證了多數(shù)家族性膽固醇代謝紊亂致病基因的易感作用，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了與膽固醇內(nèi)源性合成相關(guān)的基因，如SREBP-2(固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-2)和CYP7A1(膽固醇7-a-羥化酶)，也與散發(fā)人群膽固醇代謝紊亂有關(guān)，印證了高膽固醇血癥遺傳病因的異質(zhì)性。但這類(lèi)研究的開(kāi)展必須依賴(lài)間接線索，預(yù)先設(shè)定少量候選基因，難以在基因組范圍無(wú)偏篩查復(fù)雜性狀的易感基因，因此限制了該方法在復(fù)雜疾病研究領(lǐng)域的應(yīng)用。

近年來(lái)，GWAS策略已被廣泛應(yīng)用到膽固醇代謝紊亂的遺傳學(xué)研究中。截止2013年12月，全球已發(fā)表25項(xiàng)針對(duì)血脂異?；蛳嚓P(guān)數(shù)量性狀的GWAS篩查，共鑒定出174個(gè)易感基因(表2)。GWAS所提供的易感基因中重復(fù)性印證了 15個(gè)傳統(tǒng)方法確定的遺傳性膽固醇代謝紊亂易感基因，包括ABCA1、ABCG5/G8、APOA1、APOB、APOC3、CETP、CYP27A1、CYP7A1、DHCR24、SREBP-2、LCAT、LDLR、LDLRAP1和PCSK9。其中與總膽固醇有關(guān)的基因包括ABCG5/8、CYP27A1、DHCR24和LCAT；與高密度脂蛋白膽固醇有關(guān)的基因包括ABCA1、APOA1、APOC3和CETP；與低密度脂蛋白膽固醇有關(guān)的基因包括APOB、LDLR9、LDLRAP1和PCSK。后續(xù)的群體遺傳分析表明，易感基因?qū)ιl(fā)性 HC患者的表型僅具有微效作用，只有多個(gè)易感基因協(xié)同作用時(shí)才明顯影響人群膽固醇表型[15,16]。因此，復(fù)雜性狀(如散發(fā)膽固醇代謝紊亂)的多基因病因需采用“基因集合(或通徑)”框架進(jìn)行解釋。而在致病機(jī)制方面，已鑒定的膽固醇代謝關(guān)聯(lián)位點(diǎn)中僅不到1/3可能與蛋白質(zhì)的編碼異常有關(guān)；其余陽(yáng)性信號(hào)定位于基因編碼區(qū)之外，可能與基因調(diào)控有關(guān)[16]。這些結(jié)果明確提示，關(guān)聯(lián)位點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的基因表達(dá)量異常，而非蛋白結(jié)構(gòu)性改變是散發(fā)HC的主要病因。

在基因功能方面，GWAS提供的大量易感基為“從頭”(de nove)探討膽固醇代謝紊亂發(fā)生的分子機(jī)制提供了機(jī)會(huì)。根據(jù)現(xiàn)有的基因詮釋數(shù)據(jù)，KEGG通路分析發(fā)現(xiàn)了15個(gè)富集易感基因功能的通路，其中“PPAR信號(hào)通路”最顯著，提示膽固醇合成的調(diào)控過(guò)程與膽固醇的數(shù)量性狀緊密聯(lián)系(表3)。而多數(shù)富集通路亦存在許多家族性膽固醇代謝異常的致病基因，如 PPAR信號(hào)通路、脂類(lèi)消化與吸收和膽汁分泌這 3個(gè)生物學(xué)過(guò)程在膽固醇代謝紊亂發(fā)生中的作用得到了傳統(tǒng)的遺傳分析和GWAS篩查的印證。

GWAS發(fā)現(xiàn)的血脂數(shù)量性狀易感基因極大地?cái)U(kuò)展了人們對(duì)血脂異常遺傳因素的認(rèn)識(shí)，功能詮釋也提示這些易感基因與血漿膽固醇水平調(diào)節(jié)有關(guān)的生

物學(xué)過(guò)程(如PPAR信號(hào)通路、脂類(lèi)消化與吸收、膽汁分泌)緊密關(guān)聯(lián)。近年來(lái)利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，通過(guò)基因敲除和過(guò)表達(dá)在膽固醇的吸收和調(diào)控機(jī)制研究方面取得了重要的進(jìn)展。如PPAR(Peroxisome proliferator activated receptor)作為受體蛋白存在于細(xì)胞核內(nèi)，可被脂肪酸及其衍生物激活，作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的感受器在脂類(lèi)物質(zhì)生物合成和新陳代謝的調(diào)節(jié)過(guò)程中起著關(guān)鍵性的作用，其功能又受到 PPAR信號(hào)通路中富集基因的影響[17,18]。同時(shí)，機(jī)體內(nèi)膽固醇的代謝去路主要轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼峒稗D(zhuǎn)化為類(lèi)固醇激素，故膽汁淤積會(huì)導(dǎo)致膽固醇和磷脂質(zhì)在血漿中積聚，進(jìn)而沉積于外周組織引起膽固醇代謝紊亂[19,20]。因此，這些分析將為后續(xù)的膽固醇代謝紊亂功能研究提供重要的線索和靶標(biāo)。

表2 膽固醇代謝紊亂及其相關(guān)性狀的GWAS研究總結(jié)

表3 膽固醇代謝紊亂及其相關(guān)性狀的易感基因的功能分析

3 易感基因突變篩查與功能研究在高膽固醇血癥預(yù)防與診療中的意義

目前，我國(guó)高血脂的年發(fā)病率約為 563/10萬(wàn)，患病率約為7681/10萬(wàn)[21,22]。鑒于其患病率高且目前尚無(wú)有效的根治方法，因此早期診斷和早期治療顯得尤為重要。膽固醇代謝紊亂由多基因與環(huán)境因素相互作用造成，因此從遺傳學(xué)角度對(duì)血脂異常進(jìn)行研究具有重大意義。近年來(lái)，GWAS對(duì)于復(fù)雜疾病的研究有效地發(fā)現(xiàn)和篩選出的一系列與膽固醇數(shù)量性狀相關(guān)的易感基因，為廣泛深入并系統(tǒng)地研究其發(fā)病機(jī)制提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。故后續(xù)對(duì)基因在表達(dá)調(diào)控、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝通路等方面進(jìn)行研究，將利于揭示其代謝紊亂的生理機(jī)制，促進(jìn)其分子病因的發(fā)現(xiàn)。因此，膽固醇代謝紊亂易感基因突變篩查與功能研究將為探討、詮釋、完善膽固醇代謝紊亂的分子機(jī)制及尋找新的藥物靶點(diǎn)提供有益的價(jià)值。

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