吳婷婷，趙本慧，智俊娜，陳丁丁，陸建偉

1中國藥科大學(xué)，南京 210009；2江蘇省腫瘤醫(yī)院，南京 210009

雷替曲塞是抗葉酸類抗腫瘤藥，通過作用于胸苷酸合成酶（TS）的葉酸結(jié)合部位，阻礙胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽（TTP）合成導(dǎo)致DNA斷裂和細胞凋亡，起到抗腫瘤作用[1]。有關(guān)雷替曲塞影響肝臟功能的臨床研究較少，有報道認為，接受雷替曲塞治療的患者肝功能會降低25%[2]，也有研究認為，雷替曲塞主要經(jīng)腎臟代謝，對肝臟功能影響較小，不用調(diào)整劑量。本研究以前瞻性非隨機對比方法觀察雷替曲塞聯(lián)合化療方案對晚期胃腸道腫瘤患者轉(zhuǎn)氨酶的影響，探討化療后轉(zhuǎn)氨酶異?；颊哳A(yù)防性使用保肝藥的必要性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組60例為2012年11月～2013年5月江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科住院的晚期腫瘤患者，年齡在37～78歲，中位年齡為58.0歲；男34例，女26例；胃癌21例，結(jié)直腸癌39例。所有病例均為經(jīng)病理學(xué)檢查確診的晚期胃腸道惡性腫瘤，并經(jīng)影像學(xué)（X線、B超、CT、MRI）評估均具有可測量的病灶。所有病例均曾接受過一種或一種以上化療方案治療?；熐案喂δ?、血細胞分析、心電圖檢查均正常，無合并其他肝臟疾病。預(yù)計生存期＞3個月。KPS評分＞80分。兩組患者的一般資料特征見表1。

表1 兩組患者一般資料

1.2 化療方案

結(jié)直腸癌化療方案：CPT-11+RTX、OXA+BEV+RTX、OXA+RTX、CPT-11+BEV+RTX；胃癌化療方案：CPT-11+RTX、DOC+RTX。各種化療藥物劑量與用法：雷替曲塞3 mg·m-2d1，15 min滴注；伊立替康180 mg·m-2d1，1 h 滴注；奧沙利鉑 130 mg·m-2d1，2 h 滴注；多西他賽 75 mg·m-2d1，1 h 滴注。所有化療方案均以21天為一周期，至少化療2周期。其中34例患者接受雷替曲塞聯(lián)合方案治療超過4周期，2例晚期結(jié)腸癌患者在6周期聯(lián)合化療后應(yīng)用雷替曲塞單藥維持治療。

1.3 分組方法

實驗組：31例患者第一周期化療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常，即給予保肝藥治療，并且在以后的化療中予以預(yù)防性保肝藥治療。對照組：29例患者第一周期化療后轉(zhuǎn)氨酶未出現(xiàn)異常，不予以預(yù)防性保肝藥治療，其中6例患者在以后的化療中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常，即予以保肝藥治療。

1.4 保肝治療方法

實驗組患者接受異甘草酸鎂或還原型谷胱甘肽、或者兩藥聯(lián)合靜脈滴注加口服預(yù)防保肝；對照組未用任何保肝藥。出現(xiàn)嚴重肝功能損害的患者給予每天異甘草酸鎂100 mg、還原型谷胱甘肽600 mg兩藥聯(lián)合靜脈輸注治療，密切監(jiān)測肝功能，根據(jù)患者病情調(diào)整用藥劑量，直至轉(zhuǎn)氨酶（AST、ALT）達到符合化療水平值（≤1.5倍正常值）。所有患者的AST、ALT經(jīng)保肝藥治療均在2周內(nèi)恢復(fù)至符合化療水平值。在觀察期間，所有患者每周期化療前和化療后復(fù)查血象、肝腎功能、心電圖，每兩周期化療后復(fù)查一次CT。

1.5 評價標準

根據(jù)RECIST評價標準分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）；PR及SD之和的百分比為疾病控制率。根據(jù)NCI-CTC 3.0版評定藥物不良反應(yīng)。根據(jù)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）以及R值評價肝功能[3]。R=（[ALT/ALT限值（UNL）]/[ALP/ALP限值 UNL]），R≥5為肝細胞損害型肝損害，R≤2為膽汁淤積型肝損害，2＜R＜5為混合型肝損害。

1.6 數(shù)據(jù)分析

采用spss 19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料比較用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

60例患者治療兩周期后，5例PR，36例SD，19例PD，總疾病控制率為68.3%。結(jié)直腸癌患者疾病控制率（76.9%）高于胃癌患者（52.3%），但無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=3.799，P=0.051），見表 2。

表2 60例患者兩周期后療效統(tǒng)計

2.2 轉(zhuǎn)氨酶評價

實驗組AST與ALT的Ⅰ°-Ⅳ°不良反應(yīng)總發(fā)生率分別（55.9%、20.1%）低于對照組（64.5%、24.1%），有統(tǒng)計學(xué)差異 （χ2=10.162，P=0.001；χ2=9.191，P=0.002）。Ⅱ°以上AST與ALT不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為11.7%與16.7%。兩例實驗組患者出現(xiàn)Ⅳ°轉(zhuǎn)氨酶升高，R值分別為14.8與10.5，判定為肝細胞損害型，給予每天異甘草酸鎂100 mg、還原型谷胱甘肽600 mg兩藥聯(lián)合靜脈輸注，治療一周后恢復(fù)正常，繼續(xù)化療。本次觀察中無化療相關(guān)死亡病例發(fā)生。對照組中沒有出現(xiàn)Ⅱ°以上轉(zhuǎn)氨酶異常，見表3。

表3 兩組轉(zhuǎn)氨酶不良反應(yīng)比較

2.3 其他不良反應(yīng)

常見其他不良不應(yīng)以血液學(xué)和消化道反應(yīng)為主，其中Ⅱ°以上白細胞減少發(fā)生率、惡心嘔吐以及乏力分別為31.7%、20.0%、18.3%。

3 討 論

雷替曲塞臨床適應(yīng)癥為結(jié)直腸癌。在歐美研究中，雷替曲塞不被推薦用于晚期胃癌的治療；但是我國研究者[4-5]采用雷替曲塞聯(lián)合紫衫類一線治療晚期胃癌患者，總緩解率（ORR）約為50%，表明雷替曲塞可能使中國胃癌患者獲益。雷替曲塞與5-氟尿嘧啶（5-FU）都是通過抑制胸腺嘧啶合成酶（thymidilate synthase，TS）達到抗腫瘤作用，但是作用靶點不同：雷替曲塞作用于TS的葉酸結(jié)合部位，5-FU作用于TS的嘧啶部位。推測雷替曲塞能用于二線以上治療。

大量臨床試驗證實雷替曲塞易導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高，聯(lián)合用藥方案的不良反應(yīng)較單藥多，但是具體分析的研究較少。在Cunningham[6]等研究中有患者接受雷替曲塞治療后出現(xiàn)急性肝臟壞死，導(dǎo)致死亡。孫靜等[7]研究認為雷替曲塞聯(lián)合用藥方案中Ⅲ-Ⅳ°轉(zhuǎn)氨酶升高率約為31.0%。一般認為轉(zhuǎn)氨酶升高開始于第二周期，第三、四周期達到頂峰，隨后恢復(fù)到正常范圍，是一種可逆性的升高。本次研究中觀察到60例患者中有31例患者在第二周期化療前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常，發(fā)生率為51.7%，轉(zhuǎn)氨酶高峰值主要出現(xiàn)在第三周期，與文獻一致[8]，是一種累積性毒性，不同的是第6周期仍然可以出現(xiàn)高峰值。出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常的患者于第二周期開始給與保肝藥預(yù)防，對照組中沒有出現(xiàn)Ⅱ°以上轉(zhuǎn)氨酶升高，實驗組AST與ALT不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對照組，分別為 55.9%、20.1%與 64.5%、24.1%，P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2AST=10.162，P=0.001；χ2ALT=9.191，P=0.002），表明預(yù)防性應(yīng)用保肝藥并不能使實驗組患者轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，但是第一周期后轉(zhuǎn)氨酶異?？赡苁抢滋媲M一步導(dǎo)致肝損害的預(yù)測點。

有研究認為30%～40%的不良反應(yīng)是可以預(yù)測處理的，50%藥源性肝損害（DILI）由非肝膽科忽略導(dǎo)致[9]。藥源性肝損害臨床表現(xiàn)隱匿，主要表現(xiàn)為乏力和厭食，而雷替曲塞為腫瘤內(nèi)科常用化療藥物，接受化療的患者大部分會出現(xiàn)惡心嘔吐、乏力以及厭食的癥狀，容易混淆，更應(yīng)該嚴密監(jiān)測，提前預(yù)防。目前，藥源性肝損害的作用機制尚不明確，一般認為與線粒體毒性有關(guān)。保肝藥是一類能夠改善肝臟功能，促進肝細胞再生，增強肝臟解毒能力的藥物，主要分為保肝降黃、保肝降酶、保肝解毒等類型。常用保肝藥物有：聯(lián)苯雙酯、甘草酸制劑、谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等。異甘草酸鎂是第四代甘草酸制劑，由葡萄糖酸和甘苦質(zhì)酸結(jié)合組成，通過抑制鈣內(nèi)流，調(diào)節(jié)酶活性，調(diào)節(jié)新陳代謝系統(tǒng)，同時作用于膽堿能神經(jīng)，起到抗炎功能，具有更強地修復(fù)受損肝細胞和促進肝細胞再生功能，沒有其他甘草酸制劑的水鈉潴留、高血壓等不良反應(yīng)，安全性好。還原型谷胱甘肽具有抗氧化作用和整合解毒作用，把機體內(nèi)有害的毒物排出體外，保護肝細胞免受損害，是目前醫(yī)院最常用的保肝藥。兩例實驗組患者出現(xiàn)Ⅳ°轉(zhuǎn)氨酶升高，R值分別為14.8與10.5，經(jīng)異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽聯(lián)合治療后恢復(fù)正常，表明雷替曲塞造成的肝損害可能是一種肝細胞損害型。

總之，本研究樣本量小，保肝藥對雷替曲塞轉(zhuǎn)氨酶的作用需要更多實驗數(shù)據(jù)支持。

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