賈 薔，申 丹，石作榮△，季旭明，楊洪軍

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250300;2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700)

《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)——中藥成方制劑》(《中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)》)是中藥成方制劑的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)其中方劑進(jìn)行整理、挖掘和分析，有利于總結(jié)疾病的中醫(yī)防治規(guī)律，還可為中藥新藥的開(kāi)發(fā)利用提供處方來(lái)源和研究依據(jù)，為臨床用藥提供豐富的參考資料。本文旨在借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(TCMISS)，利用現(xiàn)代科技手段，深入、系統(tǒng)地分析、發(fā)掘并利用《中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)》中的數(shù)據(jù)。

川芎 Ligusticum chuanxiong Hort.系傘形科植物，是常用的傳統(tǒng)中藥?！侗静輩R言》認(rèn)為川芎為“血中之氣藥”，能“上行頭目，下調(diào)經(jīng)水，中開(kāi)郁結(jié)”，是治療六經(jīng)頭痛和婦科病之要藥。為研究川芎在臨床的使用現(xiàn)狀，本文通過(guò)對(duì)《中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)》中含有川芎方劑的收集整理，分析其主治疾病、證候規(guī)律及常用的配伍組合，采用規(guī)則分析對(duì)常用的配伍藥物進(jìn)行歸類，為川芎的臨床應(yīng)用及開(kāi)發(fā)提供參考與借鑒。

1 材料與方法

1.1 方劑收集

本文對(duì)《中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)》中含有川芎方劑進(jìn)行收集整理，以組成中明確含有“川芎”的方劑，共得到534個(gè)處方。

1.2 處方錄入

將上述篩選的方劑由專人整理后導(dǎo)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.0)，導(dǎo)入數(shù)據(jù)前由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)源的審核，以確保數(shù)據(jù)源的準(zhǔn)確。

1.3 數(shù)據(jù)分析

通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，利用系統(tǒng)“數(shù)據(jù)查詢”功能，按指定中藥“川芎”提取出錄入系統(tǒng)的方劑534首。然后點(diǎn)擊相應(yīng)功能按鈕進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，包括藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律分析(包括聚類分析、提取組合、網(wǎng)絡(luò)化展示等)。統(tǒng)計(jì)分析方法為該軟件自帶的挖掘算法，包括規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法［1］等。

2 結(jié)果

2.1 統(tǒng)計(jì)分析

表1、2顯示，在534個(gè)含有川芎的成方制劑中，通過(guò)“頻次統(tǒng)計(jì)”包含主治疾病166種，其中使用頻率較高(頻率≥13)的有27種疾病，而疾病證候中使用頻率較高(頻率≥13)的有13種證候。

表1 含川芎方劑中常用的主治疾病

表2 含川芎方劑中主治疾病的證候頻次

表3顯示，根據(jù)常用藥物頻次分析，在534方劑中頻率較高(頻率≥70)的有30味藥物。

表3 含川芎方劑常用藥物使用頻次

通過(guò)含川芎方劑藥性(四氣、五味、歸經(jīng))分析，反映了含川芎處方發(fā)揮功效的主要方向。藥物以溫性、辛味藥為主，此類藥物多具有活血行氣、祛風(fēng)止痛作用。川芎主要入肝經(jīng)，與歷代文獻(xiàn)記載相符，此外臨床應(yīng)用廣泛。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法組方規(guī)律分析

2.2.1 含川芎方劑的用藥高頻核心組合分析

表7、8顯示，用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為“166”，支持度30%(表示至少有166首方劑中出現(xiàn)，占總處方數(shù)的30%)，得到常用核心藥物組合共12個(gè)，其中2味藥的藥對(duì)有9個(gè)，3味藥的藥物組合3個(gè)。

表4 四氣統(tǒng)計(jì)

表5 五味統(tǒng)計(jì)

表6 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

表7 含川芎方劑用藥高頻核心組合分析(支持度≥30%，置信度≥0.9)

圖1顯示，本研究選取20%、30%和40%3種支持度，確保提取的常用核心組合，既能體現(xiàn)不同藥物組合間的個(gè)性特征，又能抓住不同組合中川芎藥對(duì)共性的核心組合。當(dāng)顯示支持度較低、為20%時(shí)，能全面展示藥物的使用狀況，川芎可與補(bǔ)氣血藥物同用，還可與祛風(fēng)解表藥物同用;當(dāng)支持度上升為30%時(shí)，藥物清晰地顯示其組方規(guī)律，川芎常與健脾益氣、補(bǔ)血養(yǎng)陰等藥物聯(lián)用，如當(dāng)歸、白芍、甘草、熟地黃等，其原方正是《太平惠民和劑局方》中的方劑四物湯，其加減可治療原發(fā)性痛經(jīng)［2］及月經(jīng)不調(diào)［3］;當(dāng)支持度上升為40% 時(shí)，明確得到與川芎搭配使用頻率最高的是補(bǔ)氣補(bǔ)血類藥物。

圖1 含有川芎常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

表8 含川芎方劑規(guī)則分析(支持度≥30%，置信度≥0.9)

2.2.2 含川芎方劑核心藥物組合深度分析表7顯示，選取有代表性的藥物進(jìn)行深入縱橫比較分析藥物組合的用藥規(guī)律。川芎與養(yǎng)血斂陰藥聯(lián)用，如川芎-白芍(見(jiàn)圖2)。川芎與補(bǔ)氣藥聯(lián)用，如川芎-白術(shù)(見(jiàn)圖3)。川芎與補(bǔ)血活血藥聯(lián)用，如川芎-當(dāng)歸(見(jiàn)圖4)。從橫向來(lái)看(圖2 ～4)，在支持度為20%時(shí)藥物數(shù)量較多，可以較全面地顯示該組合臨床使用情況;當(dāng)支持度的逐漸升至40%時(shí)，使用頻率最高的核心組合愈加明確。

從縱向來(lái)講，當(dāng)支持度設(shè)置為20%時(shí)，“川芎”與白芍、白術(shù)、當(dāng)歸等組合和核心組合相似，但外圍藥物差別較大，表明在支持度較低時(shí)，能較好地體現(xiàn)不同藥物組合之間的個(gè)性差別。含有川芎-白芍的組合，常與理氣藥木香、香附、陳皮等聯(lián)用(見(jiàn)圖3)，而川芎-當(dāng)歸組合則常常搭配羌活、白芷、防風(fēng)等祛風(fēng)止痛之品(見(jiàn)圖4)。當(dāng)支持度設(shè)置為30%時(shí)，隨著外圍藥物進(jìn)一步減少，核心藥物群更加明確，藥物組合間的共性開(kāi)始凸顯。當(dāng)支持度進(jìn)一步提高為40%時(shí)，各藥物組合間共性更清晰展現(xiàn)，最多僅一兩味藥的區(qū)別。這為研究藥物組合尋找共性規(guī)律和個(gè)性特征提供了有效方法。

2.3 川芎常用疾病的用藥規(guī)律分析舉隅

表1顯示，川芎主治疾病中選擇具有代表性者進(jìn)行分析，下面以痹病、月經(jīng)失調(diào)和痛經(jīng)為例進(jìn)行對(duì)比分析。

2.3.1 痹病用藥高頻核心組合分析 川芎治療痹病規(guī)則分析時(shí)，將支持度設(shè)置為≥20%，置信度≥0.9(見(jiàn)圖5)。治療痹病常用方劑的藥物組合中，最高頻核心組合為首載于王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》的身痛逐瘀湯［4］，用于治療痹病痛久不愈、脈絡(luò)瘀凝之證。

2.3.2 月經(jīng)失調(diào)用藥高頻核心組合分析 月經(jīng)失調(diào)是女性常見(jiàn)疾病，該病與女性特有的生理功能相關(guān)(見(jiàn)圖6)。月經(jīng)不調(diào)的原因，主要有外感六淫、內(nèi)傷七情以及飲食、起居、環(huán)境的改變等因素，這與婦女“血少氣多”的生理特點(diǎn)有關(guān)，但根本機(jī)理與肝、脾、腎及沖任等臟腑功能失常、氣血陰陽(yáng)失調(diào)有關(guān)，因此治療月經(jīng)失調(diào)的常用藥物組合中補(bǔ)氣補(bǔ)血藥物占居首位。

2.3.3 痛經(jīng)用藥高頻核心組合分析 治療痛經(jīng)常用方劑的藥物組合，最高頻核心組合為四物湯(熟地黃、當(dāng)歸、川芎、白芍)的加減方，是補(bǔ)血調(diào)經(jīng)的臨床常用藥物(見(jiàn)圖7)。

比較圖6、7可發(fā)現(xiàn)，川芎治療月經(jīng)失調(diào)和痛經(jīng)的方劑，在置信度較高時(shí)核心組合相似度極高。這表明不同的疾病，但病機(jī)相似、氣血虧虛、肝腎虧損，或肝氣不疏，氣血運(yùn)行不暢，所以用藥類似。這恰恰體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的精髓“審癥求因，隨證立法”的原則。圖5、7顯示，觀察痹病與痛經(jīng)的用藥規(guī)律，痹病核心組合為身痛逐瘀湯，而痛經(jīng)的核心組合為四物湯加減?？砂l(fā)現(xiàn)同一味中藥川芎在治療不同的疾病中，通過(guò)配伍完全不同的組合可以實(shí)現(xiàn)不同的目的，這為尋找藥物臨床配伍規(guī)律提供了有效方法。

3 討論

川芎具有活血補(bǔ)血、行氣、祛風(fēng)勝濕止痛之功，性善散，走而不守，張錫純認(rèn)為其“溫竄相并，其力上升，下降，內(nèi)透，外達(dá)，無(wú)所不至”，因此具有很高的臨床價(jià)值。現(xiàn)代藥理研究也證實(shí)，川芎有抗血栓、防治心血管疾病作用［5，6］，具有抗血小板聚集和血栓形成、擴(kuò)血管、清除氧自由基、保護(hù)臟器的缺血損傷、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等方面功能，也可用于新生兒缺氧缺血性腦疾病、胃潰瘍、閉塞性動(dòng)脈硬化癥疾病的治療。

本研究顯示，川芎的臨床應(yīng)用廣泛，涵蓋166種中醫(yī)疾病，主治的中醫(yī)疾病涉及痹病、月經(jīng)失調(diào)、痛經(jīng)、眩暈、跌打損傷、帶下病、頭痛等，也與臨床實(shí)際吻合。其組成的方劑涉及773味中藥，常與補(bǔ)氣、祛風(fēng)、養(yǎng)血活血、養(yǎng)陰類藥物聯(lián)用。但其使用頻率最高的是養(yǎng)血活血、行氣補(bǔ)氣類藥物，如當(dāng)歸、白術(shù)、熟地黃、防風(fēng)等，即四物湯的加減方。由此可見(jiàn)，川芎所涉及的中成藥以雙補(bǔ)氣血為主。

含川芎方劑核心藥物組合深度分析網(wǎng)絡(luò)圖匯總

圖5 川芎治療痹病常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

再將表7中所含川芎的核心藥物組合，選取有代表性的進(jìn)行深入分析，縱橫比較分析藥物組合的用藥規(guī)律(圖5～7)，把握共性，凸顯個(gè)性。從川芎主治疾病中選擇頻次較高的臨床常見(jiàn)病痹病、月經(jīng)失調(diào)、痛經(jīng)為例進(jìn)行分析，通過(guò)分析為臨床身痛逐瘀方等方的運(yùn)用提供強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)支持。然后選擇月經(jīng)失調(diào)和痛經(jīng)、痹病和痛經(jīng)對(duì)比研究。月經(jīng)失調(diào)和痛經(jīng)雖均為婦科病證，但二者的臨床癥狀不同，但病機(jī)相似，故用藥相似，充分體現(xiàn)了“辨證論治”、“異病同治”的思想;痛經(jīng)與痹病對(duì)比，二者的表現(xiàn)均有痛癥，正所謂“不通則通”，通過(guò)分析清楚地展示了同一味藥物川芎治療不同疾病，通過(guò)配伍完全不同的組合可以實(shí)現(xiàn)不同的治療目的。因此，縱橫對(duì)比研究的方法，對(duì)于臨床研究具有重要的指導(dǎo)意義。

“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”軟件采用規(guī)則分析，可實(shí)現(xiàn)以頻次為核心進(jìn)行分析，利用該軟件分析得到含川芎方劑中各味中藥的使用頻次，利用集成于系統(tǒng)中的apriori算法［7］，選取合適的支持度，可提取出含川芎常用藥物組合及配伍特點(diǎn)。最重要的是，本文意在提供一種方法，通過(guò)本軟件統(tǒng)計(jì)結(jié)果，以縱橫對(duì)比的方法，展示藥物和藥物組合在治療不同疾病下的用藥特點(diǎn)，為研究臨床用藥規(guī)律提供有效方法，對(duì)臨床應(yīng)用和新藥研發(fā)［8］提供有力支持。

圖7 川芎治療痛經(jīng)常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

［1］楊洪軍，趙亞麗，唐仕歡，等.基于熵方法分析中風(fēng)病方劑中藥物之間的關(guān)聯(lián)度［J］.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2005，11(9):706.

［2］李紅瑜，姚青峰.加味四物湯治療原發(fā)性痛經(jīng)70例觀察［J］.實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2013，29(5):339.

［3］薛曉鷗，謝偉.竇曉燕.四物湯治療月經(jīng)不調(diào)研究進(jìn)展［J］.北京中醫(yī)藥，2009，28(8):647.

［4］韋小雙.馮興華教授運(yùn)用身痛逐瘀湯治療痹病經(jīng)驗(yàn)探析［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)，2012，9:5.

［5］王永忠，童樹(shù)洪.川芎的傳統(tǒng)用法與現(xiàn)代藥理研究［J］.2012，21(7):95.

［6］張煥，王一濤，嚴(yán)燦，等.當(dāng)歸與川芎藥理作用研究進(jìn)展與比較［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2008，19(2):293-295.

［7］李健，盧朋，唐士歡，等.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的治療肺癰方劑組方規(guī)律分析［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，24(2):254.

［8］Yang H J，Shen D，Xu H Y，et al.A new strategy in drug design of Chinese medicine:theory，method and techniques［J］.Chin J Integr Med，2012，18(11):803.